醫(yī)學(xué)精品課件：肝臟疾病2015-

肝臟疾病

廣西醫(yī)科大學(xué)一附院病理科馮振博

2014-1-2一、肝的基本病變(Basicpathologicchangesofliver)

肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)膽汁淤積(Cholestasis)膽管病變(Lesionsofbileduct)纖維組織增生、纖維化和肝硬化(Proliferationoffibroustissue,fibrosisandcirrhosis)血管病變(Vascularlesions)肝臟結(jié)節(jié)和腫瘤組織化學(xué)與免疫組織化學(xué)(Histochemistryandimmunohistochemistry)

肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)

（一）肝細(xì)胞水樣變性和氣球樣變(Hydropicandballooningchangeofhepatocyte)在中毒和病毒感染等情況下，細(xì)胞膜通透性改變，細(xì)胞內(nèi)水分增多，細(xì)胞體積增大，胞漿疏松，甚至膨大如球狀。（二）肝細(xì)胞脂肪變性(Fattydegenerationofliver,steatosisofliver)可見于缺氧、中毒(磷、四氯化碳，氯仿、毒素)、酗酒、糖尿病、惡性營養(yǎng)不良、妊娠中毒等。肉眼：肝臟腫脹，邊緣變鈍，切面淡黃色而油膩。鏡下：表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪含量增多，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂肪空泡。病變輕時(shí)，肝細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)多少不等的脂肪空泡，重時(shí)形成大的空泡而將核推到一邊。（三）毛玻璃樣肝細(xì)胞(Groundglasshepatocyte)毛玻璃樣肝細(xì)胞由于胞漿淡染、顆粒狀，呈毛玻璃樣而得名。毛玻璃樣胞漿部分與細(xì)胞膜分離，有空暈。電鏡下，毛玻璃樣肝細(xì)胞的胞漿內(nèi)為肥大、擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。主要見于慢性乙型肝炎，擴(kuò)張內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)為HBsAg形成的微絲結(jié)構(gòu)。也可見于藥物（氰酰胺）中毒、纖維蛋白原沉積癥(Fibrinogenstoragedisease)、Ⅵ型膠原沉積癥、拉福拉肌陣攣性癲癇(Laforadisease)。特殊染色，如地衣紅、Victoria藍(lán)、醛品紅染色，免疫組織化學(xué)染色(KM279)有助于診斷和分類。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)（四）肝細(xì)胞磷脂沉積(Phospholipidosisofhepatocyte)已雌酚、馬來酸心舒寧、胺碘酮等藥物具有抑制磷脂酶A1的作用，可以誘發(fā)的肝細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞內(nèi)磷脂沉積，使細(xì)胞呈泡沫狀增大。電鏡下，細(xì)胞的溶酶體增大，其內(nèi)可見層狀髓樣（指紋樣）小體。（五）Mallory小體(Mallorybody)Mallory小體是指肝細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性、均勻一致、形狀不規(guī)則、大小不等的小體，多位于核周，稱為或酒精小體。為超磷酸化的角蛋白與泛肽、熱休克蛋白、鞣蛋白結(jié)合聚集形成。角蛋白和泛肽的免疫組織化學(xué)染色，有利于診斷。多見于酒精中毒。（六）肝細(xì)胞嗜酸性變和嗜酸性小體(AcidophildegenerationandAcidophilbodyofhepatocyte)在中毒和病毒感染時(shí)，肝細(xì)胞部分胞漿水分脫失濃縮，嗜酸性染色增強(qiáng)，核縮而深染，叫嗜酸性變。最后肝細(xì)胞核消失，只剩下均一深紅色濃染的胞漿，聚成圓形小體，即嗜酸性小體或稱Councill-man小體(Councill-manbody)。上述變化實(shí)際上是肝細(xì)胞凋亡的一系列變化，嗜酸性小體是凋亡小體(Apoptoticbody)。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)（七）肝細(xì)胞壞死(Necrosisofhepatocyte)肝細(xì)胞壞死不但發(fā)生于病毒性肝炎，也可以發(fā)生在免疫性肝炎、藥物副作用、中毒、缺氧等，當(dāng)肝細(xì)胞彌漫性溶解壞死時(shí)，形態(tài)學(xué)檢查多不能為病因提供證據(jù)。肝細(xì)胞壞死可表現(xiàn)如下：1．點(diǎn)狀壞死(Spottynecrosisofhepatocyte)點(diǎn)狀壞死是指單個(gè)肝細(xì)胞壞死，多為肝細(xì)胞凋亡。2．灶狀壞死(Focalnecrosisofhepatocyte)常見于急性病毒性肝炎，也可見于菌血癥、病毒血癥和藥物中毒。灶狀壞死是指肝小葉內(nèi)少數(shù)肝細(xì)胞壞死。壞死灶內(nèi)少數(shù)肝細(xì)胞崩解消失，局部被淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞或嗜中性粒細(xì)胞所取代。3．碎片狀壞死(Piecemealnecrosisofhepatocyte)又稱為界面肝炎(Interfacehepatitis)。主要見于慢性肝炎。壞死灶從肝小葉界板處開始，向肝小葉內(nèi)發(fā)展，肝細(xì)胞一個(gè)接著一個(gè)凋亡，而不是壞死，局部伴有炎癥細(xì)胞浸潤，并包圍殘存肝細(xì)胞。致使界板破壞。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)4．帶狀壞死(Zonalnecrosisofhepatocyte)帶狀壞死是指肝腺泡某一帶的肝細(xì)胞融合性壞死，多累及肝腺泡3帶（小葉中央），也可以累及肝腺泡1帶（小葉周邊）和2帶（小葉中間帶）。5．橋接壞死(Bridgingnecrosisofhepatocyte)肝細(xì)胞條帶狀壞死連接中央?yún)^(qū)與中央?yún)^(qū)、門管區(qū)與中央?yún)^(qū)、門管區(qū)與門管區(qū)?？梢娪诩毙愿窝谆蛴陕愿窝祝瑝乃绤^(qū)網(wǎng)狀支架塌陷，進(jìn)爾，膠原沉積，纖維組織增生，并形成纖維性間隔，將增生的肝細(xì)胞分割為結(jié)節(jié)狀，成為肝硬化的組織基礎(chǔ)。6．大塊肝壞死(Massivelivernecrosis)

發(fā)生于急性肝壞死（暴發(fā)性肝炎，fulminanthepatitis）或嚴(yán)重中毒，肝結(jié)構(gòu)彌漫性破壞，全小葉肝細(xì)胞廣泛壞死(panlobularnecrosis)，伴有出血，淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤。7．亞大塊肝壞死(Submassivelivernecrosis)發(fā)生于亞急性重癥型肝炎和嚴(yán)重肝損傷。以肝腺泡3帶（小葉中央?yún)^(qū)）為中心形成累及小葉大部分肝細(xì)胞的融合性壞死，肝小葉內(nèi)還散在有增生的肝細(xì)胞團(tuán)。病變常彌漫分布，累及整個(gè)肝。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)（八）含鐵血黃素沉積(Hemosiderosis)含鐵血黃素沉積是指肝組織內(nèi)有可染性鐵的色素沉著。光鏡下見到黃褐色顆粒，病變輕時(shí)累及枯否細(xì)胞，病變重時(shí)肝細(xì)胞，枯否細(xì)胞均受累。鐵反應(yīng)陽性時(shí)，是肝內(nèi)鐵增多的證據(jù)。正常肝細(xì)胞的少量鐵以鐵蛋白的形式存在，鐵反應(yīng)呈陰性。含鐵血黃素沉著的原因可以是體內(nèi)紅細(xì)胞破壞過多，如溶血性貧血、地中海貧血，或是多次輸血或長期服用大量鐵劑，引起肝內(nèi)含鐵血黃素沉著。然而特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥是一種鐵儲(chǔ)積的遺傳性障礙性疾病，引起鐵在肝、心臟及其他器官的鐵沉積，并引起器官細(xì)胞損傷。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)（九）肝細(xì)胞脂褐素沉積(Lipofuscinosisofhepatocyte)脂褐素可見于老年人肝細(xì)胞內(nèi)，以小葉中央的肝細(xì)胞內(nèi)，伴隨年齡增加而增多。藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞過多脂褐素沉積多累及小葉中央部肝細(xì)胞。常見于長期使用非那西汀、氨基比林氯丙嗪、波希鼠李皮和抗癲癇藥。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)（十）肝細(xì)胞增生各種原因引起的急性和慢性肝炎內(nèi)可見肝細(xì)胞體積大、核深染的肝細(xì)胞、雙核或多核的肝細(xì)胞，均為增生的肝細(xì)胞。實(shí)質(zhì)性多核巨細(xì)胞(Parenchymalmultinucleatedgiantcells)可能由多個(gè)肝細(xì)胞融合形成，也可能經(jīng)過分裂形成，可出現(xiàn)在小葉內(nèi)不同區(qū)帶。肝細(xì)胞病變(Lesionsofhepatocyte)（十一）肝細(xì)胞異型性增生(Livercelldysplsia)發(fā)生肝細(xì)胞癌周圍肝組織內(nèi)、肝硬化和HBV和HCV慢性感染者的肝內(nèi)，表現(xiàn)為灶狀異型明顯的肝肝細(xì)胞，普遍認(rèn)為是肝細(xì)胞癌的癌前病變。目前發(fā)現(xiàn)有大細(xì)胞和小細(xì)胞兩種異型性增生。前者細(xì)胞體積大，形態(tài)不一，核深染，核較大，核漿比例明顯增大。后者細(xì)胞體積小，胞漿嗜堿，核深染，核仁清楚，核漿比例略增大。免疫組織化學(xué)

（一）正常組織抗原：肝細(xì)胞對(duì)CK8或CK18呈陽性反應(yīng)；膽管上皮細(xì)胞對(duì)CK7或CK19呈陽性反應(yīng)；肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD14和CD16，而不表達(dá)CD34或CD31；相反肝細(xì)胞癌的血竇被覆細(xì)胞表達(dá)CD34或CD31。庫普弗細(xì)胞（kuppfer）表達(dá)CD68。肝相關(guān)淋巴細(xì)胞表達(dá)CD57。肝星狀細(xì)胞胞漿內(nèi)含維生素A，當(dāng)活化后表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SmoothMuscleActin，α-SMA)。肝干細(xì)胞表達(dá)嗜鉻素(ChromograninA,CgA)。膽小管表達(dá)癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen，CEA)。肝細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)含Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅹ型膠原，與之相應(yīng)的抗體可以用來進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。免疫組織化學(xué)（二）病毒抗原：肝炎病毒的相關(guān)抗體如針對(duì)HBV的HBsAg和HBcAg；針對(duì)HDV的HDAg；針對(duì)HCV的NS3、NS5和核心抗原的抗體，在病原學(xué)診斷方面具有特異性強(qiáng)，定位準(zhǔn)確的特點(diǎn)。另外，HIV、EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染均可以通過相應(yīng)抗體進(jìn)行病原學(xué)診斷。（三）腫瘤抗原肝細(xì)胞癌表達(dá)甲胎蛋白（α-fetalprotein，AFP）和HepParⅠ。膽管癌表達(dá)CEA。不同分子量的角蛋白在肝腫瘤的表達(dá)有助于肝細(xì)胞癌、膽管癌、轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷。肝細(xì)胞癌與正常肝細(xì)胞一樣，對(duì)CK8或CK18呈陽性反應(yīng)。膽管癌與膽管上皮細(xì)胞一樣，對(duì)CK7或CK19呈成陽性反應(yīng)。而胃腸道轉(zhuǎn)移癌CK20陽性。二、常見肝臟瘤樣病變和腫瘤局灶性結(jié)節(jié)狀增生定義：FNH為肝組織對(duì)局部的動(dòng)脈畸形的一種反應(yīng)性良性增生病變。曾用名：曾稱之為“錯(cuò)構(gòu)瘤”、“良性肝細(xì)胞瘤”等，現(xiàn)稱為瘤樣病變，而非真正的腫瘤，非癌前病變，為腫瘤樣良性病變。流行病學(xué)：肝局灶性結(jié)節(jié)狀增生為除血管腫瘤以外最常見的肝臟良性腫瘤。臨床體癥

一般無明顯癥狀，偶可出現(xiàn)急性腹痛或腹腔內(nèi)出血；肝功能均正常，HBsAg及AFP陰性；

MRI示肝局灶性結(jié)節(jié)狀增生；皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大；大體表現(xiàn)

單發(fā)〈5cm，位于被膜下或肝實(shí)質(zhì)深部；境界清楚，無明顯包膜；切面結(jié)節(jié)狀，呈棕黃或黃褐色；周圍肝色淡，無結(jié)節(jié)性肝硬化；特征性結(jié)構(gòu)：中央星芒狀纖維瘢痕，纖維間隔向四周呈輻射狀生長；腫物位于肝被膜下，帶蒂腫物境界清楚，但無明顯包膜

切面結(jié)節(jié)狀，呈棕黃色大體表現(xiàn)與肝硬化極為相似，切面灰黃結(jié)節(jié)樣

中央星芒狀纖維瘢痕，并向四周呈輻射狀生長

中央星芒狀纖維瘢痕，纖維間隔向四周呈輻射狀生長

可見明顯纖維瘢痕及厚壁血管CT示：腫物位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，境界較清楚

腫物成分葉狀，血供豐富組織分型經(jīng)典型（80%）classicalform非經(jīng)典型（20%）nonclassicalforms

毛細(xì)膽管擴(kuò)張型；telangiectatictype

混合增生型；

mixedhyperplastic

腺瘤樣型（伴不典）；adenomatoustype

Withcytologic

atypia經(jīng)典型毛細(xì)膽管擴(kuò)張型混合型腺瘤樣型毛細(xì)膽管擴(kuò)張型鏡下觀察結(jié)節(jié)與周圍緊密相連，偶有包膜；肝小葉消失，無正常匯管區(qū)三聯(lián)結(jié)構(gòu)；特征性結(jié)構(gòu)：中央瘢痕由纖維和小血管組成；動(dòng)脈大而扭曲，肌壁增厚；纖維間隔有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤；小膽管廣泛增生；

結(jié)節(jié)與周圍緊密相連，偶見包膜

纖維瘢痕與肝細(xì)胞結(jié)節(jié)交錯(cuò)

肉眼見大的血管及纖維瘢痕成放射狀

瘢痕中央動(dòng)脈大而扭曲，肌壁增厚

纖維間隔有大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤腫塊血管彌漫性增生,小膽管圍繞其生長血管內(nèi)膜增厚，管壁平滑肌層明顯增生

厚壁血管及纖維瘢痕成放射狀分隔成結(jié)節(jié)狀

厚壁扭曲血管

纖維間隔間大量的炎癥細(xì)胞浸潤細(xì)胞學(xué)細(xì)胞與正常肝細(xì)胞相似；細(xì)胞形成2-3層厚的板狀結(jié)構(gòu)；胞漿含有較多的糖原和脂肪；膽汁淤積，Mallory小體；纖維間隔及周圍有嗜堿性小細(xì)胞；

細(xì)胞與正常肝細(xì)胞相似

細(xì)胞形成2-3層厚的肝板結(jié)構(gòu)

細(xì)胞含有較多的糖原和脂肪

部分區(qū)可見明顯的膽汁淤積

細(xì)胞成蔟排列，向小膽管分化，周圍見嗜堿性小細(xì)胞免疫組化AFP（-）CK8（+）CK18（+）CK7部分（+）CK19少數(shù)（+）CD34血管（+）Ki-67(10%+)Bcl-2(+)P53(-)C-erbB-2(-)C-myc(-)P21(-)網(wǎng)染網(wǎng)染網(wǎng)染網(wǎng)染CK7CK7CK18CK19CD34CD34PCNAHEPA診斷標(biāo)準(zhǔn)1：在正常肝中出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)肉眼可見的結(jié)節(jié)；2：結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)纖維間隔，通常從中央星形纖維區(qū)呈放射狀延伸；3：結(jié)節(jié)內(nèi)或纖維間隔中有灶性增生的膽管；4：動(dòng)脈大而扭曲，肌壁增厚；5：組織學(xué)結(jié)構(gòu)是肝細(xì)胞正常，形成1-2層厚的肝細(xì)胞板；治療及預(yù)后尚未見因FNH未完整切除而發(fā)展為HCC癌的報(bào)道；由于FNH很少破裂出血，不會(huì)惡變，無癥狀時(shí)可隨訪，暫不手術(shù)；隨訪過程中有增大或出血癥狀，以及不能鑒別時(shí)，應(yīng)予以手術(shù)；病因與局部動(dòng)脈呈蜘蛛樣畸形有關(guān)；雌激素刺激肝細(xì)胞增生和血管改變所致；口服避孕藥物史；（尚未確定）肝局灶性結(jié)節(jié)性增生focalnodularhyperplasia肝細(xì)胞梁狀排列,細(xì)胞無異型纖維瘢痕含纖維厚壁血管小膽管及炎細(xì)胞纖維瘢痕由小血管團(tuán)組成,肝細(xì)胞明顯淤膽通常結(jié)節(jié)單個(gè),中央性灰白色放射狀纖維瘢痕,周邊無包膜1、任何年齡，好發(fā)30-40歲2、85%有服避孕藥史或與血管畸形有關(guān)3、孤立性結(jié)節(jié)，無包膜，境界清，＜5cm，偶可15CM4、切面灰白灰黃，半數(shù)病灶中央有放射狀疤痕5、組織學(xué)呈結(jié)節(jié)狀，由正常肝細(xì)胞構(gòu)成，肝板2-3層細(xì)胞，缺乏肝小葉結(jié)構(gòu)，結(jié)間為膽管增生和漿細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞。常見大靜脈。肝結(jié)節(jié)性再生性增生特點(diǎn)為:也稱為結(jié)節(jié)狀轉(zhuǎn)變?cè)虿磺?，可能是繼發(fā)性，非特異性的，對(duì)各種肝血流不均勻分布的適應(yīng)性改變，可伴類風(fēng)濕、硬皮病等肝內(nèi)散在小的再生性結(jié)節(jié),0.2cm左右,很少大于0.5cmNodularregeneration肝結(jié)節(jié)狀再生性增生鏡下:增生結(jié)節(jié)大小與正常肝小葉相似，由正常形態(tài)的肝細(xì)胞排列成1-3層，排列亂，無異型性。結(jié)節(jié)間肝細(xì)胞萎縮變小增生結(jié)節(jié)周圍無纖維組織包繞，無或罕有炎癥反應(yīng)肝硬化結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1，肝細(xì)胞性增生結(jié)節(jié)呈全肝彌漫性分布2，增生結(jié)節(jié)內(nèi)部分肝細(xì)胞增生，部分萎縮3，增生結(jié)節(jié)周圍無纖維組織包繞4，無或罕有炎癥反應(yīng)

具有腫瘤潛能的大再生結(jié)節(jié)（異型增生結(jié)節(jié)）確定異型增生結(jié)節(jié)（或高度DN）內(nèi)癌灶依據(jù)：（1）結(jié)節(jié)無纖維包膜，為肝硬化再生結(jié)節(jié)纖維間隔；（2）結(jié)節(jié)內(nèi)富有細(xì)胞，見小細(xì)胞不典型增生，結(jié)構(gòu)異型不規(guī)則肝細(xì)胞梁索（3個(gè)以上此病變區(qū)）、腺泡狀結(jié)構(gòu)、假腺樣結(jié)構(gòu)；（3）結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)異型區(qū)網(wǎng)染網(wǎng)狀纖維減少或消失；（4）結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)反應(yīng)性纖維間隔，或異型病灶浸潤周圍組織；（5）異型細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性。（6）結(jié)節(jié)內(nèi)少數(shù)匯管區(qū)及中央靜脈；Anthony提出的特點(diǎn)1，肝細(xì)胞和胞核體積均增大，達(dá)正常2-3倍2，細(xì)胞質(zhì)顆粒和染色正常3，細(xì)胞核有不典型性，核膜增厚，皺縮，核染色質(zhì)濃染，偶見核分裂像4，核仁增大，可見多核5，LCD 可成群或散在出現(xiàn)，也可排列為單層肝細(xì)胞索，在假小葉邊緣分布居多。肝細(xì)胞異型增生結(jié)節(jié)肝細(xì)胞不典型增生6、主要發(fā)生于肝硬化，尤其是慢性乙肝，丙肝，影像學(xué)檢查常診斷肝細(xì)胞癌7、肉眼：境界清楚，直徑至少5MM（大結(jié)節(jié)＞10MM)8、低度異型增生結(jié)節(jié)（I型）常為直徑1CM左右，結(jié)節(jié)中可見多個(gè)匯管區(qū)。結(jié)節(jié)中肝細(xì)胞形態(tài)與周圍相近。無結(jié)構(gòu)異常。9、高度異型增生結(jié)節(jié)（II型）與肝癌發(fā)生關(guān)系密切。直徑在1-1.5CM，由2排以上肝細(xì)胞構(gòu)成，可形成腺樣結(jié)構(gòu)?？捎写蠹?xì)胞性肝細(xì)胞異型，也有小細(xì)胞性異型。肝細(xì)胞不典型增生大細(xì)胞不典型增生小細(xì)胞不典型增生高分化HCC肝細(xì)胞不典型增生肝異型增生結(jié)節(jié)大細(xì)胞不典型增生小細(xì)胞不典型增生異型增生結(jié)節(jié)細(xì)胞數(shù)增加異型增生結(jié)節(jié)細(xì)胞數(shù)增加

異型增生結(jié)節(jié)小細(xì)胞不典型細(xì)胞與周圍分界不清異型增生結(jié)節(jié)癌變肝硬化再生結(jié)節(jié)網(wǎng)染異型增生結(jié)節(jié)網(wǎng)染異型增生結(jié)節(jié)癌變網(wǎng)染異型增生結(jié)節(jié)癌變肝細(xì)胞假腺樣結(jié)構(gòu)（癌變）異型增生結(jié)節(jié)癌變CD34異型增生結(jié)節(jié)癌變AFP肝細(xì)胞腺瘤(HCA)最常見良性腫瘤與激素異常相關(guān),少數(shù)與吸煙、飲酒和乙型肝炎病毒感染、糖原累積有關(guān)女性多見。有服用避孕藥史常見于20-40歲無肝炎和肝硬化背景多為單結(jié)節(jié)類圓形境界清楚質(zhì)較軟有部分或不連續(xù)包膜直徑多在5-15CM切面灰白或黃褐色可有淤膽或出血壞死及纖維化，但無中心疤痕腫瘤周圍有完整包膜,包膜和血管無侵犯，結(jié)節(jié)無肝小葉結(jié)構(gòu)（無匯管區(qū)，中央靜脈及小膽管），由2-3層分化好的肝細(xì)胞組成條索結(jié)構(gòu)可見出血、梗死、肝紫癜樣病變。含鐵血黃素、膽色素等，偶見上皮樣肉芽腫，髓外造血（兒童）腺瘤細(xì)胞透明變形和脂肪變性淤膽髓外造血灶髓外造血灶肝細(xì)胞不典型增生假腺管薄壁小血管腺瘤內(nèi)紫癜樣改變CD34-灶性肝細(xì)胞脂肪變性

（肝硬化和非肝硬化）灶性脂肪變性可發(fā)生于正常肝臟或肝硬化肝臟。單發(fā)也可多發(fā)，病灶常累及數(shù)個(gè)肝小葉，直徑數(shù)厘米。分界尚清楚，但無包膜；肝硬化假小葉脂肪變性時(shí)假小葉纖維間隔似包膜。巨檢呈灰黃白色；病理組織學(xué)特點(diǎn)為肝細(xì)胞脂肪變性呈空泡狀，彌漫分布于肝小葉內(nèi)，肝小葉結(jié)構(gòu)存在。肝硬化假小葉纖維間隔似包膜。臨床磁共振成像（MRI）檢查對(duì)診斷有幫助。灶性肝細(xì)胞脂肪變性灶性肝細(xì)胞脂肪變性灶性肝細(xì)胞脂肪變性灶性肝細(xì)胞脂肪變性灶性肝細(xì)胞脂肪變性

炎性假瘤p288

也叫炎性肌成纖維細(xì)胞瘤肝炎性假瘤極少見。多見于右葉，多為單發(fā)。病灶1~25cm不等，與其周圍組織分界清楚，但多數(shù)無纖維包膜。鏡下為增生纖維組織、肌纖維母細(xì)胞、血管。其間散在較多增生組織細(xì)胞、多克隆漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤—炎性肌成纖維細(xì)胞瘤，晚期纖維化，CK(-),DESMIN(-),s-100(-),vimentin(+），SMA（+）有人將其分為3型：硬化型(纖維組織增生及玻璃樣變性)；黃色肉芽腫型(以組織細(xì)胞增生為主)；漿細(xì)胞肉芽腫型(以漿細(xì)胞為主)

；炎性假瘤手術(shù)切除后預(yù)后較好。肝炎性假瘤海綿狀血管瘤p2851、最常見良性腫瘤，多見于成人2、單個(gè)多見，分界清楚，切面為海綿狀3、血管腔相互交通,內(nèi)襯單層內(nèi)皮細(xì)胞可有不同程度纖維化，鈣化鏡下：1、擴(kuò)張的血管2、血管內(nèi)襯內(nèi)皮細(xì)胞3、有時(shí)管腔有血栓肝細(xì)胞癌（Eggel分型）巨塊型結(jié)節(jié)型型彌漫型小肝癌一、肝癌的流行病學(xué)肝癌的發(fā)病率:南非60～100/100,000亞洲3～5/100,000，最高達(dá)40/100,000廣西扶綏等為我國高發(fā)地區(qū)其它流行病學(xué)特點(diǎn)：男女發(fā)?。?～8：1中青年發(fā)病率高，平均年齡43.7歲（一）、地區(qū)分布高發(fā)區(qū)：非洲撒哈拉南部和遠(yuǎn)東地區(qū)，莫桑比克最高60～100/100,000

中等地區(qū)：中國、日本、東南亞

10-45/10萬低發(fā)地區(qū)：波蘭、德國等5-9/10萬少見地區(qū)：北美、加拿大<5/10萬我國肝癌地區(qū)分布特點(diǎn)：

1、沿海>內(nèi)地;

東南和東北>西北、華北和西南

2、廣西扶綏、江蘇啟東、浙江岱山、福建內(nèi)安等

>30/10萬（二）、人群分布發(fā)病高峰低發(fā)區(qū)為高年齡組高發(fā)區(qū)為低年齡組發(fā)病年齡最年輕的國家是莫桑比克，平均33歲，<30歲的約50%，25-34歲年齡組男性的發(fā)病率約為英、美同齡白人的500倍；而在>65歲年齡組是15：1。我國：上海高峰在60-70歲，啟東40-50歲

性別分布：男性>女性2：1（高發(fā)區(qū)3~4：1，低發(fā)區(qū)1~1.5：1）我國高發(fā)區(qū)為3~4：1；低發(fā)區(qū)1~2：1

（三）病因１、病毒性肝炎感染能引起肝癌的病毒性肝炎已涉及到乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)與丁型肝炎(HDV)3種，據(jù)估計(jì)，我國每年急性病毒性肝炎發(fā)病約120萬例；現(xiàn)有慢性肝炎病人約1200萬例；每年因肝病死亡的約30萬例，其中50%為原發(fā)性肝細(xì)胞癌，絕大多數(shù)與HBV和HCV有關(guān)。（１）HBV感染1）、流行病學(xué)研究表明，HBV感染與肝癌密切相關(guān)。肝癌發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)在地理分布上呈一致現(xiàn)象。高發(fā)區(qū)HBsAg>10%,低發(fā)區(qū)0.1~1.0%我國肝癌病人中約90%有HBV背景,有資料證明，慢性乙型肝炎表面抗原攜帶者患肝細(xì)胞肝癌的危險(xiǎn)性為陰性人群的40倍。有文獻(xiàn)100倍。

■如上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，其肝癌住院病人中，ＨＢｓＡｇ陽性率為69.1%(992例)，ＨＢｓＡｂ陽性率72.1%，乙肝標(biāo)志物陽性率達(dá)90%以上。

■根據(jù)我國肝癌高發(fā)區(qū)既往調(diào)查資料證實(shí)：肝癌多，肝炎亦多，肝硬變也多。如江蘇啟東縣肝癌病人手術(shù)切除標(biāo)本顯示肝炎、肝硬變的比例高達(dá)77．9(53／68)；有不同程度肝炎的竟高達(dá)94．1％(64／68)。該縣自然人群乙肝病毒表面抗原陽性率24．87％，而外地人群陽性率只有10％左右。

■扶綏縣對(duì)肝大、肝炎、肝硬變者367例進(jìn)行了隨訪和前瞻性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)肝病組肝癌死亡率573．10／10萬，對(duì)照組只占126．04／10萬，而自然人群中僅占76．65／10萬。另一組報(bào)告手術(shù)切除114例肝癌合并肝硬變的高達(dá)86．8％。■日本肝癌病人中ＨＢｓＡｇ陽性率26.9%，ＨＢｓＡｂ陽性率76.2%，非洲黑人肝癌病人中HBV陽性率(184/380)較HCV(110/380)高，提示HBV比HCV在發(fā)病中更重要。2）、動(dòng)物嗜肝DNA病毒感染與動(dòng)物肝癌關(guān)系的研究以及分子生物學(xué)和癌基因的研究結(jié)果支持HBV與肝癌的關(guān)系。土撥鼠、地松鼠、北京鴨分別感染土撥鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鴨肝炎病毒，形成慢性過程且易形成HCC，與人類攜帶者發(fā)生的HCC相似。3）、病理學(xué)觀察病理學(xué)發(fā)現(xiàn)肝癌合并肝硬化多為結(jié)節(jié)性肝硬化。后者與肝炎密切相關(guān)。近年來用地衣紅染色等方法顯示肝癌細(xì)胞中有HBsAg存在，另外也證實(shí)HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝細(xì)胞的DNA中，還建立了能產(chǎn)生HBsAg的人肝癌細(xì)胞株。以上事實(shí)說明乙型病毒性肝炎與肝癌之間有一定的因果關(guān)系。我國原發(fā)性肝癌與HBV最為密切，其致癌機(jī)理目前尚未確定；

■HBV-DNA的部分基因可整合入肝細(xì)胞的基因中，其所含的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子可激活肝細(xì)胞原癌基因而誘發(fā)肝細(xì)胞突變致癌，同時(shí)乙肝病毒產(chǎn)物(ＨＢｓＡｇ)亦有激活細(xì)胞癌基因的作用而促使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

Mabit等以HBV感染人肝癌細(xì)胞（Hepg2細(xì)胞）建立了病毒整合后HBV及肝特異性基因表達(dá)障礙的研究模型，證明癌組織內(nèi)以整合型HBVDNA為主；而癌旁組織則以游離型HBVDNA為主，提示整合型HBVDNA可能在癌變過程中起重要作用?！鯤BV的X基因與癌變有關(guān)：

HBxAg的反式激活作用：其在細(xì)胞內(nèi)的高表達(dá)可能改變?cè)┗虻恼１磉_(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化■多階段多因素模式：HBV-DNA整合入細(xì)胞DNA僅是一個(gè)開始過程，以后因無HBV復(fù)制而逃逸免疫攻擊，從而細(xì)胞大量增生，發(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)、外環(huán)境的作用下最終演變成HCC。HBV感染是肝癌的重要危險(xiǎn)因素，但并非是肝癌的惟一危險(xiǎn)因素，例如丹麥格蘭島的愛斯基摩人HBsAg陽性率很高，但肝癌的發(fā)生率卻很低（２）、HCV感染許多研究表明，在HBV感染率較低的發(fā)達(dá)國家或地區(qū)，HCC患者血清抗-HCV陽性率較高，HCV感染可能是這些國家或地區(qū)肝癌的主要危險(xiǎn)因素之一。肝癌患者抗HCV陽性率：

陸東東匯總發(fā)達(dá)國家14367例HCC74.14%Purcell研究無HBVHCC60~80%Tanakak等研究日本人51%我國HCC患者抗HCV陽性率7.5~42.9%HCV與HBV重疊感染對(duì)HCC的發(fā)生可能有協(xié)同作用。（二）、黃曲霉毒素污染（Aflatoxin)

黃曲霉毒素有B1、B2、G1、G2、M1、M2等20多種，其中以B1的毒性最大。

AFT與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切：

1、肝癌的地理分布與受AFT污染情況相關(guān)

2、AFT攝入量與肝癌發(fā)病率呈平行關(guān)系

3、食物中AFB1與肝癌死亡率相關(guān)

4、AFB1是一強(qiáng)致癌劑黃曲霉毒素可引起p53249密碼子G:C→T:A的突變食物中AFB1與肝癌死亡率關(guān)系地區(qū)肝癌死亡率（1/10萬）AFB1相對(duì)量（樣本數(shù)）A8.321.00（226）B9.891.89（87）C15.052.00（63）D15.422.66（144）E15.902.39（443）F16.932.69（200）G23.404.37（197）H25.554.35（499）（YanRQ,1989)AFB1暴露與HBV感染對(duì)肝癌的發(fā)生有協(xié)同作用。

AFB1、HBsAg與肝癌AFB1HBsAg

肝癌病例數(shù)肝癌死亡率RR污染情況/年平均人口（1/10萬）輕-0/15300輕+1/151765.921.0重-2/202990.571.5重+13/2002649.359.89YeFS1990對(duì)廣西四個(gè)地區(qū)調(diào)查

（三）、飲水污染許多研究表明飲水污染是肝癌的重要危險(xiǎn)因素之一。江蘇啟東居民飲水類型與肝癌的關(guān)系（1973-1982）飲水類型觀察人年數(shù)肝癌發(fā)病率（1/10萬）標(biāo)化發(fā)病率比（SIR）宅溝（塘）水63797.80147.392.636*泯溝水（灌溉溝）159333.7576.571.259*河水76263.2548.730.872井水233086.7518.880.366*P<0.001（沈卓才，1985）飲水污染的原因主要是由于化學(xué)肥料、人畜糞便以及含磷的洗衣廢水等的排入，導(dǎo)致水體富營養(yǎng)化，使藻類大量繁殖，其中最常見的為藍(lán)綠藻。其產(chǎn)生生物毒素：肝毒素、神經(jīng)毒素、細(xì)胞毒素，肝毒素以微囊藻毒素（MC）和節(jié)球藻毒素為代表。MC有明顯的嗜肝性，是蛋白質(zhì)磷酸酯酶系強(qiáng)烈抑制劑，起促進(jìn)腫瘤生長作用；而節(jié)球藻毒素不僅有促癌作用，而且也有弱誘癌作用。（四）、飲酒許多研究表明酒精可能也是肝癌的危險(xiǎn)因素之一。其關(guān)系尚不清楚。可能是通過酒精性肝硬化而致，也可能是因氧化物和被乙醇激活的微粒體乙醇氧化系統(tǒng)的聯(lián)合作用，對(duì)其他致癌物質(zhì)的促進(jìn)作用所致。有學(xué)者對(duì)25個(gè)國家1970-1975年的酒精消耗量與后來10年肝癌死亡率的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，酒精的消耗量與肝癌死亡率呈正相關(guān)。美國洛衫磯研究人員研究顯示，每日飲酒≥80g者，與每日飲酒<10g者相比患HCC的OR值為4.2（五）、雌激素口服避孕藥與肝癌發(fā)生的關(guān)系尚不肯定。

Mant

和Vessey綜合有關(guān)口服避孕藥與肝癌關(guān)系研究結(jié)果顯示口服避孕藥與肝癌的發(fā)生有關(guān)。Colditz等對(duì)166000名婦女進(jìn)行的12年前見瞻性研究發(fā)現(xiàn)，死于肝癌者10例，曾經(jīng)口服避孕藥者與肝癌之間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表現(xiàn)為雙重性。在藥理劑量條件下，可誘發(fā)HCC，而在生理?xiàng)l件下，雌激素又有抑制動(dòng)物肝癌發(fā)生的作用。肝癌的流行因素非常復(fù)雜，許多因素與其發(fā)生有關(guān)，單一因素的作用強(qiáng)度各異。當(dāng)兩個(gè)或兩個(gè)以上的危險(xiǎn)因素共存時(shí)，其致癌效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過該兩個(gè)或兩個(gè)以上危險(xiǎn)因素的單獨(dú)作用效應(yīng)之和，有的呈乘法關(guān)系。（六）、寄生蟲感染寄生蟲與HCC的關(guān)系尚不清楚。華支睪吸蟲感染被認(rèn)為是膽管細(xì)胞癌的病因之一，它感染并刺激膽管上皮增生，導(dǎo)致膽管上皮癌。泰國報(bào)道，華支睪吸蟲感染有11%發(fā)生原發(fā)性肝癌。廣西扶綏縣肝癌患者