第十九章鎮(zhèn)痛藥-rhg

第十九章鎮(zhèn)痛藥（analgesics）

藥理系：任海剛

rhg@1Introduction疼痛是一種實(shí)際的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的不舒服知覺和心理感覺，是一種復(fù)雜的生理、心理反應(yīng)和主觀體驗(yàn)；常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。

軀體痛 內(nèi)臟痛 神經(jīng)性痛它是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷害，是臨床許多疾病的常見癥狀和重要診斷依據(jù).

先天性痛覺缺失癥急性痛（銳痛）慢性痛（鈍痛）心痛、揪心2給患者帶來痛苦、緊張不安、恐懼等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一。慎用鎮(zhèn)痛藥，應(yīng)確診后鎮(zhèn)痛3PainPathway谷氨酸SP閘門學(xué)說4脊髓阿片受體阿片受體Ca2+Painornot,

Why？阿片肽5菲類異喹啉類阿片opium罌粟6鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途可以分為兩大類。其一是主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于治療劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，同時(shí)緩解疼痛引起的不愉快感覺，易產(chǎn)生藥物依賴性和成癮性，這類鎮(zhèn)痛藥稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥/成癮性鎮(zhèn)痛藥,因其鎮(zhèn)痛作用與激動(dòng)阿片受體有關(guān)，故也稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥，屬本章敘述范圍。其二是作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時(shí)具有解熱、抗炎作用—解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第20章內(nèi)容。

7鎮(zhèn)痛藥分類●阿片類鎮(zhèn)痛藥●解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿片受體激動(dòng)藥阿片受體部分激動(dòng)藥阿片受體拮抗藥8疼痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿片類鎮(zhèn)痛藥脊髓組織損傷

炎癥刺激致炎致痛物質(zhì)PGs等合成釋放痛覺感受器腦激動(dòng)阿片受體邊緣系統(tǒng)

情緒反應(yīng)Introduction軀體痛內(nèi)臟痛神經(jīng)痛9烯丙基拮抗藥納絡(luò)酮（naloxone）嗎啡(morphine)可待因(codeine)阿片類鎮(zhèn)痛藥化學(xué)結(jié)構(gòu)CH2-CH=CH210阿片類鎮(zhèn)痛藥(opioidanalgesics)強(qiáng)激動(dòng)藥嗎啡（morphine），二醋嗎啡（海洛因）美沙酮（methadone）哌替啶（pethidine）芬太尼（fentanyl）中等強(qiáng)度激動(dòng)藥可待因（codeine）納布啡（nalbuphin）阿片受體部分激動(dòng)藥

噴他佐辛（pentazocine）11[阿片受體和阿片肽]●1962年我國(guó)學(xué)者鄒剛、張昌紹等證明morphine鎮(zhèn)痛部位在腦室及第三腦室周圍灰質(zhì)●阿片受體

1973年Snyder證實(shí)識(shí)別阿片類藥物的特異性受體存在●內(nèi)阿片肽1975年--內(nèi)源性活性物質(zhì)：腦啡肽（甲硫氨酸、亮氨酸腦啡肽）內(nèi)啡肽（α內(nèi)啡肽、β內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽）●92年阿片受體克隆成功-G蛋白耦聯(lián)受體●抗痛系統(tǒng)阿片受體與內(nèi)源性活性物質(zhì)在體內(nèi)構(gòu)成“抗痛系統(tǒng)”或“抗傷害系統(tǒng)”。12

[阿片受體]

●

阿片受體分布脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——痛覺傳入、整合及感受痛覺信號(hào)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——情緒、精神活動(dòng)中腦蓋前核——縮瞳延腦孤束核——鎮(zhèn)咳、呼吸抑制腦干極后區(qū)迷走神經(jīng)背核——胃腸活動(dòng)●阿片受體的分型、、三種亞型13表1阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)關(guān)系

效應(yīng)受體μδκ鎮(zhèn)痛

脊髓以上水平+*++

脊髓水平++*+*呼吸抑制+—±縮瞳+++止咳+——鎮(zhèn)靜（欣快）+++（焦慮，煩燥不安）胃腸活動(dòng)（抑制）+—±免疫抑制+——注：+有作用，—無作用；±可疑；*主要部位14脊髓阿片受體阿片受體Ca2+嗎啡嗎啡阿片肽Painornot,

Why？15[鎮(zhèn)痛作用機(jī)制]阿片受體激動(dòng)藥在不同腦區(qū)與阿片受體結(jié)合激動(dòng)阿片受體→鎮(zhèn)痛作用16嗎啡（morphine）[Pharmacologicalaction]

一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)1、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快作用鎮(zhèn)痛： ①?gòu)?qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用（鈍痛>

銳痛，神經(jīng)性疼痛效果差） ②不影響意識(shí)和其他感覺機(jī)制：?jiǎn)岱冗x擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜、致欣快作用：

①改善焦慮、緊張、恐懼等情緒，嗜睡、朦朧、理智障礙

②欣快感：滿足感、飄飄欲仙機(jī)制：?jiǎn)岱燃?dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體☆172.抑制呼吸

呼吸頻率減慢、潮氣量降低嗎啡急性中毒致死的原因（3-4次/min）與麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、酒精等合用，加重機(jī)制：降低延腦呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性抑制腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞昏迷、休克、嚴(yán)重肺部疾患或痰液過多禁用[Pharmacologicalaction]

☆183.鎮(zhèn)咳作用直接抑制延髓咳嗽中樞、減輕咳嗽反射—激動(dòng)延髓孤束核阿片受體①?gòu)?qiáng)力鎮(zhèn)咳②有痰禁用4.縮瞳

興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)，引起瞳孔括約肌收縮針尖樣瞳孔—中毒指征[Pharmacologicalaction]☆19[Pharmacologicalaction]

☆5.其他：改變體溫恒定點(diǎn)：下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞惡心、嘔吐：興奮延髓催吐化學(xué)區(qū)----鎮(zhèn)吐？？激素分泌調(diào)節(jié)：抑制下丘腦釋放GnRH和CRH

降低ACTH、LH、FSH

20[Pharmacologicalaction]

二、

興奮平滑肌（1）胃腸道：興奮胃腸道平滑?。何概趴昭舆t、腸推進(jìn)蠕動(dòng)減弱

提高回盲瓣和肛門括約肌張力 抑制中樞排便反射 →便秘（2）膽道：膽道平滑肌和括約肌收縮→膽總管壓和膽囊內(nèi) 壓↑→膽絞痛---合用解痙藥（3）支氣管平滑?。捍髣┝恳鹬夤苁湛s，誘發(fā)或加重 支氣管哮喘（4）泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱外括約肌張力和膀胱容積↑→尿潴留降低子宮平滑肌張力→產(chǎn)程↑—分娩痛禁用☆213.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管：全身血管，降低外周阻力治療量→直立性低血壓中毒量→Bp↓（&呼衰→循環(huán)衰竭）腦循環(huán)：抑制呼吸→CO2↑→顱內(nèi)血管擴(kuò)張和阻力 降低→顱內(nèi)壓↑—顱腦損傷禁用[Pharmacologicalaction]

☆224.免疫系統(tǒng)

抑制免疫系統(tǒng)：抑制淋巴細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞因 子分泌、減弱NK細(xì)胞的活性

AIDS↑c(diǎn)aner↑[Pharmacologicalaction]

☆231鎮(zhèn)痛—多種劇痛（術(shù)后、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、心 梗、晚期癌癥等），神經(jīng)性痛療效差注意：①診斷明確②控制用藥③有些痛禁用（顱腦損傷、分娩痛、Bp↓、哺乳期&孕期婦女）④內(nèi)臟絞痛（膽、腎）＋解痙藥2急性肺水腫-心源性哮喘原理：抑制呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促呼吸鎮(zhèn)靜：消除患者的焦慮和緊張情緒擴(kuò)張外周血管，降低外周血管阻力，減輕心臟負(fù)擔(dān)3腹瀉—用于急慢性消耗性腹瀉

（①阿片酊劑或復(fù)方樟腦酊②細(xì)菌感染＋抗菌藥）[

Clinicaluse]☆24急性左心衰竭心輸出量減少心室腔內(nèi)殘余血量增多肺淤血、肺水腫換氣障礙血中CO2分壓升高呼吸中樞過度興奮喘息狀態(tài)心源性哮喘251.治療量下一般反應(yīng)

眩暈、惡心、嘔吐、便秘、尿少、排尿困難、低血壓、嗜睡、呼吸抑制、膽絞痛、免疫系統(tǒng)抑制[Adversereaction]☆262.耐受性與成癮性（慢性中毒）耐受性：長(zhǎng)期用藥CNS對(duì)其敏感性降低藥物依賴性戒斷癥狀：興奮、失眠、腺體分泌增加、震顫、嘔吐、腹瀉、焦慮、瞳孔散大意識(shí)喪失病態(tài)人格，強(qiáng)迫性覓藥行為，成癮注意嚴(yán)格依法控制使用急性劇痛短期使用用低成癮藥替代（美沙酮）[Adversereaction]☆273.急性中毒表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸高度抑制、Bp降 低、缺氧、甚至休克。搶救清除毒物拮抗劑：阿片受體拮抗劑——納洛酮對(duì)癥①維持呼吸；人工呼吸、給氧

②維持循環(huán)：升壓[Adversereaction]☆28成癮的治療

1）冷火雞療法:曾應(yīng)用數(shù)十年的傳統(tǒng)戒毒手段。冷火雞療法（Cold-TurkeyWithdrawal）又稱“自然戒斷法”和干戒斷法。就是硬性停掉毒品，任其戒斷癥狀自然發(fā)展，戒斷癥狀出現(xiàn)時(shí)，汗毛豎起，渾身雞皮疙瘩，狀如火雞皮，故該戒斷法有”冷火雞療法“之稱。這是一種古老的戒斷的方法，戒毒者要有堅(jiān)強(qiáng)的毅力忍受戒斷癥狀的折磨。主張用此法的人認(rèn)為，讓戒毒者充分地體會(huì)毒癮煎熬，好下決心徹底擺脫毒品。29

2）替代療法:又稱遞減療法或替代脫毒療法，是目前國(guó)內(nèi)外毒品成癮脫毒治療中最常用的方法，也是各國(guó)官方積極推薦使用的一種戒毒方法。其原理是：使用少量的成癮性低、類似吸毒者服用毒品性質(zhì)的藥品作為替代過渡，即人們常說“以小毒替代大毒”，減輕吸毒者因戒斷癥狀出現(xiàn)帶來的痛苦，平穩(wěn)安全地完成脫毒過程。美沙酮

30可待因（codeine，甲基嗎啡）作用：鎮(zhèn)痛為嗎啡1/10、鎮(zhèn)咳為其1/4

鎮(zhèn)靜不明顯、欣快性和成癮性弱用途：用于中等疼痛、無痰干咳及劇烈頻繁 的咳嗽聯(lián)邦止咳露—復(fù)方磷酸可待因注意：可致依賴性，不宜持續(xù)應(yīng)用31哌替啶（pethidine,度冷丁,dolantin

）

（人工合成鎮(zhèn)痛藥）

藥理作用與嗎啡相似特點(diǎn)鎮(zhèn)痛弱，為嗎啡1/10，無鎮(zhèn)咳及止瀉維持時(shí)間短（2～4hr）鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、致欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)對(duì)妊娠期子宮收縮無影響，不延緩產(chǎn)程成癮性小用途嗎啡的人工合成代用品，用于鎮(zhèn)痛心源性哮喘麻醉前給藥、人工冬眠32不良反應(yīng)

與嗎啡相似成癮性輕，仍須控制使用 中毒解救同嗎啡禁忌癥同嗎啡哌替啶（pethidine,度冷丁,dolantin

）33其他鎮(zhèn)痛藥芬太尼激動(dòng)劑強(qiáng)（嗎啡的100倍）劇痛、神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)、大面積燒傷換藥、小手術(shù)藥物阿片受體特點(diǎn)用途美沙酮激動(dòng)劑強(qiáng)、成癮慢劇痛、治療嗎啡、海洛因的脫毒治療噴他左辛部分激動(dòng)劑弱、成癮小、Bp↑個(gè)體差異大慢性疼痛注：