一致性評價(jià)過程輔料選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

一致性評價(jià)過程輔料選擇及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日1、輔料在制劑中的意義2、輔料在一致性評價(jià)中的選擇依據(jù)及量的測定3、輔料的種類及作用4、輔料的選擇和一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素5、仿制藥一致性評價(jià)對藥用輔料行業(yè)的影響6、藥用輔料企業(yè)迎來的機(jī)遇與挑戰(zhàn)輔料關(guān)注的主要因素CREADY第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料定義2010版和2015版藥典對輔料的定義藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，包括那些具有控制藥物釋放、傳遞功能的物質(zhì)和可能在制劑工藝過程中加入但標(biāo)明要求去除的物質(zhì);是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在一定的情況下，某些藥用輔料可以成為活性成分，此時(shí)應(yīng)符合藥物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇…）CREADY第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料定義在作為非活性物質(zhì)時(shí)，藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。因此應(yīng)關(guān)注藥用輔料本身的安全性以及藥物-輔料相互作用及其安全性。CREADY第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2015版藥典對輔料的要求中國藥典2015版四部中對于輔料的要求新增了輔料功能性指標(biāo)、GMP管理、安全性評價(jià)、實(shí)行分級管理。所以尤其一些國家局認(rèn)為的一些矯味劑，香精，香料，色素，pH調(diào)節(jié)劑，無機(jī)鹽等應(yīng)增加供應(yīng)商的審計(jì)，GMP管理的審查等等?！?601藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則》

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藥用輔料》CREADY第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料在一致性評價(jià)中選擇的依據(jù)一致性評價(jià)要求自制品和原研制劑達(dá)到質(zhì)量和療效一致，其中療效一致最終體現(xiàn)在BE一致。一般情況下需要體外溶出曲線一致，才能最終試驗(yàn)療效一致。想要達(dá)到溶出曲線一致首先要求自制品和原研的輔料種類乃至用量一致。原研制劑的輔料種類可以通過查詢原研說明書獲得。說明書中介紹了輔料的種類以及個(gè)別輔料的型號，不同型號的輔料功能差距很大，需要特殊注意。CREADY第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料在一致性評價(jià)中用量的依據(jù)原研制劑中的輔料用量一般采用原研逆拆方或者查詢相關(guān)文獻(xiàn)獲得。文獻(xiàn)獲取方式一般采用查詢原研專利獲得部分有用信息。個(gè)別品種如果在阿根廷上市可以通過查詢阿根廷相關(guān)網(wǎng)站（

）獲取輔料用量。對于一些無法通過文獻(xiàn)獲取的輔料可以嘗試采用逆拆方的方式進(jìn)行測定。CREADY第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)文獻(xiàn)查詢說明書：可通過FDA官網(wǎng)，EMC,日本相關(guān)網(wǎng)站進(jìn)行檢索。當(dāng)然國內(nèi)做的比較好的藥智，drugfuture均可以查到。FDA官網(wǎng)：

歐盟官網(wǎng)：日本官網(wǎng)：CREADY第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼FDA相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)文獻(xiàn)查詢（說明書及審評報(bào)告）CREADY第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)說明書輔料查詢CREADY第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)專利查詢美國橙皮書：CREADY第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)專利查詢CREADY第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)專利查詢根據(jù)專利號可通過本網(wǎng)址進(jìn)行查詢，如果是在國內(nèi)上市，可通過同族專利查到他在國內(nèi)申請的中文專利進(jìn)行比較對比。CREADY第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)專利查詢CREADY第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼相關(guān)審評報(bào)告查詢CREADY第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼歐洲相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼歐洲說明書相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼歐洲審評報(bào)告相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼歐洲審評報(bào)告相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼日本說明書相關(guān)文獻(xiàn)查詢?nèi)瘴姆g網(wǎng)址說明書及審評報(bào)告下載網(wǎng)址日本文獻(xiàn)可以查到關(guān)于原研上市的一些信息，包括原料藥的一些理化特性，原研制劑穩(wěn)定性，溶出曲線，生物等效對比研究信息，等等。CREADY第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼日本說明書相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼日本說明書相關(guān)文獻(xiàn)查詢CREADY第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼日本審評報(bào)告理化特性查詢CREADY第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼日本仿制藥審評報(bào)告溶出相關(guān)信息CREADY第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼日本仿制藥審評報(bào)告溶出相關(guān)信息CREADY第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼阿根廷相關(guān)信息查詢阿根廷申報(bào)上市產(chǎn)品的處方查詢商品名+anmat+PDF搜尋也可CREADY第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日伊馬替尼阿根廷相關(guān)信息查詢CREADY第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料在一致性評價(jià)中用量的依據(jù)在原研擬拆方中重點(diǎn)關(guān)注輔料測定的準(zhǔn)確性以及專屬性。擬拆方在實(shí)際操作中需要綜合考慮原研制劑的特點(diǎn)進(jìn)行方法篩選。比如原輔料的溶解度差異，結(jié)構(gòu)差異等。

我公司在一致性評價(jià)的過程中及美國ANDA藥品的申報(bào)過程中對一些輔料的測定，積累了一些豐富的經(jīng)驗(yàn)。

CREADY第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料在一致性評價(jià)中用量的依據(jù)液相檢測滴定減重法顯色反應(yīng)傅里葉紅外CREADY第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用輔料在制劑中按照作用共分為66種。常用的輔料種類共計(jì)十幾種，我們按照功能分類將其中一致性評價(jià)常用的幾種類型輔料進(jìn)行簡述。第一種：稀釋劑稀釋劑也稱填充劑，指制劑中用來增加體積或重量的成分。常用的稀釋劑包括淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類和糖醇類等。

稀釋劑可以影響制劑的成型性和制劑性能（如粉末流動性、濕法顆?；蚋煞w粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片劑外觀、片劑硬度和脆碎度、物理和化學(xué)穩(wěn)定性等）。一些稀釋劑（如微晶纖維素）常被用作干黏合劑，因?yàn)樗鼈冊谧罱K壓片的時(shí)候能賦予片劑很髙的強(qiáng)度。

CREADY第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用第二種：黏合劑黏合劑是指一類使無黏性或黏性不足的物料粉末聚集成顆粒，或壓縮成型的具黏性的固體粉末或溶液。黏合劑通過改變微粒內(nèi)部的黏附力生成了濕顆粒（聚集物）。它們可能還會改變界面性質(zhì)、黏度或其他性質(zhì)。在干燥過程中，它們可能產(chǎn)生固體橋，賦予干顆粒一定的機(jī)械強(qiáng)度。

CREADY第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用第三種：崩解劑崩解劑是加人到處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥物更快溶解的成分。不同崩解劑發(fā)揮作用的機(jī)制主要有四種：膨脹、變形、毛細(xì)管作用和排斥作用。在片劑處方中，崩解劑的功能最好能具兩種以上。

CREADY第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用第四種：潤滑劑潤滑劑的作用為減小顆粒間、顆粒和固體制劑制造設(shè)備如片劑沖頭和沖模的金屬接觸面之間的摩擦力。潤滑劑可以分為界面潤滑劑、流體薄膜潤滑劑和液體潤滑劑。

CREADY第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用第五種：助流劑和抗結(jié)塊劑助流劑和抗結(jié)塊劑的作用是提高粉末流速和減少粉末聚集結(jié)塊。

助流劑和抗結(jié)塊劑通常是無機(jī)物質(zhì)細(xì)粉。它們不溶于水但是不疏水。

CREADY第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用第六種：空心膠囊膠囊作為藥物粉末和液體的載體可以保證劑量的準(zhǔn)確和運(yùn)輸?shù)谋憷８鶕?jù)原料不同空心膠囊可分為明膠空心膠囊和其他膠囊。明膠空心膠囊由源于豬、牛、或魚的明膠制備；其他類型膠囊由非動物源的纖維素、多糖等制備。比如植物類膠囊殼主要成分是羥丙甲纖維素。需要根據(jù)原研制劑的特點(diǎn)綜合膠囊殼的特點(diǎn)進(jìn)行篩選。明膠膠囊殼和植物性膠囊殼在吸水性、溶解性和防腐性等多個(gè)方面均各不相同。

CREADY第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的種類以及作用第七種：包衣材料包衣可以掩蓋藥物異味、改善外觀、保護(hù)活性成分、調(diào)節(jié)藥物釋放。包衣材料包括天然、半合成和合成材料。

CREADY第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素獲得原研制劑輔料的種類以及用量后對于輔料廠家和質(zhì)量的篩選成為了一致性評價(jià)中的關(guān)鍵因素。首先通過檢索文獻(xiàn)、分析原研制劑特點(diǎn)初步確定制劑的工藝方向（濕法制粒、干法制粒、直接壓片等）。比如可以通過觀察原研的崩解速度，直接壓片的崩解速度一般情況要比濕法制粒的速度快。某些原料濕熱不穩(wěn)定就可以采用干法制粒或者直接壓片。根據(jù)輔料的可壓性可以選擇干法制粒或者直接壓片。等等CREADY第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素確定工藝方向后分析各輔料在處方中的作用。針對有多種型號的輔料根據(jù)其作用選擇適合的型號。輔料型號確定后通過篩選輔料廠家，對比每個(gè)廠家的化學(xué)指標(biāo)以及輔料功能性指標(biāo)選擇符合要求的廠家。CREADY第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素輔料的相容性研究主要根據(jù)原料藥的性質(zhì)確定能影響物料性質(zhì)的原因，包括水分的影響，這里面主要是微晶纖維素，淀粉，乳糖等等水分對穩(wěn)定性的影響。還有不同廠家的工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品對原料藥的有關(guān)物質(zhì)的影響，這些主要是針對的一些不穩(wěn)定的物料.CREADY第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素輔料廠家主要有國內(nèi)生產(chǎn)廠家和進(jìn)口輔料兩種。國內(nèi)外廠家的部分輔料質(zhì)量相差較大，在輔料廠家的篩選中要尤為注意。在我公司以往的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)中經(jīng)常有因?yàn)閲鴥?nèi)外輔料質(zhì)量的差距造成制劑體外溶出行為差距巨大的例子。CREADY第四十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素

輔料型號的選擇也是一致性評價(jià)工作中的難點(diǎn)：

CREADY第四十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日

輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素

輔料型號的選擇也是一致性評價(jià)工作中的難點(diǎn)：

第四十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日

輔料的選擇和質(zhì)量是一致性評價(jià)的關(guān)鍵影響因素

輔料的選擇要了解原料藥的特性，輔料的特性及可能對制劑穩(wěn)定性和功能性指標(biāo)的影響。上述的例子也是我們在實(shí)際工作中遇到的問題，所以一些東西的全面思考也是一致性評價(jià)工作中的全面考量。CREADY第四十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日仿制藥一致性評