阿美替尼晚期非小細(xì)胞肺癌T790M突變電子版本

阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）

EGFRT790M突變的經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者(huànzhě)的新選擇第一頁(yè)，共23頁(yè)。目錄(mùlù)EGFR+NSCLC的耐藥問(wèn)題1阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）在經(jīng)治EGFRT790M耐藥突變患者中的應(yīng)用2阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）用藥方案3第二頁(yè)，共23頁(yè)。一代(yīdài)/二代EGFR-TKI治療耐藥問(wèn)題:約1年左右會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展LeeDH.PharmacolTher.2017Jun;174:1-21.ShiYK,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2443-2450.MokTS,etal.JClinOncol.2018Aug1;36(22)-2244-2250.約2/3患者獲得性耐藥*在晚期(wǎnqī)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，第一/二代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）III期研究結(jié)果：無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）期為8-14個(gè)月*獲得性耐藥：指初始治療部分或完全(wánquán)有效，但一段時(shí)間后，出現(xiàn)了耐藥突變，導(dǎo)致藥物治療失敗第三頁(yè)，共23頁(yè)。T790M耐藥突變是一代(yīdài)/二代EGFR-TKI治療后常見(jiàn)的耐藥突變YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19:2240–2247.OxnardGR,etal.ClinCancerRes2011;17:1616–1622.SunJM,etal.LungCancer2013;82:294-298.TKI耐藥患者(huànzhě)中約2/3出現(xiàn)T790M突變ArcilaME,etal.ClinCancerRes2011;17:1169–1180.KuiperJL,etal.LungCancer2014;85:19–24.LiW,etal.LungCancer2014;84:295-300.其他(qítā)耐藥突變T790M耐藥突變51%-68%三代解決1/2代繼發(fā)性耐藥的主要機(jī)制第四頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?：解決(jiějué)1/2代耐藥，有效抑制EGFRT790M耐藥突變甲磺酸阿美替尼片說(shuō)明書(shū)EGFR-TKI一線(xiàn)(yīxiàn)治療EGFRT790M獲得性突變(tūbiàn)耐藥阿美樂(lè)?第一/二代TKI可結(jié)合EGFR敏感突變抑制EGFR信號(hào)通路T790M突變第一/二代TKI無(wú)法有效結(jié)合導(dǎo)致獲得性耐藥阿美樂(lè)?能與EGFR敏感突變和

T790M突變位點(diǎn)結(jié)合第五頁(yè)，共23頁(yè)。目錄(mùlù)EGFR+NSCLC的耐藥問(wèn)題1阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）在經(jīng)治EGFRT790M耐藥突變患者中的應(yīng)用2阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）用藥方案3第六頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?的臨床應(yīng)用經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的I/II期結(jié)果驗(yàn)證：

確認(rèn)110mgqd作為推薦(tuījiàn)劑量：兼顧療效和安全性L(fǎng)uS,etal.Afirst-in-humanphaseIstudy:ThethirdgenerationirreversibleEGFRinhibitorHS-10296inadvancednon-smallcelllungcancerpatientswithresistancetopriortreatmentwithEGFRtyrosinekinaseinhibitors.2018WCLC.HS-10296內(nèi)部資料滾動(dòng)設(shè)計(jì)遞增群組55mgN=6遞增群組110mgN=6遞增群組220mgN=8遞增群組260mgN=6擴(kuò)展群組55mgN=30T790M+擴(kuò)展群組110mgN=33*T790M+I期遞增EGFRm+患者I期擴(kuò)展中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)T790M+II期延伸中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)T90M+II期延伸110mg，既往接受過(guò)EGFRTKI治療的T790M+患者（N=244）擴(kuò)展群組220mgN=31T790M+I/II期、開(kāi)放、多中心臨床試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)每日一次口服阿美樂(lè)?對(duì)于既往接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療后有疾病進(jìn)展的局部晚期(wǎnqī)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性基于I期臨床研究結(jié)果，決定(juédìng)了110mgqd的標(biāo)準(zhǔn)劑量第七頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的I/II期結(jié)果驗(yàn)證：

II期臨床(línchuánɡ)研究結(jié)果于2019年WCLC重磅發(fā)布主要入排標(biāo)準(zhǔn)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線(xiàn)EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展由中心實(shí)驗(yàn)室確定一線(xiàn)EGFR-TKI治療進(jìn)展后組織活檢顯示T790M突變陽(yáng)性無(wú)癥狀的腦部轉(zhuǎn)移患者可入組阿美樂(lè)?（阿美替尼，Almonertinib）N=244；110mg，口服，每日1次每6周進(jìn)行1次RECISTv1.1評(píng)估直到疾病進(jìn)展；只要患者仍有臨床獲益，進(jìn)展后可繼續(xù)進(jìn)行阿美樂(lè)?治療主要研究終點(diǎn)ICR評(píng)估的ORR（RECISTv1.1）次要研究終點(diǎn)DCRPFSDoROS安全性和耐受性2018年5月16日至(rìzhì)2018年10月23日，共入組36家中心的244例患者，其中189例為中國(guó)大陸患者，55例為中國(guó)臺(tái)灣患者ClinicalT:NCT02981108ICR，獨(dú)立評(píng)審(pínɡshěn)委員會(huì)；RECIST，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03第八頁(yè)，共23頁(yè)。患者(huànzhě)基線(xiàn)特征：

100%亞裔，入組37.3%的腦轉(zhuǎn)移：更具代表性特征阿美樂(lè)?（Almonertinib）（N=244）中位年齡（范圍），歲61.0（27～87）性別，%：女性/男性58.2/41.8腦轉(zhuǎn)移*，%：是/否37.3/62.7ECOG，PS評(píng)分，%：0/134.8/65.2吸煙狀態(tài)，%：從未吸煙/正在吸煙/曾有吸煙73.0/1.6/25.4合并T790M突變的EGFR突變狀態(tài)#，%：Ex19Del/L858R/其他&63.5/34.9/1.6先前抗腫瘤治療線(xiàn)數(shù)，%：1/2/376.7/19.3/4.0*根據(jù)CNS病變部位、病史和/或手術(shù)和/或放療的基線(xiàn)數(shù)據(jù)確定是否有腦轉(zhuǎn)移#通過(guò)cobas?EGFR突變(tūbiàn)試劑盒確定的EGFR突變(tūbiàn)&4例無(wú)Ex19del或L858R突變(tūbiàn)；1例G719X合并S768I突變(tūbiàn)；另3例無(wú)常見(jiàn)EGFR突變(tūbiàn)LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03第九頁(yè)，共23頁(yè)。主要研究(yánjiū)終點(diǎn)（獨(dú)立中心評(píng)估）：

治療經(jīng)治T790M突變NSCLC的ORR達(dá)68.9%，DCR為93.4%數(shù)據(jù)隨訪(fǎng)截止(jiézhǐ)至2019.5.25，中位治療時(shí)間為9.5個(gè)月(95%CI8.3-9.6個(gè)月)ICR評(píng)估與研究者評(píng)估的結(jié)果一致LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.0368.9%93.4%第十頁(yè)，共23頁(yè)。次要研究(yánjiū)終點(diǎn)：

阿美樂(lè)?治療經(jīng)治T790M突變NSCLC的PFS達(dá)12.3個(gè)月PFS阿美樂(lè)?(N=244)事件數(shù)(%)97(39.8)6個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展率(%)(95%CI)*71.2(64.9,76.6)9個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展率(%)(95%CI)57.8(50.8,64.1)12個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展率(%)(95%CI)53.0(44.9,60.4)中位PFS,月(95%CI)12.3(9.6,13.8)*根據(jù)(gēnjù)Kaplan-Meier方法評(píng)估LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03無(wú)進(jìn)展生存率(%)首次給藥后的時(shí)間(月)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)阿美樂(lè)?第十一頁(yè)，共23頁(yè)。次要(cìyào)研究終點(diǎn)：

阿美樂(lè)?治療經(jīng)治T790M突變NSCLC的DoR達(dá)12.4個(gè)月DoR緩解持續(xù)時(shí)間阿美樂(lè)?(N=167)預(yù)估的仍在緩解中的患者比例6個(gè)月時(shí)(95%CI)*88.8(82.7,

92.8)9個(gè)月時(shí)(95%CI)74.4(66.2,80.9)12個(gè)月時(shí)(95%CI)69.0(58.6,77.3)中位DoR,月(95%CI)12.4(11.3,NA)*根據(jù)Kaplan-Meier方法(fāngfǎ)評(píng)估LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03緩解持續(xù)率(%)首次緩解后的時(shí)間(月)風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)患者數(shù)阿美樂(lè)?第十二頁(yè)，共23頁(yè)。ORR的亞組分析(fēnxī)：

阿美樂(lè)?在所有亞組中均有ORR獲益，腦轉(zhuǎn)移亞組ORR達(dá)61.5%LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03亞組緩解患者/總體患者緩解患者比例（%）性別篩選時(shí)的年齡腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)吸煙史先前抗腫瘤治療線(xiàn)數(shù)男性女性≥65歲<65歲Del

19L858R是否是否01123ECOG整體EGFR突變狀態(tài)68.9(62.2-74.2)61.5%腦轉(zhuǎn)移亞組第十三頁(yè)，共23頁(yè)。三代EGFR-TKI關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)對(duì)比：

阿美樂(lè)?治療(zhìliáo)經(jīng)治的T790M突變NSCLC具有與奧希替尼相當(dāng)?shù)寞熜uS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03甲磺酸阿美替尼片說(shuō)明書(shū)

阿美樂(lè)?奧希替尼試驗(yàn)Luetal.

(OA02.03)AURAphaseII

(Yangetal,JCO2017)AURA2(phaseII)

(Gossetal,LancetOncol2016)AURA3(phaseIII)

(Moketal,NEJM2017)N244(100%亞裔)201(57%亞裔)210(63%亞裔)279(65%亞裔)ORR(%)68.966(合并分析)

(Ahnetal.Cancer2019)71DCR(%)93.491(合并分析)93顱內(nèi)RR(%)60.9254(合并分析)

(Gossetal.AnnOncol2018)70mPFS(月)12.329.910.1第十四頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?治療(zhìliáo)腦轉(zhuǎn)移患者療效確切，能夠有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶LuS,etal.AMulticenter,Open-label,Single-arm,PhaseIIStudy:TheThirdGenerationEGFRTyrosineKinaseInhibitorAlmonertinib(HS-10296)forPretreatedEGFRT790M-PositiveLocallyadvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.2019WCLC.OA02.03基線(xiàn)治療6周治療12周患者1：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，治療6周后，多處顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶消退基線(xiàn)治療6周治療12周患者2：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，治療6周后，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶消退第十五頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?治療經(jīng)治EGFRT790M突變陽(yáng)性患者耐受性佳，

皮疹(pízhěn)和腹瀉發(fā)生率低，迄今110mg劑量未見(jiàn)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生甲磺酸阿美替尼片說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)1阿美樂(lè)?（110mg，n=283）任何級(jí)別（%）3-5級(jí)（%）皮疹18.00.7血肌酸磷酸激酶升高17.05.3瘙癢12.70AST升高11.30.4ALT升高10.21.8貧血9.20.7口腔炎8.80白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低8.80眼及附屬器官疾病8.10不良反應(yīng)1阿美樂(lè)?（110mg，n=283）任何級(jí)別（%）3-5級(jí)（%）骨骼肌肉及關(guān)節(jié)疼痛7.40.4心律失常7.10.4腹瀉6.70中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低6.00.7蛋白尿5.30.4咳嗽5.30低鈉血癥3.51.4特定不良反應(yīng)1間質(zhì)性肺炎00QT間期延長(zhǎng)12（4.2%）0第十六頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?不良反應(yīng)譜與其他(qítā)EGFR-TKI不同，主要不良反應(yīng)發(fā)生率低吉非替尼片說(shuō)明書(shū)MokTS,etal.NEnglJMed,2009,361(10):947-957.馬來(lái)酸阿法(āfǎ)替尼片說(shuō)明書(shū)甲磺酸奧希替尼片說(shuō)明書(shū)甲磺酸阿美替尼片說(shuō)明書(shū)?第十七頁(yè)，共23頁(yè)。更多驚喜,敬請(qǐng)期待：

阿美樂(lè)?一線(xiàn)治療EGFR突變陽(yáng)性(yángxìng)的晚期NSCLC研究正在進(jìn)行中/ct2/show/NCT03849768局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC≥18歲攜帶EGFR突變（包括外顯子19缺失或L858R）既往未接受針對(duì)晚期疾病的系統(tǒng)治療ECOGPS0-1，預(yù)期壽命≥12周阿美樂(lè)?110mg/日，口服吉非替尼250mg/日，口服主要研究終點(diǎn)PFS次要研究終點(diǎn)OSORRDoRDCRDepOR安全性1:1該項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲，III期臨床研究評(píng)價(jià)阿美樂(lè)?在EGFR陽(yáng)性NSCLC作為一線(xiàn)治療方案的療效和安全性試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間：2019.02；試驗(yàn)結(jié)束入組時(shí)間：2019.10第十八頁(yè)，共23頁(yè)。目錄(mùlù)EGFR+NSCLC的耐藥問(wèn)題1阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）在經(jīng)治EGFRT790M耐藥突變患者中的應(yīng)用2阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）用藥方案3第十九頁(yè)，共23頁(yè)。阿美樂(lè)?（甲磺酸阿美替尼）藥物(yàowù)概況甲磺酸阿美替尼片說(shuō)明書(shū)產(chǎn)品名稱(chēng)：甲磺酸阿美替尼片(代號(hào)：HS-10296）理