GMP培訓(xùn)新版舊版對(duì)比

新版與98版GMP條款的比較2014-5-24第一章總則與98版相比的主要變化

1、增加了藥品質(zhì)量體系的概念，強(qiáng)調(diào)藥品質(zhì)量應(yīng)從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品制造以及到臨床使用全過(guò)程的管理概念；2、增加了藥品質(zhì)量體系及GMP的控制目標(biāo)3、增加了企業(yè)執(zhí)行GMP的“誠(chéng)信”要求作為規(guī)范執(zhí)行的基礎(chǔ)。質(zhì)量體系示例：4項(xiàng)主要缺陷無(wú)菌區(qū)A級(jí)未進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；工藝驗(yàn)證沒(méi)有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)滅菌曲線(xiàn)異常未進(jìn)行偏差分析。在相關(guān)的趨勢(shì)分析/質(zhì)量回顧中，沒(méi)有制定警戒限、行動(dòng)限；綜合評(píng)價(jià)：質(zhì)量體系存在嚴(yán)重問(wèn)題企業(yè)不具備產(chǎn)品趨勢(shì)分析、質(zhì)量評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)管理的能力；滅菌偏差沒(méi)有進(jìn)行有效處理和評(píng)價(jià)；無(wú)法評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。誠(chéng)信案例：1、原輔料偽造或篡改分析結(jié)果2、培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)造假

第二章質(zhì)量管理新增章節(jié)作為GMP編寫(xiě)總的框架和綱領(lǐng)，闡述質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制的關(guān)系提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的管理理念分為原則、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、風(fēng)險(xiǎn)管理四部分產(chǎn)品放行缺陷：

1、對(duì)××對(duì)注射液因架子滑落導(dǎo)致?lián)p失藥液的偏差，質(zhì)管部未簽署意見(jiàn)即放行。2、倉(cāng)儲(chǔ)部無(wú)××片劑的放行單。第三章機(jī)構(gòu)與人員新版GMP突出了人員的作用，強(qiáng)調(diào)關(guān)鍵人員，而且提高了對(duì)相應(yīng)人員的要求，比如對(duì)企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人，其學(xué)歷由現(xiàn)在的大專(zhuān)以上提高到本科以上，并要求有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和管理經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)負(fù)責(zé)人—三年、一年質(zhì)量負(fù)責(zé)人—五年、一年質(zhì)量受權(quán)人新版GMP明確規(guī)定了質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)、主要職責(zé)，大大強(qiáng)化了產(chǎn)品放行的要求，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨(dú)立履行職責(zé)有了法律保證。質(zhì)量受權(quán)人來(lái)自于歐盟的管理經(jīng)驗(yàn)，是企業(yè)內(nèi)部負(fù)責(zé)質(zhì)量監(jiān)督、產(chǎn)品放行的專(zhuān)業(yè)人員，獨(dú)立行使職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員干預(yù)。國(guó)家局自2009年開(kāi)始推動(dòng)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度，新版藥品GMP將該制度予以明確，意味著所有藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度。

第四章廠房與設(shè)施增加廠房與設(shè)施的總的原則

防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求

生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化

潔凈等級(jí)的變化，采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級(jí)直接的壓差為10Pa

捕塵裝置硬性規(guī)定的取消潔凈級(jí)別新版GMP由原來(lái)的30萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、萬(wàn)級(jí)、局部百級(jí)修改為10萬(wàn)級(jí)、萬(wàn)級(jí)、局部百級(jí)（其中包括不同背景的局部百級(jí)），去掉30萬(wàn)級(jí)，并且局部百級(jí)和萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)的懸浮粒子檢測(cè)方法也由原來(lái)的靜態(tài)改為動(dòng)態(tài)，所有潔凈區(qū)的沉降菌檢測(cè)方法也由原來(lái)的靜態(tài)改為動(dòng)態(tài)，進(jìn)一步對(duì)硬件設(shè)施提出了更高的要求硬件的改造無(wú)菌制品附錄（凍干粉針劑、小容量注射劑）口服液體和固體制劑：參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。中藥制劑：中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。生產(chǎn)區(qū)第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（四）生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。稱(chēng)量室第五十二條制劑的原輔料稱(chēng)量通常應(yīng)當(dāng)在專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的稱(chēng)量室內(nèi)進(jìn)行。鑒于稱(chēng)量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設(shè)計(jì)時(shí)需考慮以下因素：污染與交叉污染、清場(chǎng)與清潔等壓差新版：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?8版：空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。溫濕度98版：18～26℃、45%～65%10版：第四十二條廠方應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接的受到影響。第五章設(shè)備強(qiáng)化了設(shè)備的清洗和存放要求強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理校準(zhǔn)的概念提出失效、失準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x表的控制制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了具體要求注射用水貯存方式的變化水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析

第六章物料與產(chǎn)品物料管理的范圍擴(kuò)大由原輔料、包裝材料擴(kuò)展到中間產(chǎn)品、成品物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化物料代碼、物料標(biāo)示、物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致、物料的貯存管理增加特殊物料的管理的細(xì)化要求印字包裝材料的管理物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制

第七章驗(yàn)證與確認(rèn)新概念的提出確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)、驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證壽命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ驗(yàn)證技術(shù)要求的提出設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證盡管1998年版GMP對(duì)驗(yàn)證提出了基本要求，但在實(shí)施中，歷經(jīng)數(shù)年仍然是最薄弱的部分。后來(lái)在檢查條款中增加了若干帶“*”號(hào)的檢查項(xiàng)，但驗(yàn)證技術(shù)在我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)中的推進(jìn)狀況依然不樂(lè)觀。從現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展來(lái)看，驗(yàn)證技術(shù)已成為支撐藥品質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的核心手段。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、試驗(yàn)、放大生產(chǎn)，直至大生產(chǎn)，驗(yàn)證技術(shù)已滲透到全過(guò)程和全部細(xì)節(jié)。驗(yàn)證新版GMP設(shè)定的“確認(rèn)與驗(yàn)證”一章，基本上等同采用歐盟GMP的相關(guān)內(nèi)容。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。驗(yàn)證新版：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。98版：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。第八章文件文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部對(duì)GMP文件管理的責(zé)任文件和記錄的保存時(shí)限規(guī)定各類(lèi)文件編寫(xiě)的具體內(nèi)容的明確電子管理應(yīng)當(dāng)盡可能采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的記錄、圖譜和曲線(xiàn)圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱(chēng)、批號(hào)和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)當(dāng)簽注姓名和日期。第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。工藝規(guī)程第一百六十八條每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。強(qiáng)調(diào)不同生產(chǎn)批量都應(yīng)當(dāng)建立各自的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。第九章生產(chǎn)管理將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求污染與交叉污染的預(yù)防差錯(cuò)的預(yù)防提出生產(chǎn)過(guò)程控制的要求預(yù)防污染與交叉污染生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開(kāi)始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。階段性生產(chǎn)方式：指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴(yán)謹(jǐn)性和系統(tǒng)性建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量保證體系，強(qiáng)化質(zhì)量保證的參與力度實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方法驗(yàn)證OOS：應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期。實(shí)驗(yàn)室留樣更明確：

1、每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）2、物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿(mǎn)足鑒別的需要。持續(xù)穩(wěn)定性考察：

1、一般情況：每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少1批∕年。

2、特殊情況：增加批次數(shù)，如重大變更、生產(chǎn)和包裝有重大偏差的、重新加工、返工或回收的批次。偏差偏差：不符合指定的要求如偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況偏差處理1、根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)管理輕微偏差、重大偏差2、進(jìn)行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。變更控制應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類(lèi)（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。變更管理改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見(jiàn)及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。

第十一章委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)新版僅規(guī)定了技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法還需國(guó)家局在其他辦法中予以明確如：新修訂的《生產(chǎn)監(jiān)督管