拮抗劑與內(nèi)源性阿片肽

11分類目前已知的大致分為三類:①腦啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。②內(nèi)啡肽。研究證明,β(β-LPH)61～91,31個(gè)氨基酸的多肽就是β-(β-EP)。③強(qiáng)啡肽和新啡肽。分別為1315肽,5它的生物活性比亮啡肽大700倍。拮抗劑拮抗簡(jiǎn)單說就是抵抗的意思，拮抗劑不是單一的藥品名稱，它前面還應(yīng)該有別的前綴鈣拮抗劑拮抗劑與激動(dòng)劑相對(duì),與受體結(jié)合后,不能誘導(dǎo)產(chǎn)生生物活性變化的構(gòu)象變化.而激動(dòng)劑是能夠誘導(dǎo)受體構(gòu)象變化而引起生物活性.拮抗劑是指與受體只有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物，故不產(chǎn)生效應(yīng)，但能阻斷激動(dòng)藥與受體結(jié)合，因而對(duì)抗或取消激動(dòng)藥的作用。內(nèi)源性阿片肽存在于體內(nèi)的具有阿片樣作用的多肽物質(zhì)，1970年代初期才發(fā)現(xiàn)。1974年，英國(guó)人從豬腦組織中分離得到兩種5肽,用生物學(xué)分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應(yīng)，這種效應(yīng)可以被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，于是命名為腦啡肽，意思是腦內(nèi)的嗎啡肽，又稱內(nèi)源性阿片樣肽，簡(jiǎn)稱EOP。22分布腦啡肽在體內(nèi)分布很廣,以神經(jīng)系統(tǒng)為主,下丘腦小腦內(nèi)啡肽的分布沒有腦啡肽那樣廣。主要分布在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細(xì)胞和ACTH的結(jié)構(gòu)，所以命名為pro-opio-melano-cortin,簡(jiǎn)稱POMC，意思是內(nèi)啡肽、促黑素和ACTH的共同前身物。強(qiáng)啡肽類在垂體后葉和黑質(zhì)中的濃度最高，它們的生物合成方式尚無詳細(xì)研究。強(qiáng)啡肽類在垂體后葉和黑質(zhì)中的濃度最高，它們的生物合成方式尚無詳細(xì)研究。3阿片肽受體內(nèi)源性阿片肽的作用是通過和靶細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生的。阿片受體有多種μ-，δ-，κ-，ε-，σ-。阿片受體激動(dòng)劑，包括外源的阿片生物堿和內(nèi)源性阿片肽，可以與一種或一種以上的阿片受體結(jié)合;阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮對(duì)μ-受體很起作用，小劑量納絡(luò)酮就可以逆轉(zhuǎn)μ-受體和阿片配基的作用,對(duì)和κ-受體相對(duì)起作用，要在很高濃度時(shí)納絡(luò)酮才能抑制κ-和δ-測(cè)定阿片類物質(zhì)藥理作用的經(jīng)典方法有兩種：豚鼠十二指腸法(GPI)及小白鼠附睪法(MVD)。GPIμ-MVD受體,它對(duì)嗎啡相對(duì)不敏感，對(duì)腦啡肽，尤其是亮啡肽敏感。兩法對(duì)β-,所以有人認(rèn)為β-內(nèi)啡肽的特異受體可能是μ-受體和δ-,有人還發(fā)現(xiàn)在大鼠附睪中含有對(duì)β-內(nèi)啡肽有特殊親和力的受體，稱ε-κ-受體對(duì)強(qiáng)啡肽敏感，后者是κ-受體強(qiáng)有力的激動(dòng)劑。σ-受體還未發(fā)現(xiàn)和何種內(nèi)源性阿片肽有關(guān)。外周血及腦脊液中的阿片肽主要有兩種：ββ-β-ACTH、β-LPH、N-POMC的水平是平行的，同樣存在ACTH(CRH)可以使β-EPACTH等同或其他糖皮質(zhì)激素可以抑制β－EP的分泌。在那些血漿ACTH濃度明,β-EP血漿中的β－EP就無法測(cè)得，證明血中β－EP是來自垂體。腦脊液中亦存在β-EP的免疫活性,腦脊液中的β-EP,說明腦脊液中的β-EP主要來自下丘腦的弓狀核而不是垂體。腦啡肽應(yīng)用靈敏的放免測(cè)定法，人血漿中甲啡肽的免疫活性物質(zhì)可檢測(cè)到。甲啡肽β-EP,它不具備β-EP腎上腺水平較高，這種升高的臨床意義不大清楚。44生物學(xué)作用很多是以各種生理或藥理實(shí)驗(yàn)為依據(jù)。EOPβ-EPEOP及EOPβ-EP可以妨礙這種止痛效果的出現(xiàn)。EOP對(duì)心血管的作用主要是致血壓降低和心動(dòng)過速。作用部位主要在腦干，使迷EOP,對(duì)功能的調(diào)節(jié)于,β-EPACTH,EOP可能是產(chǎn)生休克的因素之一。臨床研究證明了納絡(luò)酮對(duì)心源性和內(nèi)毒素性休克有療效。EOP具有抑制呼吸的作用 作用部位也在腦干。內(nèi)源性阿片肽可能和支氣管痙攣呼吸暫停有關(guān)。EOP對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 主要通過對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)激素分泌的控制來影響垂體激的分泌，進(jìn)而影響腎上腺、甲狀腺、性腺等腺體的功能。①給人注射EO(PRLβ-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神經(jīng)末梢的突觸前受體β-EP和這一受體的結(jié),使垂體PRL的分泌增加。②EOP(GH)PRLGHGH也不能影響血GH對(duì)PRLGH對(duì)EOP因而認(rèn)為這些反應(yīng)與μ-EOP引起GH升高的具體作用位置不太清楚PRLEOP對(duì)生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)素釋放激素的調(diào)控可能有不同機(jī)制。甲狀腺素(TSH),但上升的幅度不大。納絡(luò)酮可使正常人的TSHTSHTSHPRL的調(diào)節(jié)不同，詳情有待進(jìn)一步研究。④EOP,(LH)(GnRH)(25g/kg體重時(shí)就可使正常人血LH所以認(rèn)為和μ-受體有關(guān)。⑤人工合成的長(zhǎng)效腦啡肽類似物ACTH以及相關(guān)肽β-EPβ-LPH的釋放而納絡(luò)酮只有在大劑量的情況下體重）ACTH及的濃ACTH相對(duì)不敏感的δ內(nèi)源性阿片肽對(duì)ACTH24和ACTH分泌晝夜節(jié)律無關(guān)。5EOP與多種神經(jīng)性疾病和精神性疾病的關(guān)系包括以下情況：①因蒼白球的多巴胺不足引起的帕金森氏病和因多巴胺過多引起的亨可能和EOP的臨床表現(xiàn)，包括呼吸暫停、昏迷等和急性嗎啡中毒⑥研究證明,垂體后葉有濃度很高的強(qiáng)啡肽存在,而且和抗利尿激素(ADH)5EOP與多種神經(jīng)性疾病和精神性疾病的關(guān)系包括以下情況：①因蒼白球的多巴胺不足引起的帕金森氏病和因多巴胺過多引起的亨可能和EOP的臨床表現(xiàn)，包括呼吸暫停、昏迷等和急性嗎啡中毒很象，給予納絡(luò)酮可以使癥狀獲得部分改善。③酒精中毒、很象，給予納絡(luò)酮可以使癥狀獲得部分改善。③酒精中毒、巴比妥中毒引起的昏迷可能與EOPEOP釋放過多有關(guān)。但很多結(jié)果自相矛盾,究竟EOP和精神分裂癥是什么關(guān)系，在診斷和治療上是否有潛在的意義，這些問題都需要進(jìn)一步研究。66阿片肽的生物學(xué)特性一般情況：阿片肽是一類原先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，并加以廣泛研究的神經(jīng)激素，共內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽，它們的作用常被納絡(luò)酮阿片受體拮抗劑）逆轉(zhuǎn)或抑制。和中樞神經(jīng)系統(tǒng)一樣，外周阿片受體主要有μδκ受體，其中以μδ受體其次。在外周阿片受體分布于心、腎、腎上腺、胃腸組織等，在皮膚真皮淺層游離的感覺神經(jīng)末梢有μ7gβ-[1]確，有待于進(jìn)一步探討研究。7研究發(fā)現(xiàn)plotnikoff1976年首先研究發(fā)現(xiàn)腦啡肽可能調(diào)節(jié)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的情緒、煩惱、聽1979wybran等首先證實(shí)met-等證實(shí)人淋巴受體母細(xì)胞株上有β-內(nèi)啡肽。這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步推動(dòng)了人們對(duì)阿片肽、應(yīng)激和免疫系統(tǒng)三者之間的關(guān)系研究。內(nèi)源性阿片肽endogeneousopioidpeptide1974年，英國(guó)人從豬腦組織中分離得到兩種5肽,物效應(yīng)，這種效應(yīng)可以被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，于是命名為腦啡肽，意思是腦內(nèi)的嗎啡肽EOP。分類目前已知的究證明,β(β-LPH)61～91,具有比甲啡肽強(qiáng)得多的阿片樣生31β-(β-EP)13肽和15肽,它們氨基端的頭5個(gè)氨基酸和亮啡肽完全一致。強(qiáng)啡肽是目前已知的活力最強(qiáng)的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。分布腦啡肽在體內(nèi)分布很廣,以神經(jīng)系統(tǒng)為主,腎上腺髓質(zhì)、胃腸道及胰腺等也有分布物活性的腦啡肽。腦啡肽的生成特點(diǎn)是一分子的前體中常含有幾分子的甲啡肽和亮啡肽。內(nèi)啡肽的分布沒有腦啡肽那樣廣。主要分布在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細(xì)(ACTH)一起生成的。它們(MSH)和ACTH的結(jié)構(gòu)，所pro-opio-melano-cortin,POMCACTH的共同前身物。強(qiáng)啡肽類在垂體后葉和黑質(zhì)中的濃度最高，它們的生物合成方式尚無詳細(xì)研究。阿片肽受體內(nèi)源性阿片肽的作用是通過和靶細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生的。阿。阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮對(duì)μ-受體很起作用，小劑量納絡(luò)酮就可以逆轉(zhuǎn)μ-受體和阿片κ-κ-δ-受體和配基的結(jié)合。測(cè)定阿片類物質(zhì)藥理作用的經(jīng)典方法有兩種：豚鼠十二指腸法(GPI)及小白鼠附睪法(MVD)。GPIμ-MVD中的優(yōu)勢(shì)受體是受體,它對(duì)嗎啡相對(duì)不敏感，對(duì)腦啡肽，尤其是亮啡肽敏感。兩法對(duì)β-,所以有人認(rèn)為β-內(nèi)啡肽的特異受體可能是μ-受體和δ-,中含有對(duì)β-內(nèi)啡肽有特殊親和力的受體，稱ε-κ-受體對(duì)強(qiáng)啡肽敏感，后者是κ-受體σ-受體還未發(fā)現(xiàn)和何種內(nèi)源性阿片肽有關(guān)。外周血及腦脊液中的阿片肽主要有兩種：β-內(nèi)啡肽用特異和靈敏度高的放射免疫測(cè)定法，可以檢測(cè)到血漿中存在β-而且β-ACTH、β-LPH、N-POMC的水平是平行的，同樣存在ACTH(CRH)可以使β-EPACTH等同步地升高；地塞米松或其他糖皮質(zhì)激素可以抑制β－EP的分泌。在那些血漿ACTH濃度明,β-EP血漿中的β－EP就無法測(cè)得，證明血中β－EP是來自垂體。腦脊液中亦存在β-EP的免疫活性,腦脊液中的β-EP,說明腦脊液中的β-EP主要來自下丘腦的弓狀核而不是垂體。腦啡肽應(yīng)用靈敏的放免測(cè)定法，人血漿中甲啡肽的免疫活性物質(zhì)可檢測(cè)到。甲啡肽水平與β-EP,它不具備β-EP水平較高，這種升高的臨床意義不大清楚。用放免法亦可測(cè)定腦脊液中的甲啡肽水平。在針灸止痛或電針刺治療海洛因成癮患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者腦室腦脊液中的甲啡肽濃度升高。腦脊液中的腦啡肽來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)。內(nèi)源性阿片肽的生物學(xué)作用很多是以各種生理或藥理實(shí)驗(yàn)為依據(jù)。EOPβ-EPEOP及EOPβ-EP納絡(luò)酮可以妨礙這種止痛效果的出現(xiàn)。EOPEOP,對(duì)心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié),β-EP和ACTH,EOP可能是產(chǎn)生休克的因素之一。臨床研究證明了納絡(luò)酮對(duì)心源性和內(nèi)毒素性休克有療效。EOP吸暫停有關(guān)。EOP分泌，進(jìn)而影響腎上腺、甲狀腺、性腺等腺體的功能。①給人注射EO(PRLβ-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神經(jīng)末梢的突觸前受體β-EP和這一受體的結(jié),使垂體PRL的分泌增加。②EOP(GH)PRLGH水平上升，這種上升很易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)。但納絡(luò)酮并不能改變睡眠時(shí)出現(xiàn)的GH也不能影響血GHPRLGH對(duì)EOP因而認(rèn)為這些反應(yīng)與μ-EOP引起GH升高的具體作用位置不太清楚PRLEOP對(duì)生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)素釋放激素的調(diào)控可能有不同機(jī)制。③外源性阿片生物堿可使人的促甲狀腺素(TSH)可使正常人的TSHTSHTSHPRL的調(diào)節(jié)不同，詳情有待進(jìn)一步研究。④EOP,(LH)(GnRH)(25g/kg體重時(shí)就可使正常人血LH所以認(rèn)為和μ-受體有關(guān)。⑤人工合成的長(zhǎng)效腦啡肽類似物ACTH以及相關(guān)肽β-EPβ-LPH的釋放而納絡(luò)酮只有在大劑量的情況下體重）ACTH及皮質(zhì)醇的濃ACTH的釋放可能是通過對(duì)納絡(luò)酮相對(duì)不敏感的δ內(nèi)源性阿片肽對(duì)ACTH24和ACTH分泌晝夜節(jié)律無關(guān)。⑥研究證明,垂體后葉有濃度很高的強(qiáng)啡肽存在,而且和抗利尿激素(ADH)存在于同一ADH同時(shí)釋放然后強(qiáng)啡肽反過來作用于同一種神來抑制ADH的進(jìn)一步釋放。這種作用不易被納絡(luò)酮逆轉(zhuǎn)，有關(guān)的受體為EOP對(duì)催產(chǎn)素的釋放也可有抑制作用，可能受和催產(chǎn)素一起釋放的甲啡肽的