肝硬化干細(xì)胞治療

MSCs治療肝硬化臨床應(yīng)用研究

干細(xì)胞分類(1)胚胎干細(xì)胞：指胚胎早期的干細(xì)胞。這類干細(xì)胞分化潛能寬，具有分化為機(jī)體任何組織細(xì)胞的能力。如囊胚期內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的細(xì)胞。(2)成體干細(xì)胞：指成體各組織器官中的干細(xì)胞，成體干細(xì)胞具有自我更新能力，但分化潛能窄，只能分化為相應(yīng)(或相鄰)組織器官組成的細(xì)胞。如神經(jīng)干細(xì)胞，表皮干細(xì)胞。2.干細(xì)胞的分化潛能根據(jù)其分化潛能大小，干細(xì)胞可分為三類。全能干細(xì)胞多能干細(xì)胞專能干細(xì)胞3.干細(xì)胞的分裂方式①干細(xì)胞有對稱與不對稱兩種分裂方式。對稱分裂：干細(xì)胞

分裂干細(xì)胞干細(xì)胞對稱分裂：干細(xì)胞

分裂分化細(xì)胞分化細(xì)胞不對稱分裂：干細(xì)胞

干細(xì)胞分化細(xì)胞分裂4.干細(xì)胞的可塑性(1)干細(xì)胞的橫向分化：在干細(xì)胞移植時，供體干細(xì)胞在受體中通常分化為與其組織來源一致的細(xì)胞。但有時供體干細(xì)胞會分化出與其組織來源不一致的其它細(xì)胞，這種現(xiàn)象稱干細(xì)胞橫向分化(trans-differentiation)。5.干細(xì)胞橫向分化表明成體干細(xì)胞被移植入受體中具有很強(qiáng)的可塑性。為干細(xì)胞治療提供了可能。(2)實(shí)驗(yàn)：小鼠肌肉干細(xì)胞→體外培養(yǎng)5天＋少量間質(zhì)細(xì)胞接受致死量輻射的小鼠中

各種血細(xì)胞系。植入分化6.(3)橫向分化的調(diào)控機(jī)制：與干細(xì)胞的微環(huán)境有關(guān)。干細(xì)胞進(jìn)入新的微環(huán)境后，對分化信號的反應(yīng)受到周圍正在進(jìn)行分化細(xì)胞的影響，從而對新的微環(huán)境中的調(diào)節(jié)信號做出反應(yīng)。7.干細(xì)胞向不同組織器官分化圖示8.自我復(fù)制干細(xì)胞與間質(zhì)干細(xì)胞高度增殖多向分化獨(dú)特性能9.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MesnchymalStemCells，MSCs）是指存在于新生兒臍帶組織中的一種多功能干細(xì)胞，它能分化成許多種組織細(xì)胞，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。MSCs具有較高的分化潛能，可向多個方向進(jìn)行分化。它在骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、內(nèi)皮和心肌等組織工程方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。有報(bào)道從人臍帶中分離出MSCs，且細(xì)胞含量、增殖能力優(yōu)于骨髓MSCs，免疫原性比骨髓MSCs低，并且具有取材方便，無倫理學(xué)爭議等優(yōu)點(diǎn)。10.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)極低免疫原性，無需進(jìn)行配型實(shí)驗(yàn)多能干細(xì)胞，能夠分化成多種組織細(xì)胞。目前在國內(nèi)分別用于肝硬化、腦損傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、股骨頭壞死、1型糖尿病、帕金森、腎衰竭（或腎功能受損）的治療具有分化成受損組織器官細(xì)胞的趨向性11.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的用途具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可用于治療紅斑狼瘡、硬皮病、肝硬化、腎衰竭等自身免疫性疾病或與自身免疫有關(guān)的疾病，降低細(xì)胞或器官移植后的免疫排斥反應(yīng)，提高細(xì)胞或器官移植的成功率；能促進(jìn)造血恢復(fù)功能，與單一造血干細(xì)胞移植比較，間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞共移植能顯著提高白血病和難治性貧血等疾病的治療效果；修復(fù)損傷或病變的組織器官，用于治療骨和肌肉衰退性疾病、心腦血管疾病、肝病、腦及脊髓神經(jīng)損傷、老年性癡呆和老年癡呆等。12.肝纖維化－核心問題？

肝纖維化的核心問題

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)

—

給治療帶來了希望硬化的肝臟－肝細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性－纖維組織進(jìn)行性13.14.15.16.干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞17.乙肝病人MSCs的特性18.重要發(fā)現(xiàn):乙肝肝硬化患者M(jìn)SC增殖能力下降,細(xì)胞容易老化與凋亡，細(xì)胞表面生長因子受體表達(dá)下降乙肝肝硬化患者M(jìn)SC的累積擴(kuò)增率低于正常健康人（P

<

0.001）乙肝肝硬化患者M(jìn)SC的S期比例與低于正常健康人(P

<

0.05)乙肝肝硬化患者M(jìn)SC凋亡細(xì)胞比例明顯高于健康人(P

<0.05)乙肝肝硬化患者M(jìn)SC表面生長因子受體表達(dá)低于健康人(P<0.05)19.MSC對病毒不易感20.21.移植途徑選擇22.肝動脈介入MSCs23.移植前后白蛋白變化24.移植前后膽堿脂酶的變化25.移植后PTA的變化26.27.28.29.MSCs治療效果30.31.32.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院療效分析肝炎后肝硬化82例，自身免疫性肝病6例，酒精性肝硬化13例，血吸蟲性肝硬化1例。均為肝硬化患者，其中術(shù)前合并肝癌4例。兩次以上干細(xì)胞移植39例33.一、指標(biāo)變化1.血漿白蛋白移植前后對比，血清白蛋白變化最為明顯，于第一周即可見升高，第4周明顯升高，統(tǒng)計(jì)學(xué)P＜0.01，有明確意義。34.35.2.凝血酶原時間（PT）

干細(xì)胞移植后，PT明顯下降，第4周統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示P＜0.05，有明顯意義36.3.纖維蛋白原（FIB）

移植后纖維蛋白原明顯升高，至第4周統(tǒng)計(jì)P＜0.01，有顯著意義。37.4.ALT和AST

102例患者，51%術(shù)前ALT、AST異常者，術(shù)后第4周明顯下降。P＜0.05，有顯著意義38.39.40.表1102肝硬化患者移植前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化血清白蛋白(g/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)總膽紅素(μmol/L)凝血酶原時間(秒)纖維蛋白原(g/L)移植前28.27±4.29109.17±89.7494.57±53.2837.39±26.8718.23±4.581.96±0.89移植后37.09±6.1577.27±19.5760.07±17.3835.81±23.9016.72±4.332.42±1.01P值P＜0.01P＜0.05P＜0.05P＞0.05P＜0.05P＜0.0141.表2移植前與移植前后肝功能變化項(xiàng)目術(shù)前（n=45)術(shù)后2周（n=45)術(shù)后4周（n=45)術(shù)后8周（n=42)血清總蛋白(g/L)31.70±5.2733.19±4.9736.94±6.6137.02±5.42血清白蛋白(g/L)31.70±5.27107.31±103.7275.20±53.3934.00±24.18谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)36.94±6.6175.30±17.5756.52±15.6533.23±21.83谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)75.20±53.3967.31±20.1456.52±15.6552.34±16.18總膽紅素(μmol/L)34.00±24.1834.09±22.0433.23±21.