華法林臨床合理使用存在的諸多問題及解決辦法

華法林臨床合理使用存在的諸多問題及解決辦法目前華法林治療存在問題治療窗窄；藥物起效和失效緩慢；療效受食物和藥物的影響；需要頻繁調整藥物劑量；醫(yī)師主觀上不愿使用華法林治療；患者依從性不好。一、藥理學

華法林藥理學比較復雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應變化也可能導致血栓或出血。但其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認識和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測調整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。作用機制華發(fā)林通過干擾維生素K環(huán)氧化物還原酶的互變產生抗凝作用華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進凝血因子結合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調制素C和S的羧化作用。香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應用大劑量的維生素K1治療（通常>5mg），通過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內引起華法林抵抗。藥代動力學華法林是等量消旋異構體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達高峰。消旋華法林半衰期為36～42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合，在肝臟中儲積。藥代動力學華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調整華法令的劑量。影響藥效的因素遺傳因素華發(fā)林的量效關系受遺傳和環(huán)境因素影響。

編碼細胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時高出血并發(fā)癥有關。藥物的相互影響消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構體代謝清除（S-華法林異構體比R-華法林異構體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構體代謝清除，適當延長凝血酶原時間(PT)。胺碘酮對S-和R-華法林異構體代謝清除都有抑制作用。有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量青霉素，能抑制血小板功能增加華法林相關性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應用于臨床且作用時間長。食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關。飲食因素接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜、白菜、菜花、豌豆、胡蘿卜、番茄、馬鈴薯、豬肝、蛋。疾病狀態(tài)影響藥效

肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收?？寡ㄗ饔萌A法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈湍蜃英鷾p少比因子Ⅶ、Ⅸ減少更重要。凝血酶原體內半衰期較長為60～72小時，而維生素K依賴凝血因子體內半衰期為6～24小時，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天?？寡ㄗ饔玫谋O(jiān)測

多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、凝血酶原時間(PT)值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原時間(PT)值更能準確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負荷量更合理。二、口服抗凝治療策略抗凝強度監(jiān)測１、凝血酶原時間(PT)是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標準模型在1982年被采用，計算公式為

INR=（凝血酶原時間(PT)/平均正常凝血酶原時間(PT)）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應性）

INR中文稱為國際標準化比值，是從凝血酶原時間(PT)和測定試劑的國際敏感指數(shù)(ISI)推算出來的，INR=(病人PT/正常對照PT)ISI，采用INR使不同實驗室和不同試劑測定的PT具有可比性，便于統(tǒng)一用藥標準。

INR監(jiān)測存在的一些問題INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI，以進一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。劑量與監(jiān)測華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4～5天后。對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應<4～5mg/d。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2～7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時給予肝素≥4天，INR達到目標范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負荷劑量的華法林。華法林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標范圍內，然后每周監(jiān)測2～3次共1～2周，穩(wěn)定后監(jiān)測次數(shù)逐漸減少至4周一次。調整劑量時需重新監(jiān)測。由于飲食、藥物、酒精、順應性差等因素影響，華法林劑量-反應有時會出現(xiàn)很大波動。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標范圍內。INR高于目標上限時出血危險性急劇增加，INR低于時栓塞危險性增加。自我監(jiān)測自我管理自我監(jiān)測儀：一滴末梢或者靜脈全血，幾分鐘內就可以測試完畢，直接讀出凝血酶原時間(PT)/INR值，甚至可以象血糖儀一樣在家里應用。自我監(jiān)測儀測定凝血激酶介導的凝血時間并通過微處理器轉化為血漿凝血酶原時間(PT)當量，用凝血酶原時間(PT)或INR表示。研究自我監(jiān)測可靠性和準確性的兩個小型實驗結果令人鼓舞。Beyth和Landefeld將新接受治療的325名老年人隨機分為根據(jù)靜脈血調整劑量的內科醫(yī)生傳統(tǒng)治療，和根據(jù)自我監(jiān)測調整劑量的研究中心治療，6個月后傳統(tǒng)治療組出血率為12%，自我監(jiān)測組為5.7%?？诜鼓晕夜芾淼目尚行砸驯蛔C實。在一項研究中，75個植入假體心臟瓣膜的病人實行自我管理，平均每4天監(jiān)測一次INR，92%的病人獲得滿意的抗凝療效；醫(yī)生管理組每19天監(jiān)測一次，只有59%的INR在治療范圍內。自我管理者年出血率為4.5%，血栓栓塞年發(fā)生率為0.9%，醫(yī)生管理組分別為10.9%和3.6%。也有研究表明自我監(jiān)測自我管理的益處非常有限。華法林抗凝治療的管理建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。教育患者：抗凝治療的風險；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時應用其他抗血栓藥物；定期檢測INR；掌握藥物劑量；按時服藥（忘記服藥后在當天補上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。高INR治療策略INR和出血危險性密切相關。當INR>4時出血危險性增加，>5時危險性急劇增加。以下三種方法可降低INR：⑴停用華法林治療⑵使用維生素K1⑶輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物目前尚無比較這些措施和臨床終點的隨機實驗，主要根據(jù)臨床選擇治療方法。停用華法林INR可在幾天后降到正常。靜脈、皮下或口服維生素K1，INR將在24小時內降到正常。高劑量的維生素K1（如：10mg）可過度降低INR，并在一周內引起華法林抵抗。靜脈輸注維生素K1起效快，但可引起過敏反應，沒有證據(jù)顯示減少劑量可避免這一少見而嚴重的并發(fā)癥。維生素K1皮下注射效果不可預測，有時起效延遲。與之相比口服給藥具有方便、安全、療效確切的優(yōu)點。口服低劑量的維生素K1能有效降低華法林引起的高INR，INR在4～10之間時，口服～維生素K1

已足夠，當INR>10時需口服5mg維生素K1。2001年美國心胸內科醫(yī)生協(xié)會（ACCP）

對降低高INR的建議⑴INR<5時，臨床上無明顯出血，不需要快速逆轉INR，可將華法林減量或停服一次，并從小劑量開始應用，直至INR達到目標范圍；⑵INR在5-9之間，病人無出血及高危出血傾向，可停用華法林l-2次，INR降到目標范圍后從小量開始使用；如果病人出血危險性高，可停用華法林一次同時口服維生素K1（1～）；⑶急診手術和拔牙時需要快速降低INR，可口服維生素K1（2～5mg）,INR將在24小時內降低；⑷INR>9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K1（3～5mg），INR將在24～48小時內降低，必要時可重復使用；⑸有嚴重出血或華法林過量（INR>20）時，可根據(jù)情況應用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復給予維生素K1；⑹出現(xiàn)威脅生命的出血或嚴重的華法林過量，可用凝血酶原濃縮物替代治療，同時緩慢靜注維生素K1（10mg），必要時重復使用。出血問題——最主要的并發(fā)癥危險程度和抗凝強度有關。其它影響因素包括：潛在的臨床疾?。煌瑫r口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴重出血和高齡（>65歲）、中風史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險因素有關。75歲以上者劑量需減少1mg/d。時發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關。有2～3個危險因素的患者出血危險性高于有一個或沒有危險因素的患者。

需要應用華法林而發(fā)生出血的病人，長期抗凝是一個非常棘手的問題。換瓣的病人如果INR在目標范圍內發(fā)生出血，可將INR維持在～。房顫者可將抗凝強度降到～或者用阿司匹林代替華法林治療。手術病人的抗凝治療多數(shù)病人術前4～5天停用華法林，使手術時INR降到正常（），術前2～3天無抗凝劑保護（華法林空白期）?？诜S生素K1（），華發(fā)林空白期可減少到2天。術前、術后華法林空白期內可給予肝素或分子量肝素治療。**換瓣者低分子量肝素療效不確切，美國FDA警告不建議換瓣者應用低分子量肝素Lovenox(依諾肝素鈉)預防血栓根據(jù)血栓危險程度可選用以下治療方法

口腔手術，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療。栓塞低危病人（如房顫），可將華法林于術前4～5天減量，使INR接近正常（～）。術后重新使用維持劑量的華法林。必要時可加用低劑量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。栓塞中危病人，術前肝素的預防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U）每12小時皮下注射。術后12小時聯(lián)合應用預防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林4～5天，直到INR達到目標范圍。如病人術后出血危險性高，可在術后24小時或更長時間給予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人，低劑量的肝素和低分子量肝素對高危病人不能提供有效的保護，應給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時皮下注射，術前24小時停用。也可將病人收入院靜注足量的肝素（1300U/h）并于術前5小時停用。術后12小時可聯(lián)合應用預防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR達到目標范圍。妊娠的抗凝治療華發(fā)林能通過胎盤，妊娠前三個月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個妊娠期間尤其是前三個月，應盡可能避免使用華發(fā)林。肝素不能通過胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果更嚴重。FDA禁止換瓣的妊娠婦女應用低分子肝素Lovenox(依諾肝素鈉)治療。換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：⑴全程應用肝素或低分子量肝素治療；⑵全程應用華法林，僅在妊娠38周臨近分娩時改用肝素或低分子量肝素；⑶前三個月應用肝素或低分子量肝素，第4個月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。

肝素或低分子量肝素應在監(jiān)測下給予足量。肝素35000Ubidih，每周至少監(jiān)測兩次。第7個月后肝素結合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天為100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平維持在。分娩前12小時停藥，產后聯(lián)合應用肝素和華法林4～5天。非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮膚壞死。發(fā)生于治療的3～8天，由皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內廣泛血栓形成引起，發(fā)病機制不清。據(jù)報道與蛋白質C、蛋白質S缺乏有關。從低劑量（2mg/d）應用華法林，同時給予治療劑量的肝素，并在數(shù)周內逐漸增加華發(fā)林劑量。這一方法可以避免蛋白質C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ減少之前突然降低，避免出現(xiàn)皮膚壞死。三、口服抗凝治療的臨床應用１、靜脈血栓栓塞口服抗凝治療使INR維持在～，可有效預防髖外科手術和婦產科術后的靜脈血栓。極低固定劑量的華法林（1mg/d，）可預防導管術后鎖骨下靜脈血栓，Levine和其同事報道這一劑量的華發(fā)林也能預防4期乳腺癌化療后血栓形成。２、深部靜脈血栓和肺栓塞抗凝治療最佳時程受出血危險性和靜脈血栓復發(fā)率的影響。口服抗凝治療每年嚴重出血危險性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復發(fā)率為12%，死亡率為5%～7%，肺栓塞病人死亡率更高。停藥后血栓復發(fā)危險取決于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險因素持續(xù)存在可長期抗凝。治療3個月，特發(fā)性近段血栓復發(fā)率為10%～27%；治療6個月復發(fā)率可降到7%。中強度抗凝治療（～）和更高強度抗凝治療（～）療效相似，且前者出血危險性低?？鼓煶炭蓞⒖家韵略瓌t：⑴近段復發(fā)性血栓應比遠段孤立性血栓抗凝時間長；⑵近段深靜脈血栓抗凝治療應≥3個月，原因不明或病因不能去除者應≥6個月；

⑶以下病人應考慮長期治療：發(fā)作>1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質C、S缺乏，實驗室檢查有血栓形成傾向者。３、缺血性冠脈事件一級預防

血栓預防實驗評價了45-69歲5499病人口服華法林（平均劑量是，）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危險性。華法林和阿司匹林聯(lián)合治療組冠脈事件相對危險度年發(fā)生率減少34%（）；華法林和阿司匹林單獨治療組相對危險度年發(fā)生率分別減少22%和23%，二者療效相似。聯(lián)合治療雖更有效，但出血性中風危險性明顯增加。華法林需INR監(jiān)測，潛在出血危險性高，因此高危病人的一級預防，低劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林。在另一些實驗中聯(lián)合應用低劑量的華法林和阿司匹林無明顯療效。４、急性心肌梗死急性心肌缺血多個研究結果表明：⑴高強度抗凝治療（～）比阿司匹林有效，但出血增多；⑵阿司匹林和中等強度華法林（～3）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨治療有效，但出血危險性增加；

⑶阿司匹林和中等強度華法林（～3）聯(lián)合治療和高強度華發(fā)林一樣有效，出血危險性相似；⑷尚無證據(jù)證明中等強度華法林（～）在預防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；⑸沒證據(jù)顯示阿司匹林和低強度華法林（）聯(lián)合治療比阿司匹林單獨應用更有效，盡管聯(lián)合應用出血危險性增加。

＊急性心肌缺血長期治療方案包括：①阿司匹林單獨治療；②阿司匹林+中等強度華法林治療；③高強度華法林單獨治療。＊后兩種方案比阿司匹林單獨治療更有效但出血危險性增加，且使用不便。＊急性心肌缺血長期抗凝治療的另一種方案是阿司匹林加氯吡格雷。５、心臟瓣膜置換術歐洲心臟病學會頒布的指南建議抗凝強度應和栓塞危險程度成正比。栓塞危險程度與植入心臟瓣膜類型有關。第一代的瓣膜建議INR應維持在～；第二代二尖瓣機械瓣INR應在～；第二代主動脈瓣機械瓣INR應在～。美國心胸內科醫(yī)生協(xié)會2001指南，ACC和AHA建議大多數(shù)換瓣的病人INR應維持在～；生物瓣和二葉式主動脈機械瓣低危病人INR可在～。６、房顫五個抗凝治療預防非瓣膜性房顫缺血性腦卒中的研究顯示，抗凝治療使腦卒中的危險性下降69%，其中華法林使腦卒中的危險性下降>80%。大出血和顱內出血華法林組和對照組差別不大，小出血華法林組發(fā)生率偏高為3%。阿司匹林75mg/d不能明顯減少血栓形成,阿司匹林325mg/d能使年輕病人腦卒中年危險度下降44%。華法林和阿司匹林對預防非瓣膜性房顫體循環(huán)栓塞有效。華法林比阿司匹林有效但出血危險性高。隨機研究表明華法林使高危房顫病人（每年中風率>6%）中風絕對危險度降低更明顯，而對低危險病人絕對危險度降低有限。INR維持在2～3時高危病人獲益最大（十五攻關項目房顫腦卒中預防試驗）。高危房顫病人有以下特征：中風或血栓前狀態(tài)；年齡>65歲；高血壓；糖尿病；冠狀動脈疾病；超聲示中重度左室功能不全。ACCP推薦的口服抗凝藥物

適應癥及相應的INR范圍INR2.0～3.0，目標值2.5

預防靜脈血栓形成；治療靜脈血栓形成；治療肺栓塞；預防體循環(huán)栓塞；生物瓣換瓣；急性心肌梗死（預防體循環(huán)栓塞）；瓣膜病房顫

INR2.5～3.5，目標值3.0

機械瓣換瓣（高危）；急性心肌梗死（預防心肌梗死復發(fā)）；某些血栓病人和抗磷脂抗體綜合癥INR2.0～3.0，目標值2.5