第四章 液體制劑輔料

藥物制劑輔料與包裝材料第四章液體制劑輔料第一節(jié)液體藥劑溶劑第二節(jié)增溶劑與助溶劑第三節(jié)乳化劑第四節(jié)助懸劑第五節(jié)矯味劑與矯臭劑第六節(jié)防腐劑第七節(jié)著色劑第八節(jié)處方實例第一節(jié)液體藥劑溶劑一、概述液體藥劑：溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑等溶劑分散介質(zhì)二、液體制劑常用溶劑（一）極性溶劑（溶媒）1.水水分子見圖,在中，氧原子上帶有部分負電荷-在相鄰分子之間形成了氫鍵。締合:nH2O＝(H2O)n解離；（一）極性溶劑（溶媒）1.水溶解范圍廣化學活性強新鮮純化水（一）極性溶劑2.甘油吸水性強，多用于外用藥劑，常用作黏膜用藥劑的溶劑黏度大，多藥物在局部滯留延長藥效，對某些藥物刺激性有緩和作用（一）極性溶劑3.二甲基亞砜（DMSO）吸濕性強，能溶劑水溶性藥物，亦能溶解脂溶性藥物主要用于外用制劑，能促進許多藥物透皮吸水，對皮膚有輕度刺激性。溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項水可與乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多數(shù)無機鹽、生物堿類、糖類、蛋白質(zhì)等多種極性有機物。最常用。易水解、霉變，不宜久貯。應(yīng)注意藥物的穩(wěn)定性及配伍禁忌。甘油味甜。能與乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，對苯酚、鞣質(zhì)和硼酸的溶解度比水大。對皮膚有保濕、滋潤、延長藥效等作用。含水10％則無刺激性，且可緩解藥物的刺激性；30％以上可防腐?？晒﹥?nèi)服，但常用于外用液體制劑。二甲基亞砜（DMSO）無色澄明液體，具大蒜臭味。能與水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。溶解范圍廣，有萬能溶劑之稱?？纱龠M藥物在皮膚上的滲透。主要用于皮膚科藥劑，但對皮膚有輕度刺激性。孕婦禁用。（二）半極性溶劑1.乙醇能溶劑部分有機藥物和藥材中的有效成分有一定藥理作用，易揮發(fā)、易燃。原理：能誘導某些非極性溶媒分子，使之產(chǎn)生某種程度的極性（二）半極性溶劑2.丙二醇藥用一般為1，2-丙二醇，性質(zhì)與甘油相似，能溶解多種藥物?？勺鲀?nèi)服及肌內(nèi)注射用藥溶劑，口服有辛辣味。（二）半極性溶劑3.聚乙二醇（PEG）相對分子量300-6000液體制劑用分子量300-600溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項乙醇可與水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有機藥物和藥材中的有效成分。20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些藥物的水解。為常用溶劑。本身具有一定藥理作用，與水混合時可產(chǎn)生熱效應(yīng)和體積效應(yīng)。丙二醇藥用為1，2-丙二醇，性質(zhì)同甘油相似，但黏度小?？膳c水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解許多有機藥物，同時可抑制某些藥物的水解。內(nèi)服及肌內(nèi)注射用藥的溶劑。因辛辣味及價格較貴，口服應(yīng)用受到一定限制。聚乙二醇類常用低聚合度的PEG300～600等?？膳c水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解許多水溶性無機鹽及水不溶性藥物。對易水解的藥物具有一定的穩(wěn)定作用，兼具保濕作用。常用于外用液體制劑，如搽劑等。（三）非極性溶劑1.脂肪油麻油、花生油、豆油、橄欖油等植物油能溶劑油溶性藥物：激素、揮發(fā)油、游離生物堿、芳香族藥物多作外用藥劑的分散劑（洗劑、擦劑、滴鼻劑等）也做內(nèi)服藥維生素A、D溶劑藥。介電常數(shù)均較低，溶質(zhì)分子以范德華力(色散力)保持于溶液中（三）非極性溶劑2.液體石蠟液狀烴混合物，無色透明液體。性質(zhì)穩(wěn)定，能溶劑生物堿、揮發(fā)油及一些非極性藥物等。腸道中不分解也不吸收，有潤腸通便作用，作口服藥劑和搽劑的分散媒（三）非極性溶劑3.乙酸乙酯可溶解甾體藥物、揮發(fā)油劑其他油溶性藥物。常用作外用液體藥劑的分散媒。溶劑品種主要特性應(yīng)用及注意事項脂肪油為常用非極性溶劑，如花生油、麻油、豆油等植物油。能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物。多用于外用液體制劑，如洗劑、搽劑等。易氧化、酸敗。液狀石蠟飽和烷烴化合物，化學性質(zhì)穩(wěn)定，分為輕質(zhì)（0.828～0.860g/ml）與重質(zhì)（0.860～0.960g/ml）兩種。輕質(zhì)液狀石蠟多用于外用液體制劑，重質(zhì)液狀石蠟多用于軟膏劑及糊劑中。醋酸乙酯無色微臭油狀液體，可溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物，具有揮發(fā)性和可燃性。常作為搽劑的溶劑。在空氣中易氧化，需加入抗氧劑。三、溶劑的選擇優(yōu)良溶劑要求：對藥物有良好溶解性和分散性；無毒、無刺激、無不適氣味；化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑反應(yīng)；不影響藥物藥效和含量測定；具有防腐性和成本低三、溶劑的選擇1.根據(jù)藥物性質(zhì)選擇相似相容2.根據(jù)臨床給藥途徑選擇口服要求無毒，外用要求無刺激和無過敏3.混合溶劑選擇難溶藥物采用混合溶劑水乙二醇類乙醇油、植物油無機鹽，有機鹽糖、鞣質(zhì)芝麻油、蠟類樹酯、揮發(fā)油、弱電解質(zhì)石蠟、其它碳氫化合物脂溶性藥物四氯化碳、乙醚、石油醚、礦物油、己烷醛、酮、高級醇、醚、酯類（如巴比妥酸類、生物堿及酚類）（三）潛溶劑(cosolvent)為了增加難溶性藥物的溶解度，常常應(yīng)用混合溶劑。當混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度與在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛认啾?，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑，與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。圖：苯巴比妥在不同濃度乙醇中的溶解度

機理關(guān)于潛溶劑增加難溶性藥物溶解度的機理，一般認為是兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑的介電常數(shù)，如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加了對非解離藥物的溶解度。第二節(jié)增溶劑和助溶劑一、增溶劑二、助溶劑一、增溶劑solubilizer（一）增溶劑的概述表面活性劑的應(yīng)用：HLB值在3~6的表面活性劑適合作W/O（油包水）型乳化劑；HLB值在8~18的表面活性劑適合作O/W型乳化劑；HLB值在13~18（15-18）的表面活性劑適合作增溶劑；

HLB值在7~9的表面活性劑適合作潤濕劑和鋪展劑。（一）增溶劑的概述例：0.025%吐溫可使非洛地平的溶解度增加10倍。增溶劑能顯著增加一些水不溶性或微溶性物質(zhì)的溶解度。（一）增溶劑的概述在液體制劑制備過程中，有些藥物在溶劑中即使達到飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需的藥物濃度，這時可加入增溶劑增加藥物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知的“煤酚皂”溶液。許多藥物如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要的較高濃度的澄明溶液。（一）增溶劑的概述定義：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程，叫增溶。具有增溶能力的表面活性劑叫增溶劑。被增溶的物質(zhì)叫增溶質(zhì)。（二）增溶劑的種類1.非離子表面活性劑（1）吐溫類：即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯

吐溫20：去氧皮質(zhì)酮、維生素A醋酸酯吐溫40和吐溫60：巴比妥吐溫80：維生素E、黃體酮1.非離子表面活性劑（2）賣澤類：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯單硬脂酸酯可用維生素A、D、E的增溶。（3）聚氧乙烯脂肪醇醚類平平加0，平平加A。2.陰離子型表面活性劑有強烈的生理作用（溶血和刺激黏膜），一般供外用制劑使用。肥皂類硫酸化物磺酸化物常用增溶劑聚山梨酯（吐溫）賣澤（聚氧乙烯脂肪酸酯）脂肪酸鈉（三）常用增溶劑的選用1.增溶劑用量的選擇增溶體系是溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元體系，三元體系的最佳配比常通過實驗制作三元相圖確定。制作三元相圖：按一組比例取增溶劑和增溶質(zhì)混勻，分別滴加純化水，計算各混濁點處三組分的重量或體積百分數(shù)，并繪入三角坐標圖中。2.根據(jù)增溶劑與藥物的性質(zhì)選擇一般非離子增溶劑的增溶能力較離子型強；HLB值越大，對極性強的藥物增溶效果好，對極性低的藥物則相反。（相似相溶）3.根據(jù)增溶劑的毒性和溶血性選擇毒性、刺激性和溶血性不同，不同的給藥途徑選擇不同的增溶劑。1）毒性、刺激性：陽離子性>陰離子型>非離子型非離子型表面活性劑口服無毒；同類型表面活性劑給藥途徑不同，毒性：靜脈>口服>外用3.根據(jù)增溶劑的毒性和溶血性選擇2）溶血性：陽離子、陰離子表面活性劑毒性大、溶血作用強，不能用于注射劑；吐溫類表面活性劑較其他聚氧乙烯類溶血作用?。和聹?0>吐溫60>吐溫40>吐溫80;濃度小，溶血作用弱。增溶機理一般認為膠束內(nèi)部與液體烴近似，因此如在CMC濃度以上的活性劑溶液中加入難溶于水的有機物質(zhì)時，就得到溶解的透明水溶液，稱為增溶現(xiàn)象。例如，常溫下，乙苯基本不溶于水，但在100mL0.3mol/L的十六酸鉀溶液中可溶解3g。增溶機理從圖中可以看到，在表面活性劑濃度小于CMC時，2-硝基二苯胺溶解度很小，而且不隨表面活性劑濃度改變。在CMC以上，溶解度隨表面活性劑濃度的增加而迅速上升。表面活性劑溶液濃度超過CMC越多，微溶物就溶解得越多。被增溶物在膠團中的增溶方式有四種：

（1）增溶于膠團內(nèi)核飽和脂肪烴、環(huán)烷烴及苯等不易極化的非極性有機化合物，一般被增溶于膠團的內(nèi)核中，就像溶于非極性碳氫化合物液體中一樣（圖5-5a）。增溶方式

（2）增溶于表面活性劑分子間的“柵欄”處長鏈醇、胺等極性有機分子，一般以非極性碳氫鏈插入膠團內(nèi)部，而極性頭處于表面活性劑極性基之間，并通過氫鍵或偶極子相互作用（圖5-5b）。增溶方式增溶方式（3）吸附于膠團表面一些既不溶于水也不溶于非極性烴的小分子極性有機化合物，如苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于膠團的外殼或部分進入表面活性劑極性基層而被增溶（圖5-5c）。在非離子表面活性劑溶液中，此類物質(zhì)增溶于膠團的聚氧乙烯外殼中。增溶方式（4）增溶于膠團的極性基層對短鏈芳香烴類的苯、乙苯等較易極化的碳氫化合物，開始加溶時被吸附于膠團-水界面處，加溶量增多后，插入定向排列的表面活性劑極性基之間，進而更深地進入膠團內(nèi)核。在聚氧乙烯基為親水基的非離子表面活性劑膠團溶液中，苯加溶于膠團的聚氧乙烯外殼中（圖5-5d）。增溶方式圖5-5增溶方式示意圖增溶的方式：

a

內(nèi)部溶解型

b

交錯插入型

c

表面吸附型

d

外殼溶解型苯、甲苯水楊酸

對羥基苯甲酸

苯、甲苯水楊酸

對羥基苯甲酸

二、助溶劑一）概述1.助溶劑的定義助溶是指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成的可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。一）概述2.助溶劑的作用機理1）絡(luò)合：I2+KI→KI3=K++I3-碘酊中碘化鉀與碘形成可溶性絡(luò)合物而增加碘的溶解度，碘化鉀可使碘在水中的溶解度從0.03%提高到5%。2.助溶劑的作用機理2）形成復(fù)合物（復(fù)鹽）苯甲酸鈉對咖啡因的助溶作用。苯甲酸鈉與咖啡因形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度由1：5變?yōu)?：1.2。2.助溶劑的作用機理2）形成復(fù)合物（復(fù)鹽）水楊酸鈉咖啡因的溶度羥基活性氫羰基親核氧原子水楊酸鈉咖啡因2.助溶劑的作用機理（3）形成分子締合物例如茶堿在水中溶解度為1∶100，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1∶5。2.助溶劑的作用機理4）復(fù)分解反應(yīng)形成可溶性鹽常以有機酸鹽作助溶劑與離解型藥物發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)形成鹽而增加溶解度。二）助溶劑的種類根據(jù)化學結(jié)構(gòu)可分為三類：1.有機酸及其鹽苯甲酸、水楊酸、枸櫞酸、對氨基水楊酸及其鈉鹽2.酰胺或胺類化合物煙酰胺、乙酰胺、乙二胺、烏拉坦及尿素等二）助溶劑的種類3.其他無機鹽：碘化鉀、磷酸鈉多聚物：PEGPVP酯類：多元醇丙二醇、甘油三）常用助溶劑的選用無明顯規(guī)律，考慮：少量助溶劑即產(chǎn)生顯著助溶效果不降低藥效和穩(wěn)定性無刺激無毒副作用三）常用助溶劑的選用常見難溶性藥物與助溶劑（表4-2）第三節(jié)乳化劑一、概述（一）乳化劑的定義將兩種互不相溶的液體制成均勻分散的多相穩(wěn)定體系，必須加入第三種物質(zhì)起乳化作用，這種起乳化作用的物質(zhì)稱為乳化劑。（一）乳化劑的定義乳劑中水或水性溶液稱為水相，用W（water）表示；另一與水不混溶的相則稱為油相，用O（oil）表示。普通乳劑

液滴大小0.1～10μm。亞微乳：

0.1～1.5μm，靜脈注射用的乳劑應(yīng)為亞微乳。微乳(或稱膠團乳劑、納米乳)：＜0.1μm，為透明液體。穩(wěn)定。

乳劑的基本組成乳劑是由水相、油相、乳化劑組成的液體藥劑。（二）乳化劑的要求優(yōu)良的乳化劑：乳化能力強，而且能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；乳化劑本身穩(wěn)定，對不同pH、電解質(zhì)、溫度變化具有一定的耐受性對人體無害，無刺激性，來源廣，廉價（三）乳化劑的作用機制（三）乳化劑的作用機制1.降低界面張力降低界面張力，是乳滴易于形成，并保持高度分散的狀態(tài)和穩(wěn)定性。（三）乳化劑的作用機制2.形成乳化膜形成乳化膜，阻止乳滴合并，使乳劑穩(wěn)定1）單分子乳化膜2）多分子乳化膜3）固體微粒乳化膜（三）乳化劑的作用機制3.形成電屏障形成雙電層結(jié)構(gòu)，電荷相斥。二、乳化劑的種類水包油型O／W型油包水型

W／O型復(fù)合乳劑，W／O／W型

O／W／O型基本型O/W內(nèi)相外相水包油W/O內(nèi)相外相油包水復(fù)合型W/O/W內(nèi)水相油相外水相水包油包水O/W/O內(nèi)油相水相外油相油包水包油根據(jù)結(jié)構(gòu)分類二、乳化劑的種類（一）天然乳化劑多為親水性強的高分子化合物，乳化能力較弱，能形成O/W性乳劑，水中黏度大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。易被微生物污染宜新鮮配制或加入適宜防腐劑（一）天然乳化劑1.阿拉伯膠阿拉伯膠系植物莖和枝，為糖及半纖維素的復(fù)雜局集體，主要成分為阿拉伯酸的鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽的混合物制法：割開樹皮——膠體滲出，自然干燥——收集，分級，除雜——研磨——過篩，混合，得到不同規(guī)格（一）天然乳化劑2.西黃蓍膠豆科植物西黃蓍膠樹(Astra—galus

gummifer

Labill．)的干枝被割傷后滲出的樹膠，經(jīng)干燥而得。主要含西黃蓍膠素8—10％，此成分可溶于水。另含有西黃蓍膠粘素60％，此成分不溶于水。弱乳化劑，不單獨使用

（一）天然乳化劑3.明膠膠原蛋白溫和斷裂的產(chǎn)物制備酸法：豬皮——用酸浸泡脹化——再用水清洗——酸性條件下用熱水提取——濾液濃縮——冷卻干燥堿法：骨骼，羊皮等——用氫氧化鈣浸泡（１到３月）——用水清洗——酸性條件下用熱水提取——濾液濃縮——冷卻干燥（一）天然乳化劑4.磷脂乳化能力強，可內(nèi)服或外用，可靜脈注射（一）天然乳化劑5.其他果膠、海藻酸鈉、瓊脂等（二）半合成或合成乳化劑多為表面活性劑，乳化能力強，性質(zhì)穩(wěn)定。非離子表面活性劑類乳化劑司盤（脂肪酸山梨坦）和吐溫（聚山梨酯）類毒性、刺激性小，性質(zhì)穩(wěn)定應(yīng)用廣泛HLB3-8（6）為W/O型乳化劑HLB8-16（18）O/W型乳化劑（二）半合成或合成乳化劑1.陰離子型表面活性劑高級脂肪酸鹽、硫酸化物、磺酸化物2.非離子型表面活性劑甘油脂肪酸酯、司盤、吐溫、賣澤類、芐澤類，泊洛沙姆。（和增溶劑分類結(jié)合起來）（三）輔助乳化劑輔助乳化劑乳化能力很弱或無乳化能力，但提供乳劑黏度，能使乳化膜強度增大，阻止乳滴合并，提高穩(wěn)定性。1.增加水相黏度的輔助乳化劑纖維素衍生物、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、阿拉伯膠、果膠2.增加油相黏度的輔助乳化劑脂肪酸、脂肪醇、酯、脂肪烴（四）固體粉末乳化劑完全不潤濕不能潤濕能潤濕完全潤濕（四）固體粉末乳化劑不溶性固體微粒，可聚集如液-液界面上形成固體微粒膜而起乳化作用。<90°O/W,氫氧化鋁、二氧化硅、皂土>90°W/O，氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂三、常用乳化劑的選用1.O/W,W/O2.根據(jù)給藥途徑口服：無毒，天然乳劑或親水性非離子乳化劑外用：無刺激，長期使用無毒注射：磷脂、泊洛沙姆三、常用乳化劑的選用3.根據(jù)乳化劑性能：乳化能力強，性質(zhì)穩(wěn)定等4.混合乳化劑選擇混合乳化劑可以改變HLB，提高適應(yīng)性，穩(wěn)定性，黏度。三、常用乳化劑的選用各種油乳化所需的HLB（4-3）第四節(jié)助懸劑一、概述為混懸劑的穩(wěn)定劑。能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度；能被吸附在微粒的表面，增加微粒的親水性，形成保護膜，阻礙微粒合并和絮凝能防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型混懸劑的分散介質(zhì)多為水一、概述藥物制成混懸劑的情況：①不溶性藥物需制成液體藥劑應(yīng)用；②藥物的劑量超過了溶解度而不能制成溶液劑③兩種溶液混合由于藥物的溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物；④與溶液劑比較，為了使藥物緩釋長效。⑤必須制成外用液體制劑（例如爐甘石洗劑）。但對于毒劇藥物或劑量太小的藥物，為了保證用藥的安全性．則不宜制成混懸劑應(yīng)用。一、概述干混懸劑：它是將難溶性藥物與適宜輔料制成粉末狀或顆粒狀藥劑，臨用前加水振搖即可分散成混懸液。其主要是有利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題，并可簡化包裝，便于貯藏和攜帶。

羅紅霉素干混懸劑

二、助懸劑的種類1.低分子助懸劑。甘油（外用）、糖漿（內(nèi)服）2.高分子助懸劑1）天然高分子助懸劑：阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、瓊脂、脫乙酰甲殼素等（乳化劑）2.高分子助懸劑2）合成和半合成高分子助懸劑：纖維素衍生物卡波普（丙烯酸交聯(lián)聚合物與聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物）、聚維酮、葡萄糖、聚乙烯醇等特點：性質(zhì)穩(wěn)定聚維酮PVP卡波普2.高分子助懸劑3）觸變膠：某些膠體溶液在一定溫度下靜置時，逐漸變?yōu)槟z，當攪拌或振搖時，又變?yōu)槿苣z，膠體溶液的這種可逆的變化性質(zhì)成為觸變性。觸變膠作助懸劑有利于混懸劑的穩(wěn)定性。三、混懸液的穩(wěn)定性（一）混懸微粒的沉降增加混懸劑的穩(wěn)定性的措施：①盡可能減小微粒半徑。采用適當方法將藥物粉碎得愈細愈好。②加入高分子助懸劑，既增加了分散介質(zhì)的粘度，又減少微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時助懸劑被吸附于微粒的表面，形成保護膜，增加微粒的親水性。③加入低分子助懸劑如糖漿、甘油等，減少微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時也增加混懸劑的粘度。(二)混懸微粒的荷電與水化混懸微粒也可因某些基團的解離或吸附分散介質(zhì)中的離子而帶電荷，又因微粒表面荷電，水分子在微粒周圍定向排列形成水化膜。由于微粒帶相同電荷的排斥作用和水化膜的存在，阻礙了微粒的合并，增加混懸劑的穩(wěn)定性。

（三）混懸微粒的潤濕若為疏水性藥物，不能為水潤濕，較難分散，可加入潤濕劑改善疏水性藥物的潤濕性，從而使混懸劑易于制備并增加其穩(wěn)定性。如加入甘油研磨制得微粒，不僅能使微粒充分潤濕，而且還易于均勻混懸于分散媒中。常用的潤濕劑是HLB值在7～11之間的表面活性劑．如聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類等。此外，乙醇、甘油等也可作潤濕劑。（四）絮凝與反絮凝為了使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，可以使混懸微粒在介質(zhì)中形成疏松的絮狀聚集體，方法是加入適量的電解質(zhì)，使混懸微粒形成絮狀聚集體。此過程稱為絮凝，為此目的而加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。絮凝狀態(tài)下的混懸微粒沉降雖快，但沉降體積大．沉降物不易結(jié)塊，振搖后又能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。

向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程稱為反絮凝。為此目的而加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑，反絮凝劑可增加混懸劑流動性，使之易于傾倒，方便應(yīng)用。

(五)結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型結(jié)晶增大混懸劑中存在溶質(zhì)不斷溶解與結(jié)晶的動態(tài)過程?；鞈覄┲泄腆w藥物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面積大，在溶液中的溶解速度快而不斷溶解，而大微粒則不斷結(jié)晶而增大，結(jié)果是小微粒數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增多。加入抑制劑，以阻止結(jié)晶的溶解與增大，以保持混懸劑的穩(wěn)定性。轉(zhuǎn)型具有同質(zhì)多晶性質(zhì)的藥物，若制備時使用了亞穩(wěn)定型結(jié)晶藥物，在制備和貯存過程中亞穩(wěn)定型可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型，可能改變藥物微粒沉降速度或結(jié)塊。

(六)分散相的濃度和溫度在相同的分散介質(zhì)中分散相濃度增大，微粒碰撞聚集機會增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅能改變藥物的溶解度和化學穩(wěn)定性，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍會破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。

常用助懸劑的選用1.根據(jù)藥物性質(zhì)藥物相對密度小的可以甘油、糖漿等低分子助懸劑藥物相對密度大的可以西黃蓍膠等黏性強的助懸劑疏水性強的藥物助懸劑多加，否則相反親水性藥物一般少加或不加助懸劑常用助懸劑的選用2.與其他穩(wěn)定劑配合使用黏稠與流動性，以及再分散。潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑等配合使用。第五節(jié)矯味劑和矯臭劑一、概述為了掩蓋和矯正藥劑的不良嗅味而加入的物質(zhì)稱為矯味劑、矯臭劑。對疾病的治療有精神和心理上的作用。矯味劑：改善味覺，以甜味為主（兼有矯臭功能）矯臭劑：改善嗅覺，芳香劑為主二、矯味劑與矯臭劑的種類1.甜味劑：掩蓋藥物的咸、澀、苦。天然甜味劑合成甜味劑蔗糖是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式應(yīng)用，兼矯臭。應(yīng)用糖漿時常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出甜菊甙（stevioside）是從多年生菊科草本植物甜葉菊的葉和莖中提取得到的一個雙萜配糖體。為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，易潮解，無臭，有清涼甜味，甜度比蔗糖大約300倍。難溶于水（約1：1000），微溶于乙醇，加熱與遇酸不變化。（相當于蔗糖濃度5~10%）。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑，但甜中帶苦，故常與蔗糖或糖精鈉合用。常用量為0.025%~0.05%糖精鈉由糖精（鄰磺酰苯甲酰亞胺）加碳酸氫鈉制得，為無色或白色結(jié)晶性粉末，無臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH值為8時較穩(wěn)定。其甜度為蔗糖的200~700倍，常用量為0.03%（相當于蔗糖濃度10%），常與單糖漿或甜菊甙合用，作咸味藥物的矯味劑。阿司帕坦（aspartame）也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，為二肽類甜味劑，已收載于USPXXIII版及中國藥典2000年版，其甜度為蔗糖的150~200倍，而無后苦味，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者，國內(nèi)已生產(chǎn)有藥用規(guī)格產(chǎn)品，也有進口產(chǎn)品。木糖醇木糖醇是木糖代謝的正常中間產(chǎn)物，純的木糖醇，外形為白色晶體或白色粉末狀晶體。在自然界中，廣泛存在于果品、蔬菜、谷類、蘑菇之類食物和木材、稻草、玉米芯等植物中。甜度與蔗糖相當，安全性好，用量大，成本高高果糖主要成分為果糖和葡萄糖此外。甘油、甘梨醇、山梨醇也可作為甜味劑。二、矯味劑與矯臭劑的種類2.芳香劑在制劑中有時需要添加少量香料和香精以改善制劑的氣味，這些香料與香精稱為芳香劑分天然香料和人工香料兩大類。2.芳香劑天然香料包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油等以及它們的制劑如薄荷水、桂皮水、枸櫞酊、復(fù)方橙皮醑等，動物性香料如麝香、靈貓香、海貍香、龍涎香等。2.芳香劑人工合成香料按化合物分類有醇、醛、酮、酸、酯、胺、醚、酚、內(nèi)酯、萜、縮醛等香料，使用最多的是酯類。香精又稱調(diào)合香料，其組成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶劑，如蘋果香精、桔子香精、香蕉香精等。3.膠漿劑膠漿劑由于粘稠，能干擾味蕾的味覺因而可矯味，多用于矯正澀酸味。常用的有羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠等。對刺激性藥物可降低刺激性。在膠漿劑中加入甜味劑如0.02%糖精鈉或0.025%甜菊甙可增加矯味作用。4.泡騰劑制劑中常應(yīng)用碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，常用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。三、常用矯味劑與矯臭劑的選用1.苦味藥物（生物堿、苷類、抗生素、抗組胺）巧克力型香味、復(fù)方薄荷制劑、大茴香等加上甜味劑來掩蓋和矯正?？辔督∥杆幹胁坏眉映C味劑2.咸味藥物（鹵族鹽）含芳香的糖漿，橙皮糖漿、檸檬糖漿、甘草糖漿三、常用矯味劑與矯臭劑的選用3.澀、酸、刺激增加黏度的膠漿劑和甜味劑4.治療特殊疾病的制劑糖尿病使用的甜味劑不能用蔗糖?？捎锰蔷c、木糖醇、山梨醇、甜菊苷、阿斯巴坦等第六節(jié)防腐劑一、概述(一)防腐的重要性微生物污染尤其是含有糖類、蛋白質(zhì)類的液體藥物(一)防腐的重要性

霉菌酵母菌大腸桿菌金黃色葡萄球菌

銅綠假單胞菌(一)防腐的重要性⒈防止污染

如果污染了，即使滅了菌。也會有細菌毒素，霉菌毒素殘留。⒉添加防腐劑防腐劑：能抑制微生物生長繁殖的物質(zhì)。殺菌劑：能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)。二）防腐劑的作用機制1.能使病源微生物蛋白變性、沉淀、或凝固的防腐劑。醇類、酚類、有機汞二）防腐劑的作用機制2.能與病源微生物酶系結(jié)合，影響或阻斷其新陳代謝的防腐劑苯甲酸類、尼泊金類二）防腐劑的作用機制3.能降低表面張力，增加菌體胞漿膜的通透性，使細胞破裂、溶解的防腐劑陽離子表面活性劑苯扎氯銨，苯扎溴銨等（三）防腐劑的要求有一定溶解性，能達到有效抑菌濃度；抗菌廣譜，抑菌能力強，能在較寬pH范圍內(nèi)發(fā)揮抑菌作用；在抑菌濃度范圍內(nèi)無毒、無刺激、無異味；有良好的化學穩(wěn)定性，不與藥劑中其他成分反應(yīng)二、防腐劑的種類1.羥苯酯類（尼泊金類）即對羥基苯甲酸酯類，有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一類優(yōu)良的防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學性質(zhì)穩(wěn)定。1.羥苯酯類（尼泊金類）在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最強，而在弱堿性溶液中作用減弱，這是因為酚羥基解離所致。本品對霉菌和酵母菌作用強，而對細菌作用較弱，廣泛用于內(nèi)服液體制劑中。1.羥苯酯類（尼泊金類）本品的抑菌作用隨著甲、乙、丙、丁酯的碳原子數(shù)增加而增強，但在水中的溶解度卻依次減小。幾種酯聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用時最多，其濃度均為0.01%~0.25%。另外，本類防腐劑遇鐵變色，在弱堿、強酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。2.有機酸及其鹽（1）苯甲酸與苯甲酸鈉：苯甲酸的溶解度，水中為0.29%(20℃)，乙醇中為43%(20℃)。通常配成20%醇溶液備用。常用濃度為0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解離的分子，而其離子無作用。因此，溶液的pH值影響苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超過5時解離度增大，防腐能力降低，用量應(yīng)增加至不少于0.5%。（1）苯甲酸與苯甲酸鈉：本品對霉菌和細菌均有抑制作用，可內(nèi)服也可外用，是一種有效的防腐劑。苯甲酸防霉作用較尼泊金為弱，而抗發(fā)酵能力則較尼泊金強。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%聯(lián)合應(yīng)用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。（1）苯甲酸與苯甲酸鈉：苯甲酸鈉在水中溶解度為55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量為0.1%~0.25%。（2）山梨酸及其鹽結(jié)構(gòu)：CH3-CH=CH-CH=CH-COOH本品為白色或乳白色針晶或結(jié)晶性粉末，有微弱特異臭。微溶于水（約0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品對霉菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，常用濃度為0.05%~0.3%，最低抑菌濃度為800~1200μg/ml。（2）山梨酸及其鹽山梨酸的防腐作用基于其未解離的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。（2）山梨酸及其鹽本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保護，在塑料容器內(nèi)活性也會降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。3.季銨化合物類陽離子表面活性劑如苯扎溴胺，又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。本品為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特嗅，味極苦。極易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微堿性，強力振搖時，能產(chǎn)生大量泡沫。性質(zhì)穩(wěn)定，加熱不易分解，對金屬、橡膠、塑料制品無腐蝕作用，不污