慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念概要

慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念概要近年來(lái)，由于分子細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)心力衰竭（心衰）發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究正在逐步深人，而國(guó)際上大規(guī)模、隨機(jī)雙盲、有對(duì)照的臨床試驗(yàn)又對(duì)心衰的治療提供了大量的實(shí)證。因而，心衰的治療概念有了較大的改變和更新。2021/4/272一、心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。心室重塑是導(dǎo)致心衰不斷進(jìn)展的病理生理基礎(chǔ)，臨床上表現(xiàn)為心室腔擴(kuò)大、室壁肥厚和心室腔幾何形狀的改變（接近球形）。心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的變化。2021/4/273心肌細(xì)胞的變化包括：（1）心肌細(xì)胞喪失（壞死與凋亡同時(shí)存在）．致心肌細(xì)胞數(shù)量減少；（2）心肌細(xì)胞適應(yīng)不良性肥大。人心肌細(xì)胞出生后即不能分裂，蛋白質(zhì)合成速度亦很慢，當(dāng)心臟超負(fù)荷時(shí)，很多新合成的蛋白轉(zhuǎn)為胚胎型異構(gòu)蛋白，以加速蛋白合成的速度。2021/4/274人心肌細(xì)胞胚胎表型不能像胚胎心臟那樣出現(xiàn)分裂，不能進(jìn)入細(xì)胞周期。這種蛋白合成加速而細(xì)胞分裂受阻的反應(yīng)實(shí)際是一種非自然的生長(zhǎng)反應(yīng)，是一種適應(yīng)不良性心肌肥厚。此種心肌細(xì)胞促進(jìn)凋亡，縮短心肌細(xì)胞壽命；心肌收縮功能低下，有的心肌細(xì)胞形態(tài)改變即長(zhǎng)／寬比例增加，可能參與心室擴(kuò)張的形成。2021/4/275心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化主要是膠原沉積和纖維化。間質(zhì)纖維化不伴心肌細(xì)胞壞死時(shí)稱(chēng)反應(yīng)性纖維化；心肌細(xì)胞壞死而由纖維組織取代時(shí)稱(chēng)修補(bǔ)性纖維化。心肌間質(zhì)纖維化的后果：①心肌舒張期僵硬度增加，促發(fā)舒張性心衰；2心肌電傳導(dǎo)的各向異性增加，使沖動(dòng)傳導(dǎo)不均一、不連續(xù)，誘發(fā)心律失常和摔死。2021/4/276綜上所述，可見(jiàn)心室重塑時(shí)心肌功能低下是由于：心肌細(xì)胞喪失，心肌細(xì)胞適應(yīng)不良性肥大和間質(zhì)纖維化所致。心室重塑是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，其確切的機(jī)制還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不甚明了．有多種因素參與作用，包括：神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、細(xì)胞因子的活化、細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)通路的改變，基因表達(dá)的異常和多種基因之間的相互作用等等。2021/4/277心肌細(xì)胞培養(yǎng)的研究表明：腎素血管緊張素系統(tǒng)（RA系統(tǒng)）、β-受體系統(tǒng)、一氧化氮（NO）等均調(diào)控凋亡；腫瘤壞死因子-α、白介素-6可促進(jìn)凋亡。體內(nèi)和離體試驗(yàn)的研究提示：抑制RA系統(tǒng)、β-受體阻滯劑減少凋亡。心室重塑的促進(jìn)因子有：RA系統(tǒng)、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等；拮抗因子有：緩激肽、NO等。其中研究較多的是血管緊張素II-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)（All-ACE系統(tǒng)），特別是心臟組織RA系統(tǒng)的自分泌、旁分泌作用以及AII-醛固酮系統(tǒng)。應(yīng)用ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑均能改善心室重塑。2021/4/278臨床上如何判斷心室重塑7也就是心室重塑的臨床替代指標(biāo)（clinicalsurrogatemarker）是什么？根據(jù)臨床試驗(yàn)的實(shí)證，左室肥厚是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)心血管疾病危險(xiǎn)性的指標(biāo)．一旦心腔擴(kuò)大后，則左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是預(yù)測(cè)心衰預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與心衰的死亡率成反比。雖然心室重塑是一種自身不斷（self-perpetuating）的進(jìn)程，然而實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)均表明，經(jīng)過(guò)藥物干預(yù)，心室重塑的過(guò)程是可以緩解的；已肯定有心臟增大的患者，ACE抑制劑和β-阻滯劑均有使心臟縮小的報(bào)告。2021/4/279二、心衰的治療1．舒張性心衰：是由于左心室舒張期主動(dòng)松弛能力受損和心肌僵硬度增加致左心室在舒張期的充盈受損而使心搏量減少，左室舒張未期壓增高而發(fā)生心衰。舒張性心衰可與收縮性心表同時(shí)出現(xiàn)，亦可單獨(dú)存在。單純性舒張性心衰的發(fā)生率因原發(fā)病而異，因而文獻(xiàn)報(bào)告差別很大（13％－42％），預(yù)后優(yōu)于收縮性心衰患者。舒張性心衰的臨床特點(diǎn)：心肌顯著肥厚、左心室內(nèi)徑正常而左房增大、代表收縮功能的LVEF正常、左室舒張期充盈減低。2021/4/2710舒張性心衰的治療：（1）為緩解肺淤血，可應(yīng)用靜脈擴(kuò)張劑和利尿劑，但治療宜從小劑量開(kāi)始，以免過(guò)度減少心輸出量而發(fā)生低血壓。(2)調(diào)整心率和心律非常重要：心動(dòng)過(guò)速時(shí)，舒張期充盈時(shí)間縮短，心搏量降低。竇性心律對(duì)維持房室同步、增加心室充盈十分重要，心房顫動(dòng)（房顫）常致心功能明顯惡化，宜迅速轉(zhuǎn)復(fù)，并維持竇性心律。（3）逆轉(zhuǎn)左室肥厚，可改善舒張功能，以ACE抑制劑最佳。鈣拮抗劑、β-阻滯劑亦可應(yīng)用。2021/4/2711（4）去除引起心衰的因素，如積極控制血壓，改善心肌缺血等。β-阻滯劑適用于冠心病伴活動(dòng)性心肌缺血患者，可改善舒張功能；此外，β-阻滯劑減慢心率，亦有助于增加舒張期充盈。（5）正性肌力藥和動(dòng)脈擴(kuò)張劑不適用于舒張性心衰，如地高辛并無(wú)正性松弛作用。（6）如同時(shí)有收縮性心衰，則以治療后者為主。2021/4/27122．收縮性心衰：是因心臟收縮功能障礙致收縮期排空能力減弱而引起的心衰。臨床特點(diǎn)：心室腔擴(kuò)大，心室收縮末容積增大、LVEF降低。2021/4/2713改善衰竭心臟作功的治療手段有三種方式：（1）藥物直接刺激心肌收縮而增加LVEF。這種方法例如應(yīng)用正性肌力藥多巴酚丁胺和米力農(nóng)，雖在短期內(nèi)可產(chǎn)生即刻的血液動(dòng)力學(xué)效益，但長(zhǎng)期治療可增加患病率和死亡率。（2）通過(guò)降低左室射血阻抗而增加LVEF，即血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用。雖然可在短期內(nèi)緩解癥狀，但長(zhǎng)期治療不一定有益。（3）通過(guò)影響心臟重塑而增加LVEF，即神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的應(yīng)用。2021/4/2714例如ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，雖然不一定有即刻的效益，但長(zhǎng)期治療可降低死亡率和心血管事件的危險(xiǎn)性。比較上述三種方式可以明確：最有效的心衰治療方法應(yīng)是針對(duì)其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，而不是僅僅刺激心肌收縮力。因此目前收縮性心衰的治療，在傳統(tǒng)的三聯(lián)療法（ACE抑制劑、利尿劑和地高辛）基礎(chǔ)上，已將β-阻滯劑列人心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療。2021/4/2715三、治療心衰的藥物ACE抑制劑：是三聯(lián)療法的根本。已有39個(gè)治療心衰的臨床試驗(yàn)（8308例心衰，1361例死亡）。全部入選患者均為收縮性心衰、LVEF＜35%-45%，均同時(shí)應(yīng)用利尿劑，有的并用地高辛。結(jié)果對(duì)輕、中、重度心衰及有或無(wú)冠心病患者均有效。亞組分析進(jìn)一步表明ACE抑制劑能延緩心室重塑，阻止心室擴(kuò)大的發(fā)展。更重要的是ACE抑制劑使死亡的危險(xiǎn)性下降24％。2021/4/2716基于上述大量的實(shí)證，美國(guó)和歐洲的心衰治療指南一致認(rèn)為：全部心衰患者，包括NYHAI級(jí)、無(wú)癥狀性心衰（LVEF＜35%-40%＝，均需應(yīng)用ACE抑制劑，除非有禁忌證或不能耐受，而且需無(wú)限期的，終生應(yīng)用。治療宜從小劑量開(kāi)始，逐步遞增至最大耐受量或靶劑量，而不按癥狀的改善與否及程度來(lái)調(diào)整劑量。歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦的靶劑量為：依那普利5－10mg、一日二次，培哚普利4mg、一日一次，卡托普利25－50mg、一日三次。2021/4/2717ACE抑制劑在增量過(guò)程中如出現(xiàn)低血壓或低灌注（如腎功能變化、腦缺血癥狀：眩暈、暈厥）時(shí)，應(yīng)首先將利尿劑減量；停用其它對(duì)心衰無(wú)價(jià)值的擴(kuò)血管劑如：α-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸鹽制劑等。腎功能輕度異常（尿素氮<12mmol/L，Cr<200μmol/L，血鉀＜5.5mmol/L＝，仍可繼續(xù)應(yīng)用。2021/4/2718利尿劑：適用于所有有癥狀的心衰患者。NYHAI級(jí)、無(wú)癥狀心衰患者不必應(yīng)用，以免血容量降低致心輸出量減少而激活神經(jīng)內(nèi)分泌。利尿劑必須與ACE抑制劑合用，因ACE抑制劑可抑制利尿劑引起的神經(jīng)內(nèi)分泌激活；而利尿劑可加強(qiáng)ACE抑制劑緩解心衰癥狀的作用。利尿劑一般亦需無(wú)限期使用。劑量宜應(yīng)用緩解癥狀的最小劑量。2021/4/2719利尿劑應(yīng)用的目的是控制心衰患者的液體儲(chǔ)留，一旦水腫消退、體重恒定（隱性水腫的檢測(cè)指標(biāo)），即可以最小有效量長(zhǎng)期維持。關(guān)于制劑的選擇：輕度心衰可用噻嗪類(lèi)；中度以上一般均需應(yīng)用拌利尿劑，必要時(shí)可合用，因二者有協(xié)同作用，真正的難治性心衰可用速尿持續(xù)靜滴（l－5mg/h）。2021/4/2720保鉀利尿劑糾正低鉀血癥優(yōu)于補(bǔ)充鉀鹽。與ACE抑制劑合用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血肌酐與血鉀，每5－7天一次，直至穩(wěn)定為止。螺旋內(nèi)酯是醛固酮受體拮抗劑，因而在心衰治療中有其特殊地位。RALES試驗(yàn)表明：小劑量螺旋內(nèi)酯（＜50mg/d＝與ACE抑制劑以及袢利尿劑合用是安全的，不引起高鉀血癥。2021/4/2721洋地黃：是傳統(tǒng)的正性肌力藥，此外還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復(fù)心臟壓力感受器對(duì)中樞交感沖動(dòng)的抑制作用，從而降低交感神經(jīng)系統(tǒng)(SN系統(tǒng))和RA系統(tǒng)的活性；增加迷走神經(jīng)的張力。洋地黃的正性肌力作用雖弱，但不產(chǎn)生耐受性，是正性肌力藥中唯一的，能保持LVEF持續(xù)增加的藥物。一些安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明：地高辛治療l－3個(gè)月能改善癥狀，提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量。不論其基礎(chǔ)心律是竇性或房顫、病因是缺血性或非缺血性均有效。2021/4/2722地高辛停藥試驗(yàn)（PROVED、RADIANCE）表明加用地高辛的三聯(lián)療法心衰惡化率最低。1997年發(fā)表的DIG（DigitalisInvestigationGroup）試驗(yàn)是唯一的一項(xiàng)以死亡率作為主要終點(diǎn)的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)。次要終點(diǎn)是觀察地高辛是否降低因心衰惡化的住院率。人選竇性心律心衰患者6801人，平均LVEF值28％，NYHAII級(jí)患者占50％，IV級(jí)2％，在標(biāo)準(zhǔn)治療（ACE抑制劑和利尿劑）的基礎(chǔ)上加用地高辛治療28－58個(gè)月（平均37個(gè)月），標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.25mg/d（70%患者）；結(jié)果：地高辛對(duì)總死亡率的影響為中性，在3.5年的隨訪中，二組的心血管死亡率均為30％。因心衰惡化而死亡的危險(xiǎn)性，地高辛組有降低趨勢(shì)。地高辛顯著降低因心衰住院的危險(xiǎn)性（28%，P＜0．001＝，但所有原因的住院危險(xiǎn)性?xún)H降低6％。

2021/4/2723進(jìn)一步的分析表明：高?；颊撸↙VEF＜25％的NYHAIII或IV級(jí)心衰和心臟明顯增大即心胸比例＞0.55＝的危險(xiǎn)性降低更明顯?；颊邔?duì)地高辛的耐受性良好，治療組與對(duì)照組的毒性反應(yīng)各為12%：8%，而治療組中僅2％因毒性反應(yīng)住院。這一試驗(yàn)表明：雖然地高辛對(duì)死亡率的影響是中性，但它是正性肌力藥中唯一的長(zhǎng)期治療不增加死亡率的藥物。其次，肯定了地高辛的長(zhǎng)期臨床療效，特別是對(duì)重癥患者；還進(jìn)一步確定了對(duì)竇性心律患者的療效。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見(jiàn)于大劑量時(shí)，但大劑量對(duì)治療心衰并不需要。DIG試驗(yàn)70％患者應(yīng)用0.25mg／d，最大劑量0.5mg/d。

2021/4/2724美國(guó)FDA于1997年正式批準(zhǔn)了地高辛——這一爭(zhēng)議了200多年的老藥用于治療心衰，確認(rèn)了地高辛繼續(xù)有效的作用。國(guó)際上心衰治療指南的意見(jiàn)是：地高辛可應(yīng)用于全部心衰患者伴房顫和有癥狀的竇性心律心衰患者。房顫患者可根據(jù)室率調(diào)整劑量。竇律患者是否根據(jù)血清地高辛濃度尚無(wú)足夠證據(jù)。根據(jù)DIG試驗(yàn)，推薦應(yīng)用0.25mg／d。2021/4/2725β-受體阻滯劑：早已明確，慢性心衰時(shí)SN系統(tǒng)持續(xù)激活，可促進(jìn)心衰惡化、猝死。血NE可作為反映心衰預(yù)后的指標(biāo)。β-阻滯劑治療心衰，從70年代開(kāi)始。可改善癥狀，提高LVEF，但在用藥后2－3個(gè)月才出現(xiàn)效應(yīng)，初期還可能使心衰惡化。這種急性藥理學(xué)效應(yīng)與長(zhǎng)期效應(yīng)完全不同的現(xiàn)象，被認(rèn)為是心肌本身的效應(yīng)，是改善心室重塑的結(jié)果。2021/4/2726已有20個(gè)以上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，近10000例心衰患者應(yīng)用β-阻滯劑治療。全部人選患者為收縮性心衰患者（LVEF＜35％－45％＝，已用利尿劑和ACE抑制劑治療，用或不用地高辛?；痉治鼋Y(jié)果，死亡危險(xiǎn)性下降36％（95％CI，25％~45％）。其中，近期發(fā)表的二項(xiàng)試驗(yàn)：CIBIS11共人選2647例心衰，應(yīng)用比索洛爾治療28個(gè)月，死亡率下降34％（P＜0.001＝，猝死降低44％（P＜0.0011＝。MERIT-HF共入選3991例，應(yīng)用美托洛爾治療6－20個(gè)月，死亡率降低35％（P＝0.0062），猝死降低41％（P＝0.0002）。2021/4/2727美國(guó)四項(xiàng)卡維地洛爾試驗(yàn)，薈萃分析結(jié)果卡維地洛爾組死亡危險(xiǎn)性下降65％（P＝0.0001），上述試驗(yàn)均因治療組死亡率明顯降低而提前結(jié)束。這些試驗(yàn)的結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（不一定包括地高辛）的基礎(chǔ)上，加用β-阻滯劑可進(jìn)一步降低死亡率，從而使β-阻滯劑確立了在治療心衰中的地位。2021/4/2728由于β-阻滯劑的長(zhǎng)期效益，可減少心衰進(jìn)展的危險(xiǎn)性，因而建議：所有NYHAII級(jí)、III級(jí)病情穩(wěn)定者均必須應(yīng)用β-阻滯劑，除非有禁忌證。而且應(yīng)及早使用，不要等到其它療法無(wú)效時(shí)才用。應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用β-阻滯劑，地高辛亦可應(yīng)用。必須強(qiáng)調(diào)的是：β-阻滯劑不能用于“搶救”急性心衰患者。應(yīng)告知病人，癥狀改善常在治療2－3個(gè)月后才出現(xiàn)。雖然β-阻滯劑沒(méi)有即刻效益，但仍能減少疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)。應(yīng)注意β-阻滯劑必須從極小量開(kāi)始，每2－4周劑量加倍，達(dá)最大耐受量或靶劑量。2021/4/2729醛固酮受體桔抗劑：醛固酮在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。而心衰患者長(zhǎng)期應(yīng)用ACE抑制劑時(shí)，常出現(xiàn)“醛固酮逃脫”現(xiàn)象，即血醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。因此有人認(rèn)為，ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑是一很好的聯(lián)合。1999年公布的RALES試驗(yàn)，入選1663例重度心衰（NYHAIV級(jí)）患者，病因包括缺血性和非缺血性心肌病，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用螺旋內(nèi)酯，最大劑量25mg/d，平均應(yīng)用24個(gè)月。結(jié)果總死亡率降低29％，心源性死亡率降低31%，因心衰加重的非致死性住院率降低36％（P均＜0.0002＝；由于治療組的顯著效益，本試驗(yàn)亦提前結(jié)束。目前建議：低劑量螺旋內(nèi)酯可在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用于NYHAIV級(jí)心功能的患者。2021/4/2730血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）：ARB可阻斷所有AII的不良作用，包括ACE途徑和糜酶途徑等生成的AII。然而，現(xiàn)有的資料尚不足以說(shuō)明ARB的療效超過(guò)或與ACE抑制劑相等。ELITE試驗(yàn)，Losartan組的死亡率較卡托普利組降低46％（P＝0．035），但并非原先設(shè)定的終點(diǎn)，而且應(yīng)用復(fù)合性終點(diǎn)校正以后，二組就不再有顯著差異；ELITEII試驗(yàn)結(jié)果，二組死亡率相似，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2021/4/2731美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)將ARB用于心衰。目前的建議是：對(duì)ACE抑制劑耐受良好或未用過(guò)ACE抑制劑者不必應(yīng)用ARB；對(duì)那些有咳嗽或血管神經(jīng)性水腫而不能耐受ACE抑制劑者可以ARB取代；但對(duì)低血壓、腎功能惡化和高鉀血癥的作用則ARB和ACE抑制劑相似。2021/4/2732四、目前有爭(zhēng)議或不主張用于治療心衰的藥物二硝酸異山梨醇并肼苯噠嗪：V-HeFT試驗(yàn)二藥合用較安慰劑組死亡率降低；V-HeFTII試驗(yàn)，二藥合用不如依那普利組死亡率降低明顯。1997年美國(guó)FDA心腎顧問(wèn)小組認(rèn)為證據(jù)不充分而未批準(zhǔn)用于心衰。但1997年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰治療指南，以及1999年美國(guó)有關(guān)心哀的共識(shí)建議仍主張可應(yīng)用于不能耐受ACE抑制劑者，特別是有腎功能不全的患者。2021/4/2733鈣拮抗劑：所有的試驗(yàn)均明確指出，對(duì)收縮性心衰后者，鈣拮抗劑并未證實(shí)有益，甚或有害，因此不主張應(yīng)用于收縮性心衰患者。應(yīng)用氨氯地平的PRAISE試驗(yàn)和應(yīng)用非洛地平的V-HeFTIII試驗(yàn)的結(jié)果均為中性，困而長(zhǎng)效鈣拮抗劑的效果尚有待進(jìn)一步評(píng)定，但上述試驗(yàn)證明氨氯地平和非洛地平是安全的。2021/4/2734cAMP依賴(lài)性正性肌力藥：包括β-受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑。PROMISE試驗(yàn)（milrinone）和PRIMEII試驗(yàn)（lbopamine）均因治療組死亡率增高而被迫提前中止。美國(guó)心肺研究所Niebawer