第二代抗精神病藥物許毅

第二代抗精神病藥物許毅浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院第一頁，共36頁。1950發(fā)現(xiàn)阿立哌唑

(1988)—菊地哲郎

DA自身受體激動劑DA自身受體激動劑，突觸后D2受體拮抗劑

(D2部分激動)19601970198019902000氯丙嗪

(1952)氟哌啶醇

(1958)舒必利

(1969)氯氮平(1990)利培酮

(1994)奧氮平

(1996)喹硫平

(1997)齊拉西酮(2001)阿立哌唑(2002)多巴胺受體激動劑5—羥色胺--多巴胺拮抗劑（SDAs）發(fā)現(xiàn)多巴胺受體阻斷后的反應(yīng)(1963-66)發(fā)現(xiàn)多巴胺自身受體

(1972)建立了受體結(jié)合方法

(1975)D1和

D2

受體的分類

(1979)通過克隆技術(shù)對多巴胺受體亞型進(jìn)行分類(1988-91)5-HT2A拮抗與陰性癥狀改善的關(guān)系(1982-85)對抗精神病藥物作用機(jī)制研究氯氮平

(1971)氯氮平的再研究

(Kane,1988)利坦色林

(1982)抗精神病藥物的發(fā)展歷史第二頁，共36頁。ECT利血平氯丙嗪氟哌啶醇氟奮乃靜硫利達(dá)嗪氯氮平利培酮奧氮平喹硫平齊拉西酮1930’s1940’s1950’s1960’s1970’s1980’s1990’s2000++第二代：非典型抗精神病藥第一代傳統(tǒng)抗精神病藥佐替平氨磺必利阿立哌唑精神障礙藥物治療開展史第三頁，共36頁。精神分裂癥“標(biāo)準(zhǔn)化治療〞概念的提出近年來，“標(biāo)準(zhǔn)化治療〞的概念已在多個學(xué)科受到關(guān)注，并大大促進(jìn)了臨床治療程度的進(jìn)步。精神科學(xué)作為醫(yī)療領(lǐng)域開展最快的學(xué)科之一，同時，該病對人類生命安康影響最為突出、造成社會疾病負(fù)擔(dān)最大。因此，標(biāo)準(zhǔn)化治療更是不容無視。第四頁，共36頁。精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)化治療的概念即標(biāo)準(zhǔn)化的治療程序,以到達(dá)走彎路最小、不良反響最小、費用開支最小、后續(xù)問題最小和療效最大的“四小一大〞原那么第五頁，共36頁。精神分裂癥藥物標(biāo)準(zhǔn)的治療程序幻覺妄想狀態(tài)不依從患者依從患者注射典型和不典型抗精神病藥物非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類藥物口服或注射非典型（經(jīng)濟(jì)狀況許可）或典型抗精神病藥物無效，ECT*治療典型或非典型抗精神病藥合并增效劑典型或非典型抗精神病藥合并使用有效繼續(xù)無效有效繼續(xù)如果有效，口服相應(yīng)藥物或注射長效非典型藥物治療，換用長效非典型藥物，或者換另一種非典型或典型藥物；如果仍無效，換用第三種非典型或典型藥物；可謹(jǐn)慎使用氯氮平或電抽搐治療無效有效繼續(xù)氯氮平以幻覺妄想為主要臨床相首次發(fā)作患者中國精神分裂癥防治指南第六頁，共36頁。精神分裂癥全程治療第七頁，共36頁。足量足程原那么急性期：每種藥物至少用足8－12周，假設(shè)仍無效才考慮換藥穩(wěn)固期:原有效劑量繼續(xù)治療3-6個月因為疾病復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個月內(nèi)維持期：逐漸減量,建立治療窗進(jìn)展較長時間治療Kane主張,首發(fā)病人5年,復(fù)發(fā)病人終生第八頁，共36頁。1008060402000 122436 4860 7284沒有足程治療意味著復(fù)發(fā)GitlinM,etal.?美國精神病學(xué)雜志?2001;158:1835–42未復(fù)發(fā)病人的百分比%停藥后的周數(shù)穩(wěn)定病人中斷治療后,78%在一年內(nèi)復(fù)發(fā),96%在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)未復(fù)發(fā)者N=53第九頁，共36頁。復(fù)發(fā)的危害患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步受損，工作、交際和生活才能進(jìn)一步喪失，生活質(zhì)量下降導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和大腦的永久性損傷增加治療的難度,預(yù)示著最終預(yù)后的不良給家庭帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)降低患者和家屬對治療的信心，對醫(yī)院的信任，從而影響就診率，降低醫(yī)院的收益第十頁，共36頁。認(rèn)知缺損85%以上的精神分裂癥病人有認(rèn)知功能缺損認(rèn)知缺損與大腦構(gòu)造的改變親密相關(guān)認(rèn)知功能的恢復(fù)是患者真正康復(fù)、回歸社會的關(guān)鍵之一抗精神病藥物對認(rèn)知功能的影響不盡一樣〔新的研究發(fā)現(xiàn)與其神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)〕第十一頁，共36頁。精神分裂癥的認(rèn)知功能缺損認(rèn)知測驗嚴(yán)重受損主觀報告有認(rèn)知損害家屬報告有損害主要不是由于藥物或環(huán)境因素引起發(fā)生于發(fā)病前，持續(xù)終生與社會功能的關(guān)系比其他病癥更親密第十二頁，共36頁。InferentialthinkingPerceptionLanguage&communicationMotorfunctionEmotionsConation精神分裂癥－大腦的疾病

第十三頁，共36頁。Rapoportetal,1999Gogtayetal,inpress首發(fā)精神分裂癥腦形態(tài)學(xué)縱向研究Mathalonetal,2001Davisetal,1998Pantellisetal,2002DeLisietal,1997Guretal,1998Hirayasuetal,1999Liebermanetal,2001Woodetal,2001Cahnetal,2002Hoetal,inpress首發(fā)病人:灰質(zhì)容積下降,腦室容積擴(kuò)大,伴隨有預(yù)后不良，服藥過多前驅(qū)期病人轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫?灰質(zhì)容積下降,具有漸進(jìn)性童年起病的精神分裂癥:灰質(zhì)容積下降,腦室擴(kuò)大,與預(yù)后的關(guān)系不定慢性精神分裂癥灰質(zhì)容積下降,

腦室容積擴(kuò)大,伴隨預(yù)后不良第十四頁，共36頁。首發(fā)精神分裂癥與對照組腦體積變化CahnW,etal.ArchGenPsychiatry.2002;59(11):1002-1010.病人病人病人對照對照對照-100-80-80-2-60-60-40-40-20-200020204040606080-402468灰質(zhì),1-年內(nèi)體積變化(cm3)全腦,1-年內(nèi)體積變化(cm3)側(cè)腦室,1-年內(nèi)腦體積變化(cm3)第十五頁，共36頁。精神分裂癥灰質(zhì)減少率ThompsonPM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98(20):11650-11655.男孩女孩年平均減少0%-1%-2%-3%-4%-5%對照精神分裂癥病人第十六頁，共36頁。大腦構(gòu)造與認(rèn)知功能之間的關(guān)系前額葉皮質(zhì)與執(zhí)行功能相關(guān)顳葉、海馬、海馬旁回分別與作業(yè)速度/準(zhǔn)確度、記憶與執(zhí)行功能、語言才能與抽象考慮/分類等認(rèn)知才能相關(guān)第三腦室擴(kuò)大與患者的抽象/彈性考慮、語言、注意力/專注力等缺陷有關(guān)小腦蚓部白質(zhì)的增加與精神分裂癥患者較差的語言才能、即刻語言記憶有關(guān)第十七頁，共36頁。額葉和運動區(qū)參與初始學(xué)習(xí)〔PETImages〕大腦構(gòu)造與認(rèn)知功能之間的關(guān)系CarolA.Tamminga,M.D.ImagesinNeuroscienceAmJPsychiatry157:2,February2000第十八頁，共36頁。頂葉區(qū),運動前區(qū)和小腦區(qū)域與運動記憶的穩(wěn)固階段相關(guān)〔PETImages〕大腦構(gòu)造與認(rèn)知功能之間的關(guān)系CarolA.Tamminga,M.D.ImagesinNeuroscienceAmJPsychiatry157:2,February2000第十九頁，共36頁。Krapelin(1919)提出“精神分裂病人在大腦的額葉、中央回及顳葉有受損〞的臆測，現(xiàn)已被現(xiàn)代影像診斷所證實精神分裂癥神經(jīng)病理學(xué)的第一個清楚的證據(jù)--腦室腦本質(zhì)比率變大研究發(fā)現(xiàn)顳葉體積減小，尤其是內(nèi)側(cè)〔海馬〕大腦構(gòu)造與認(rèn)知功能之間的關(guān)系第二十頁，共36頁。首發(fā)精神分裂患者的第三腦室改變與安康對照組比較顯示第三腦室明顯擴(kuò)大W.CAHN,etal,BRITISHJOURNALOFPSYCHIATRYBRITISH(2002),181(suppl.43)第二十一頁，共36頁。首發(fā)精神分裂癥患者顳葉異常表現(xiàn)AlexSumich,et.alAmJPsychiatry159:7,July2002首發(fā)精神分裂患者的海馬〔Hippocampus)與安康對照組比較明顯減小左半球p=0.007,.右半球第二十二頁，共36頁。認(rèn)知恢復(fù)與回歸社會認(rèn)知損害是導(dǎo)致患者社會功能下降、最終發(fā)生精神殘疾的重要原因精神分裂癥病人經(jīng)過治療后，不僅僅是控制病癥，還要恢復(fù)認(rèn)知功能，才能真正康復(fù),回歸社會第二十三頁，共36頁。語言才能、語言記憶語詞記憶和語言加工、執(zhí)行才能、警覺性認(rèn)知恢復(fù)與回歸社會人際問題解決才能有關(guān)1社會功能有關(guān)21.JeanAddingtonetal.SchizophreniaResearch44(2000)47-56.2.Green,MichaelFosteretal.AmJPsychiatry.1997Mar;154(3):443-444.第二十四頁，共36頁。Green〔1996〕1改善認(rèn)知缺損可以進(jìn)步患者解決社會問題才能、社交行為才能、社會和職業(yè)才能以及生活質(zhì)量McGurk(2000)2、Green(2000)3等研究發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的認(rèn)知缺損與社會功能損害親密相關(guān)McGurk(2000)4研究發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的社會功能與預(yù)后及認(rèn)知缺損的程度比陽性和陰性病癥的嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)更嚴(yán)密認(rèn)知恢復(fù)與回歸社會GreenMF.AmJPsychiatry.1996;153:321-330.McGurkSR,SchizophrRes.2000;45(3):175-184.GreenMF,SchizophrBull.2000;26(1):119-136.McGurkSR,SchizophrRes.2000;42:47-55.第二十五頁，共36頁。抗精神病藥物對認(rèn)知功能的影響Stip(1996)發(fā)現(xiàn)典型抗精神病藥物可引起或加重記憶損害，而非典型抗精神病藥物對記憶無影響1

對非典型抗精神病藥多項研究均顯示其能改善精神分裂癥的認(rèn)知功能損害，并明顯優(yōu)于典型抗精神病藥2～4

加用抗膽堿藥或抗精神病藥本身的抗膽堿作用，會影響即刻和短期記憶，并進(jìn)一步影響認(rèn)知過程如“發(fā)揮〞功能5

抗精神病藥所致的EPS對精神分裂癥認(rèn)知功能有影響6StipE:CanJPsychiatry,1996;41suppl(8):27-34LeeMA,JClinPsychiatry,1994,55(supplB):82Meyer-LindenbergA,Pharmacopsychiatry,1997,30(2):35GreenMF,AmJPsychiatry,1997,154(6):799BorisonRL.JPsychiatryNeurosci.2000;25(2):117-124GalletlyCAJPsychiatryNeurosci.2000;25(2):117-124.第二十六頁，共36頁?？咕癫∷幬飳φJ(rèn)知功能的影響典型抗精神病藥物阻斷中腦－皮質(zhì)多巴胺通路加重認(rèn)知缺損第二代抗精神病藥物

選擇性阻斷5－HT2受體，通過5－HT反響通路調(diào)節(jié)中腦－皮質(zhì)多巴胺的釋放

改善認(rèn)知功能第二十七頁，共36頁。Meltzer教授和李新民教授進(jìn)一步討論了非典型抗精神病藥改善認(rèn)知缺損和恢復(fù)社會職業(yè)功能，可能與其神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)抗精神病藥物對認(rèn)知功能的影響第二十八頁，共36頁。單一用藥原那么合并用藥〔同時應(yīng)用兩種以上抗精神病藥〕的弊端：療效不佳時，不知該加哪種藥病情緩解時，不知該減哪種藥出現(xiàn)副作用時，不知是由哪種藥引起在以下情況時考慮合并用藥：一種口服藥有效，但療效不完全，或副作用較大時，可合并長效針劑應(yīng)用2-3種藥物系統(tǒng)治療，仍無好轉(zhuǎn)〔難治性病例〕第二十九頁，共36頁。個體化原那么目前只能根據(jù)觀察探究個體化劑量抗精神病藥物治療存在個體化差異的原因可能與受體基因多態(tài)性有關(guān)肝細(xì)胞色素P450酶的活性與藥物代謝的關(guān)系可能也與個體化差異有關(guān)基因治療是將來的開展方向第三十頁，共36頁。不同抗精神病藥物的鎮(zhèn)靜作用氯氮平、喹硫平的鎮(zhèn)靜風(fēng)險最高，奧氮平次之，而利培酮和傳統(tǒng)藥物氟哌啶醇的鎮(zhèn)靜風(fēng)險較低。氟哌啶醇氯氮平利培酮奧氮平喹硫平鎮(zhèn)靜程度++++++++++++：低風(fēng)險，++：中等風(fēng)險，+++高風(fēng)險，++++極高風(fēng)險常見抗精神病藥物鎮(zhèn)靜作用的比較:RaphaelJ.Leo,P