抗菌藥物的分級(jí)培訓(xùn)教學(xué)文案

抗菌藥物(yàowù)的分級(jí)管理培訓(xùn)第一頁(yè)，共33頁(yè)。一、抗菌藥物(yàowù)的臨床藥動(dòng)學(xué)1.抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程(1)吸收:吸收程度和吸收速率各不相同①許多抗菌藥吸收不完全或吸收很差，不能達(dá)到有效血藥濃度。如：青霉素大多可被胃酸破壞，口服青霉素或氨芐青霉素后分別(fēnbié)吸收10-25%和30-50%；頭孢類大多數(shù)品種口服吸收也很少，氨基糖苷類、多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B吸收亦少。②吸收迅速且完全的：氯霉素、復(fù)方SMZ-TMP、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、利福平、多西環(huán)素、異煙肼、甲硝唑及某些喹諾酮類，如氧氟、培氟、洛美等，均可吸收80-90%以上。③吸收差，生物利用度低者，如諾氟沙星、磷霉素鈣鹽不宜用于全身感染，但可用于腸道感染或單純性尿路感染。第二頁(yè)，共33頁(yè)。(2)分布(fēnbù)：在血流豐富的組織中濃度高。血腦屏障：氯霉素、磺胺嘧啶、異煙肼等在腦膜炎時(shí)濃度可達(dá)同期血濃的50-100%；苯唑西林、紅霉素、多粘菌素、萬(wàn)古霉素、兩性霉素B及頭孢唑林鈉等第一代頭孢類在腦脊液中濃度即使在炎癥時(shí)仍不能達(dá)到有效濃度。骨組織中：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類濃度較高。前列腺組織中：堿性脂溶性藥物易進(jìn)入，如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺藥、TMP、喹諾酮類及四環(huán)素類濃度較高。蛋白結(jié)合率>80%時(shí)，顯著影響組織器官中血藥濃度水平，進(jìn)而影響療效。第三頁(yè)，共33頁(yè)。(3)代謝：未轉(zhuǎn)化直接經(jīng)腎或其它器官清除的：氨基糖苷類及大部分頭孢類。(4)排泄：尿藥濃度可達(dá)血濃十至數(shù)十倍者：氨基糖苷類、青霉素類和多數(shù)頭孢類。尿中可達(dá)有效濃度者：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、利福平。膽汁中藥物(yàowù)濃度可達(dá)血濃數(shù)倍至數(shù)十倍者：紅霉素、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林、頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉。膽汁濃度較低者：青霉素、羧芐西林、氨基糖苷類。有肝腸循環(huán)的：四環(huán)素、紅霉素、利福平等在糞便中排除較多。受血透析或腹膜透析影響而被清除的：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢類、磺胺藥。需在透析后加用劑量。第四頁(yè)，共33頁(yè)。2.有效組織體液濃度與藥敏試驗(yàn)制定抗菌藥給藥方案的依據(jù)：①抗菌藥MIC與血藥濃度的關(guān)系一般，抗菌藥組織體液濃度常為血濃度的1/2～1/10，為使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效抑菌水平，血藥濃度應(yīng)為MIC的2～10倍。各種抗菌藥常規(guī)應(yīng)用時(shí)血藥濃度范圍一定，而對(duì)細(xì)菌的MIC各不相同，要根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)的藥物。②結(jié)合藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)提高療效時(shí)間依賴性：抗菌效果取決于血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間，如β－內(nèi)酰胺類，青霉素與丙磺舒合用延長(zhǎng)(yáncháng)其在體內(nèi)的時(shí)間。濃度依賴性：抗菌效果取決于血藥峰濃度，如氨基糖苷類。有研究指出：Cmax/MIC>8～10時(shí)可獲得90%有效率。第五頁(yè)，共33頁(yè)。3.抗菌藥的TDM(1)藥物毒性大，其治療(zhìliáo)濃度與中毒濃度接近者：氨基糖苷類，包括慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替卡星等；萬(wàn)古霉素。(2)新生兒期使用氯霉素。(3)腎功能減退患者使用SMZ、甲氧芐啶、氟胞嘧啶時(shí)。(4)某些特殊部位的感染，確定感染部位是否已達(dá)有效藥物濃度或濃度過(guò)高可能產(chǎn)生毒性反應(yīng)者：如測(cè)定青霉素在腦脊液中的濃度。第六頁(yè)，共33頁(yè)。二、抗菌藥物臨床應(yīng)用(yìngyòng)的基本原則1.重視和加強(qiáng)病原學(xué)檢查，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證靈活運(yùn)用血、尿、痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)2.熟悉藥物的抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、適應(yīng)證和不良反應(yīng)3.根據(jù)患者的病生理及免疫(miǎnyì)狀態(tài)等合理用藥涉及特殊人群用藥。第七頁(yè)，共33頁(yè)。4.抗菌藥物的使用應(yīng)嚴(yán)加控制或盡量避免的情況(1)預(yù)防性應(yīng)用(yìngyòng)約占總用量的30-40%，而有明確指征者僅限于少數(shù)情況：①預(yù)防用藥有一定效果的情況：a.預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：用芐星青霉素或普魯卡因青霉素預(yù)防鏈球菌感染。b.預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生：風(fēng)濕性心臟病和先天性心臟病患者在進(jìn)行口腔手術(shù)或泌尿系統(tǒng)手術(shù)前應(yīng)用(yìngyòng)青霉素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎。c.預(yù)防流腦：春秋季多見(jiàn)，是化膿性腦膜炎，可用磺胺預(yù)防。d.氣性壞疽的預(yù)防：閉塞性脈管炎需截肢手術(shù)時(shí)，用青霉素G預(yù)防產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽。e.結(jié)腸手術(shù)前預(yù)防用藥：用甲硝唑、慶大對(duì)抗厭氧菌和需氧菌感染。第八頁(yè)，共33頁(yè)。②預(yù)防用藥可能有效的情況：a.燒傷患者敗血癥的預(yù)防：采用抗綠膿桿菌(lǜnónɡɡǎnjūn)的抗生素。b.對(duì)新生兒感染的預(yù)防c.預(yù)防尿路感染：可用奈啶酸，特別是女性腎盂腎炎。d.老慢氣的預(yù)防③不宜預(yù)防用藥的情況：病毒感染、心衰、休克、昏迷、血液病等。第九頁(yè)，共33頁(yè)。(2)皮膚及黏膜等局部應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)盡量避免，因易引起(yǐnqǐ)過(guò)敏反應(yīng)和耐藥性。(3)原因不明的發(fā)熱，不宜輕易采用抗菌藥。(4)聯(lián)合用藥應(yīng)有明確指征。①原因不明的嚴(yán)重感染；②單種抗菌藥不能控制的混合感染；③深部感染；④長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥產(chǎn)生二重感染：應(yīng)加入制霉菌素。第十頁(yè)，共33頁(yè)。根據(jù)抗菌藥的作用特點(diǎn)，將其分為4類：Ⅰ類：繁殖期殺菌劑，青霉素類和頭孢菌素類；Ⅱ類：靜止期殺菌劑，氨基(ānjī)糖苷類、多粘菌素類、萬(wàn)古霉素；Ⅲ類：速效抑菌劑，四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素；Ⅳ類：慢效抑菌劑，磺胺類。第十一頁(yè)，共33頁(yè)。抗菌藥聯(lián)合用藥的結(jié)果：協(xié)同作用，拮抗作用，相加作用和無(wú)關(guān)作用。Ⅰ類和Ⅱ類合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，Ⅰ類和Ⅲ類合用產(chǎn)生拮抗作用，而其他類間的合用常表現(xiàn)為相加作用或無(wú)關(guān)作用。同一(tóngyī)類別的同類抗菌藥間的合用療效并不增加，但會(huì)增加毒性，如氨基糖苷類間的合用。氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素等合用時(shí)，因作用于細(xì)菌同一(tóngyī)靶位而產(chǎn)生拮抗作用。第十二頁(yè)，共33頁(yè)。5.選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案和療程輕、中度感染宜口服、肌注，重度感染常需靜脈(jìngmài)給藥。一般用至體溫正常，癥狀消退后3-4天，但敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、傷寒、結(jié)核病等例外。急性感染用藥48-72小時(shí)仍不見(jiàn)效，應(yīng)考慮換藥。

6.應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合性治療的重要性：糾正水、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡狀態(tài)，改善微循環(huán)。7.加強(qiáng)宣傳教育，糾正盲目使用抗菌藥物。第十三頁(yè)，共33頁(yè)。耐藥性：又稱抗藥性，分為天然(tiānrán)耐藥性和獲得耐藥性。后者是指細(xì)菌多次接觸藥物后，對(duì)藥物的敏感性降低或藥物失效。細(xì)菌耐藥性可在三個(gè)水平進(jìn)行傳播：①通過(guò)細(xì)菌在人群中從一個(gè)人傳播給另一個(gè)人；②通過(guò)耐藥基因在細(xì)菌間從一種菌傳播到另一種菌，常由質(zhì)粒介導(dǎo)；③通過(guò)耐藥基因在細(xì)菌內(nèi)遺傳元素間的傳播，如質(zhì)粒-質(zhì)粒，質(zhì)粒-染色體。第十四頁(yè)，共33頁(yè)。耐藥性的產(chǎn)生可分為：染色體介導(dǎo)，垂直傳遞給子代(zǐdài)；質(zhì)粒介導(dǎo)，可通過(guò)質(zhì)粒-質(zhì)粒傳播給其它菌，通過(guò)質(zhì)粒-染色體產(chǎn)生垂直傳遞。耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制：①藥物不能到達(dá)靶位：細(xì)菌細(xì)胞壁的滲透性改變，產(chǎn)生屏障作用；細(xì)菌內(nèi)主動(dòng)外排系統(tǒng)作用增強(qiáng)。②細(xì)菌產(chǎn)生的酶使藥物失活：如β-內(nèi)酰胺酶和鈍化酶。③菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變。④其它：如對(duì)氨基苯甲酸濃度增加導(dǎo)致磺胺藥耐藥性的產(chǎn)生。第十五頁(yè)，共33頁(yè)。三、特殊人群抗菌藥物(yàowù)的應(yīng)用1.在新生兒中的應(yīng)用(1)藥物在新生兒體內(nèi)的分布容積（水分含量高）和新生兒體表面積較成人大，因此(yīncǐ)新生兒抗菌藥物用量較按體重計(jì)算的略高，但因腎發(fā)育不成熟，t1/2可較成人長(zhǎng)數(shù)倍，故給藥間隔一般較成人或較大兒童長(zhǎng)。該情況適用于毒性低、主要經(jīng)腎排泄的β-內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素類、頭孢類等。第十六頁(yè)，共33頁(yè)。(2)新生兒期由于肝酶系統(tǒng)不完備及腎排泄能力不完備，一些毒性大的抗菌藥物，如主要經(jīng)肝代謝的氯霉素、磺胺類，主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、多粘菌素類、四環(huán)素類等均應(yīng)避免應(yīng)用，必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)進(jìn)行TDM。(3)氟喹諾酮類藥物因?qū)τ啄陝?dòng)物軟骨有損害，故不宜在新生兒中應(yīng)用。(4)新生兒組織對(duì)對(duì)化學(xué)刺激的耐受性差，im抗菌藥易出現(xiàn)硬結(jié)而影響吸收。(5)隨日齡增長(zhǎng)，新生兒體重和組織器官不斷發(fā)育成熟(chéngshú)，需按日齡調(diào)整用藥方案。第十七頁(yè)，共33頁(yè)。2.在老年人中的應(yīng)用(1)老年人感染的特點(diǎn)：臨床表現(xiàn)不典型，往往出現(xiàn)各種非特異性疾病，如無(wú)力、軟弱、精神狀態(tài)的改變，常不伴發(fā)熱。(2)用藥：①早期(zǎoqī)診斷；②最好用殺菌劑；③監(jiān)測(cè)肝、腎功能。第十八頁(yè)，共33頁(yè)。3.在孕婦(yùnfù)中的應(yīng)用(1)妊娠期藥動(dòng)學(xué)的改變：孕婦(yùnfù)體內(nèi)水分增多，血容量增加Vd增大藥物濃度降低劑量應(yīng)加大。(2)抗菌藥物對(duì)母體的影響：妊娠腎臟負(fù)擔(dān)加重體內(nèi)蓄積肝損傷加重，如孕婦(yùnfù)服用無(wú)味紅霉素可致轉(zhuǎn)氨酶升高，故禁用大環(huán)內(nèi)酯類的酯化物。第十九頁(yè)，共33頁(yè)。(3)抗菌藥對(duì)胎兒的影響根據(jù)抗菌藥對(duì)胎兒的影響，將孕婦常用的抗菌藥分為3類：①可以應(yīng)用者：青霉素類、頭孢類選擇性作用于細(xì)菌，而對(duì)人體無(wú)害，可以較安全地用于孕婦，但要嚴(yán)格掌握適應(yīng)征；大環(huán)內(nèi)酯類分子量大，不易通過(guò)胎盤(pán)，但其酯化物可造成肝損害，應(yīng)禁用；林可霉素、氯林可霉素在整個(gè)妊娠期內(nèi)皆可采用。②藥物對(duì)胎兒有一定毒性或影響，應(yīng)用時(shí)要權(quán)衡利弊：氨基糖苷類對(duì)胎兒和成人都有引起耳、腎毒性的可能，應(yīng)避免采用；孕婦已有肝腎功能損害時(shí)應(yīng)禁用；必須用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行TDM，并縮短療程（<2周）。甲硝唑?qū)?dòng)物有致突變作用，前3mon應(yīng)禁用；喹諾酮類作用于DNA，有致突變可能，并可引起幼年動(dòng)物軟骨損害，應(yīng)禁用；異煙肼易通過(guò)胎盤(pán)，其代謝產(chǎn)物可干擾VitB6代謝，引起CNS損害，故宜加用VitB6；利福平對(duì)小鼠有致畸作用，故應(yīng)少用；前3mon服用(fúyònɡ)金剛烷胺有致畸胎的報(bào)道，應(yīng)慎用。③用禁止使用的藥物：四環(huán)素：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有肢體畸形，肝、腎損害，死胎增加；磺胺藥：動(dòng)物畸胎和死胎，胎兒出現(xiàn)高膽紅素血癥，肝、腎損害，妊娠后期禁用；氯霉素：迅速透過(guò)胎盤(pán)，短時(shí)達(dá)高峰，在胎肝中濃度高，對(duì)造血系統(tǒng)有毒性和灰纓綜合征，應(yīng)禁用。第二十頁(yè)，共33頁(yè)。第二十一頁(yè)，共33頁(yè)。4.哺乳期抗菌藥的應(yīng)用人乳汁pH=7，乳汁中抗菌藥物濃度有很大個(gè)體差異，這與母親的血藥濃度、乳汁pH及乳汁中脂肪含量有關(guān)。①各種(ɡèzhǒnɡ)磺胺類和異煙肼在乳汁中濃度與母體血藥濃度相等，氯霉素、紅霉素、四環(huán)素則為后者一半，青霉素類和頭孢類濃度較低。②乳汁中磺胺類藥物含量可相當(dāng)于嬰兒24小時(shí)內(nèi)自服藥物劑量的1/3，此藥量足可影響白蛋白與膽紅素的結(jié)合而形成核黃疸；先天性G-6-P脫氫酶缺乏者可產(chǎn)生溶血性貧血。故有人建議：母體應(yīng)用磺胺類藥物或某些抗生素期間應(yīng)停止哺乳。第二十二頁(yè)，共33頁(yè)。四、肝功能損傷(sǔnshāng)時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用目前，抗菌藥對(duì)肝損傷的機(jī)制(jīzhì)尚不完全清楚，有3種可能：①對(duì)肝臟的直接毒性：如利福平、異煙肼；②對(duì)酶的結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)：如利福平與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)酶，造成高膽紅素血癥；③藥物的過(guò)敏反應(yīng)，紅霉素、氯霉素所致肝病變中常有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。第二十三頁(yè)，共33頁(yè)。1.青霉素類和頭孢類：半合成青霉素類，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林經(jīng)肝、腎兩種途徑(tújìng)清除；頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢噻吩等經(jīng)肝、腎排泄，尤以前兩者在肝、膽排泄較多，嚴(yán)重肝病時(shí)應(yīng)減量；氨芐西林酯化物在肝病時(shí)水解后的毒性產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚，應(yīng)避免使用。第二十四頁(yè)，共33頁(yè)。2.氨基糖苷類：以腎清除為主，無(wú)明顯肝毒性，在肝病時(shí)仍可用正常劑量。3.四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素可致嚴(yán)重脂肪變性，肝病時(shí)應(yīng)免用；半合成(héchéng)四環(huán)素類也應(yīng)避免使用。4.氯霉素：嚴(yán)重肝功能不全時(shí)避免使用，因葡萄糖醛酸結(jié)合障礙濃度升高抑制RBC生成5.紅霉素、林可霉素、氯林可霉素：肝病患者不宜應(yīng)用酯化紅霉素；后兩者在肝病時(shí)排泄減少，應(yīng)慎用。第二十五頁(yè)，共33頁(yè)。6.萬(wàn)古霉素：一般無(wú)肝毒性，肝病時(shí)可正常應(yīng)用。7.異煙肼、利福平、乙胺丁醇：前兩者有肝毒性，利福平還可致高膽紅素血癥，肝病時(shí)禁用(jìnyònɡ)；后者無(wú)，可按正常使用。8.抗真菌藥：兩性霉素B可致肝損傷（ALT升高、黃疸、致命性肝炎），故嚴(yán)重肝病時(shí)禁用(jìnyònɡ)。9.氟喹諾酮類：環(huán)丙、諾氟可正常使用；培氟在肝硬化時(shí)t1/2延長(zhǎng)，應(yīng)減量慎用。第二十六頁(yè)，共33頁(yè)。五、腎功能減退(jiǎntuì)時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用1.藥物易引起腎臟ADR的原因：①腎組織血管豐富，相對(duì)含大量的藥物；②腎小管對(duì)藥物的分泌和對(duì)水分的重吸收，使得(shǐde)藥物被濃縮；③腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面積大，易成為抗原-抗體復(fù)合物的沉積場(chǎng)所。第二十七頁(yè)，共33頁(yè)。2.腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用(1)仍可以(kěyǐ)正常劑量使用者：包括主要經(jīng)肝代謝或經(jīng)肝、膽系統(tǒng)排泄的藥物，腎功能損害時(shí)血濃和t1/2增加不顯著，如紅霉素及其它大環(huán)內(nèi)酯類、多西環(huán)素等。(2)劑量需調(diào)整者：林可、克林（經(jīng)肝、膽排泄）、青霉素類、大部分頭孢類（經(jīng)腎臟排泄）。(3)劑量必須減少者：氨基糖苷類、多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、對(duì)氨基水楊酸、氟胞嘧啶等，本身或其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄。(4)不宜應(yīng)用者：四環(huán)素類（除多西環(huán)素外）、呋喃妥因、萘啶酸，該類藥可引起腎損害或在腎功能減低時(shí)有蓄積。第二十八頁(yè)，共33頁(yè)。六、抗菌藥物(yàowù)的不良反應(yīng)1.毒性反應(yīng)(1)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響：包括中樞和外周氟喹諾酮類可引起失眠、抽搐、癲癇(diānxián)等；氨基糖苷類、多粘菌素類、四環(huán)素類可發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯作用；氯霉素長(zhǎng)期口服或滴眼可引起視神經(jīng)變性、萎縮；氨基糖苷類可致第八對(duì)顱神經(jīng)毒性，影響前庭（慶大、妥布、鏈霉素）或耳蝸（卡那）功能。第二十九頁(yè)，共33頁(yè)。(2)對(duì)肝臟的毒性：如前述。(3)對(duì)腎臟的毒性：(4)血液系統(tǒng)毒性：如氯霉素致貧血性粒細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)（可逆）和再障（不可逆）。(5)對(duì)胃腸道的影響：系藥物化學(xué)性刺激或腸道菌群失調(diào)的結(jié)果。以四環(huán)素類最常見(jiàn)，卡那長(zhǎng)期口服可引起腸黏膜萎縮，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良綜合征。(6)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響：兩性霉素B快速滴注可致室顫；青霉素G鉀快速滴注可引起高血鉀和心電圖改變；大劑量羧芐西林靜滴可引起血鈉升高、低血鉀及心率紊亂。(7)其他：四環(huán)素致牙齦色素沉著，影響骨質(zhì)生長(zhǎng)。第三十頁(yè)，共33頁(yè)。2.過(guò)敏反應(yīng)