ICU患者侵襲性真菌感染治療策略培訓(xùn)課件

ICU患者侵襲性真菌感染治療策略ICU患者侵襲性真菌感染治療策略概述在過(guò)去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常見(jiàn)的病原菌，但近年來(lái)非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加2ICU患者侵襲性真菌感染治療策略概述在過(guò)去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷增加，約占HilmarW,etal.CID2004;39:309–17美國(guó)醫(yī)院院內(nèi)血流感染（BSL）：對(duì)24,179個(gè)病例的分析病原菌10000例入院患者中的BSL病例BSL比例總數(shù)ICU病房非ICU病房粗死亡率%金黃色葡萄球菌b腸球菌屬c念珠菌屬c非ICU病房大腸埃希菌克雷伯菌屬銅綠假單胞菌腸桿菌屬沙門菌屬包氏不動(dòng)桿菌總數(shù)ICU病房ICU病房患者與非ICU病房患者相比P<0.05在非中性粒細(xì)胞減少患者中更常見(jiàn)在中性粒細(xì)胞減少患者中更常見(jiàn)3ICU患者侵襲性真菌感染治療策略HilmarW,etal.CID2004;39:念珠菌屬的分布和與之相關(guān)的粗死亡率念珠菌屬（占分離菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌美國(guó)醫(yī)院院內(nèi)血流感染（BSL）：對(duì)24,179個(gè)病例的分析HilmarW,etal.CID2004;39:309–174ICU患者侵襲性真菌感染治療策略念珠菌屬的分布和與之相關(guān)的粗死亡率念珠菌屬（占分離

ICU侵襲性真菌感染診斷的困境病情復(fù)雜，臨床癥狀不典型影像學(xué)表現(xiàn)特異性差實(shí)驗(yàn)室水平的限制常不能進(jìn)行活檢部分機(jī)構(gòu)沒(méi)有條件做血清學(xué)試驗(yàn)5ICU患者侵襲性真菌感染治療策略ICU侵襲性真菌感染診斷的困境病情復(fù)雜，臨床癥狀不近年來(lái)，非白色念珠菌的分離率有所上升

全球ARTEMISDisk研究結(jié)果顯示：1997-2003年非白色念珠菌分離率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分離率(%)MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.6ICU患者侵襲性真菌感染治療策略近年來(lái)，非白色念珠菌的分離率有所上升全球ARTEMISC.glabrata在美國(guó)醫(yī)院感染分離率上升1992-2001(N=3683)2001-2007(N=2536)PN(%)C.glabrata559(18%)642(25%)<0.001%Flu-RamongC.glabrata9%14%0.006Pfaller,etal.JClinMicrobiol2003;41:2176.Pfaller,etal.JClinMicrobiol2009;47:3185.7ICU患者侵襲性真菌感染治療策略C.glabrata在美國(guó)醫(yī)院感染分離率上升1992-北美2019名念珠菌血癥患者念珠菌分布：非白念感染超過(guò)50%ProspectiveAntifungalTherapy(PATH)AllianceDatabaseHornDL,CID2009:48(15June):1695-17038ICU患者侵襲性真菌感染治療策略北美2019名念珠菌血癥患者念珠菌分布：非白念感染超過(guò)50%ProspectiveAntifungalTherapy(PATH)AllianceDatabase總體上看，念珠菌血癥很容易發(fā)生在使用激素治療的患者中；同時(shí)，克柔念珠菌等少見(jiàn)念珠菌血癥也容易發(fā)生在粒缺的患者中。HornDL,CID2009:48(15June):1695-1703北美2019名念珠菌血癥患者不同免疫功能下的念珠菌分布9ICU患者侵襲性真菌感染治療策略ProspectiveAntifungalTherapy美國(guó)底特律ReceivingHospital(1997-2002)DavisSL.AnnPharmacother.2007,41(4):568-73念珠菌血癥中非白念珠菌分布：非白念感染超過(guò)50%念珠菌血癥白念與非白念患者比例：50%vs50%10ICU患者侵襲性真菌感染治療策略美國(guó)底特律ReceivingHospital(1997-美國(guó)波士頓ICU(1995-2005)ChowJK.CID2008:46(15April):1206-1213念珠菌血癥白念與非白念患者比例：54%vs46%念珠菌血癥中非白念珠菌分布：非白念感染超過(guò)50%11ICU患者侵襲性真菌感染治療策略美國(guó)波士頓ICU(1995-2005)ChowJK.LeroyO,etal.,

CriticalCare.2010;14(3).[Epubaheadofprint]

法國(guó)ICU(2005-2006)念珠菌血癥白念與非白念患者比例：57.4%vs42.6%念珠菌血癥中非白念珠菌分布：非白念感染超過(guò)50%12ICU患者侵襲性真菌感染治療策略LeroyO,etal.,CriticalCare浙醫(yī)一附院ICU（2002-2006）程旭萍，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2009.29（1）：13-16念珠菌血癥白念與非白念患者比例：52.7%vs47.3%念珠菌血癥中非白念珠菌分布：非白念感染超過(guò)50%13ICU患者侵襲性真菌感染治療策略浙醫(yī)一附院ICU（2002-2006）程旭萍，中國(guó)急救醫(yī)學(xué)Fluconazole不敏感念珠菌對(duì)Voriconazole也不敏感PfallerMA,JCM,2010,48(4):1366–1377念珠菌對(duì)主要唑類的體外藥敏結(jié)果全球ARTEMISDisk研究結(jié)果(1997-2007)14ICU患者侵襲性真菌感染治療策略Fluconazole不敏感念珠菌對(duì)Voriconazole法國(guó)ICU念珠菌對(duì)氟康唑體外敏感率（%）念珠菌對(duì)主要唑類的體外藥敏結(jié)果LeroyO,etal.,CritCareMed2009.37(5):1612-1618有過(guò)唑類暴露的患者體內(nèi)分離到的念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性明顯下降（P=0.07）15ICU患者侵襲性真菌感染治療策略法國(guó)ICU念珠菌對(duì)氟康唑體外敏感率（%）念珠菌對(duì)主要唑類的體DavisSL.AnnPharmacother.2007,41(4):568-73抗真菌治療費(fèi)用：白念Vs非白念$780Vs.$2030P=0.05光滑念珠菌的治療費(fèi)用最高$2920念珠菌血癥病程：白念Vs光滑菌6.2天Vs.7.8天P=0.03住院死亡率：白念Vs光滑菌25%Vs.60%P=0.006美國(guó)底特律ReceivingHospital(1997-2002)白念與非白念血流感染的臨床預(yù)后差異16ICU患者侵襲性真菌感染治療策略DavisSL.AnnPharmacother.20如何更好的治療念珠菌引起的感染？Albicans？non-Albicans？or選擇恰當(dāng)?shù)目拐婢幬?7ICU患者侵襲性真菌感染治療策略如何更好的治療念珠菌引起的感染？Albicans？non-A美國(guó)波士頓ICU(1995-2005)參數(shù)OR95%CIPvalue使用CVC的天數(shù)1.951.10-3.47.01使用fluconazole11.62.28-58.8<.001TPN天數(shù)0.160.05-0.47.04ChowJK.CID2008:46(15April):1206-1213146個(gè)念珠菌血癥患者唑類暴露是發(fā)生非白念珠菌血癥相關(guān)危險(xiǎn)因子之一18ICU患者侵襲性真菌感染治療策略美國(guó)波士頓ICU(1995-2005)參數(shù)OR95%CI澳大利亞ICU(2001-2004)參數(shù)OR95%CIPvalue近期有系統(tǒng)性抗真菌藥物使用4.601.36-15.53.01近期胃腸部手術(shù)2.871.68-4.91<.001靜脈注射藥物11.371.17-110.19.04年齡(pereach10-yrincrease)1.191.02-1.39.03PlayfordEG.CritCareMed2008,36(7):2034-2039183個(gè)念珠菌血癥患者唑類暴露是發(fā)生非白念珠菌血癥相關(guān)危險(xiǎn)因子之一19ICU患者侵襲性真菌感染治療策略澳大利亞ICU(2001-2004)參數(shù)OR95%CIP西班牙巴塞羅那（2002-2003）RodríguezD,ClinMicrobiolInfect.2010Mar6.[Epubaheadofprint]參數(shù)OR95%CIPvalue之前30天內(nèi)有大于3天的Fluconazole使用4.472.12-9.43<.001新生兒ICU滯留4.421.63-12.04.004之前30天內(nèi)有大于3天的抗生素使用0.420.21-0.85.017之前有白念菌定植0.330.19-0.57<.001336個(gè)念珠菌血癥患者唑類暴露是發(fā)生非白念珠菌血癥相關(guān)危險(xiǎn)因子之一20ICU患者侵襲性真菌感染治療策略西班牙巴塞羅那（2002-2003）RodríguezD參數(shù)白念感染非白念感染Pvalue男性(%)7252.014糖尿病(%)217.044血液腫瘤(%)721.02使用Fluconazole(%)418.016香港威爾士王子醫(yī)院ICU(1998-2006)YapHY.HongKongMedJ2009;15:255-61128個(gè)念珠菌血癥患者唑類暴露是發(fā)生非白念珠菌血癥相關(guān)危險(xiǎn)因子之一21ICU患者侵襲性真菌感染治療策略參數(shù)白念感染非白念感染Pvalue男性(%)7252.0DavisSL.AnnPharmacother.2007,41(4):568-73P=0.003P=0.022念珠菌血癥治療成功率與起始治療時(shí)間的關(guān)系開(kāi)始治療時(shí)間與首次陽(yáng)性血培養(yǎng)采集時(shí)間22ICU患者侵襲性真菌感染治療策略DavisSL.AnnPharmacother.2090KumarA.etal.Poster160.ICAAC2007.%Survival1020304050607080Bacteremia(n=2686)Candidemia(n=308)18%48%77%81%48%42%16%7%Overall0-2hDelay2-12hDelay>12hDelay早期抗念珠菌治療明顯提高患者生存率全體延遲0~2h延遲2~12h延遲>12h細(xì)菌性菌血癥（n=2686）念珠菌性菌血癥（n=308）023ICU患者侵襲性真菌感染治療策略90KumarA.etal.Poster160.起始抗真菌治療與念珠菌血癥

預(yù)后的關(guān)系134例念珠菌血癥Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-364524ICU患者侵襲性真菌感染治療策略起始抗真菌治療與念珠菌血癥

預(yù)后的關(guān)系134例念珠菌“恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療可以提高病人生存率，盡管目前該策略應(yīng)用還很少”

——ParkinsMD,etal.JAntimicrobChemother.2007,60:613-618“對(duì)所有發(fā)生念珠菌血癥的ICU患者，在獲得念珠菌培養(yǎng)結(jié)果和藥敏結(jié)果前使用棘白菌素作為一線治療藥物可以減少不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療的發(fā)生，也同時(shí)了提高治療侵襲性念珠菌病的療效.”

——LeroyO,etal.,CriticalCare.2010;14(6).ICU患者侵襲性念珠菌感染：治療策略25ICU患者侵襲性真菌感染治療策略ICU患者侵襲性念珠菌感染：治療策略25ICU患者侵襲性真

針對(duì)的是擬診IFI的患者爭(zhēng)論多、難掌握、很重要ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率使得經(jīng)驗(yàn)治療的地位極為重要

高危,臨床表現(xiàn),但沒(méi)有真菌感染證據(jù)

存在高危因素的病人在進(jìn)入危險(xiǎn)期時(shí)開(kāi)始-長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重的粒缺-持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無(wú)效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱-侵襲性真菌感染可能性不能被排除經(jīng)驗(yàn)性治療26ICU患者侵襲性真菌感染治療策略針對(duì)的是擬診IFI的患者經(jīng)驗(yàn)性治療26ICU患者侵襲性真菌在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性加重的低氧血癥（在機(jī)械通氣，較高條件下），肺部影像有較大的變化，應(yīng)高度考慮真菌的感染，開(kāi)始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。要積極尋找病因注意免疫功能變化監(jiān)測(cè)臟器功能的變化：肝功能、腎功能、特別是腸功能就目前國(guó)內(nèi)的情況來(lái)看，正確的早期經(jīng)驗(yàn)性治療是降低IFI死亡率的關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)性治療27ICU患者侵襲性真菌感染治療策略在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性加重的低經(jīng)驗(yàn)性治療27I藥物的選擇:考慮可能的病原真菌患者預(yù)防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價(jià)比等臟器功能危重程度，APACHE評(píng)分localepidemiology藥物相互作用經(jīng)驗(yàn)性治療28ICU患者侵襲性真菌感染治療策略藥物的選擇:經(jīng)驗(yàn)性治療28ICU患者侵襲性真菌感染治療策略真菌感染治療失敗的主要原因診斷困難

臨床表現(xiàn)復(fù)雜、診斷手段滯后治療延遲

病情進(jìn)展迅速、抗真菌藥物有效控制需較長(zhǎng)時(shí)間有效藥物的選擇不當(dāng)劑量不足，療程不足29ICU患者侵襲性真菌感染治療策略真菌感染治療失敗的主要原因診斷困難29ICU患者侵襲性ICU患者侵襲性真菌感染治療策略培訓(xùn)課件ICU患者念珠菌血癥的高危因素一項(xiàng)10年(1990-2000)的回顧性薈萃分析患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.31ICU患者侵襲性真菌感染治療策略ICU患者念珠菌血癥的高危因素一項(xiàng)10年(1990-2000有關(guān)治療的基本問(wèn)題治療

清單吡咯類多烯類脂質(zhì)劑棘白菌素類聯(lián)合治療

IFDWhat？菌種？藥物？When？我們應(yīng)該在何時(shí)開(kāi)始治療?32ICU患者侵襲性真菌感染治療策略有關(guān)治療的基本問(wèn)題治療I全球ARTEMISDisk研究結(jié)果(1997-2007)光滑和熱帶念珠菌敏感性較低PfallerMA,JCM,2010,48(4):1366–1377念珠菌對(duì)主要唑類的體外藥敏結(jié)果33ICU患者侵襲性真菌感染治療策略全球ARTEMISDisk研究結(jié)果(1997-2007)PLeroyO,etal.,

CriticalCare.2010;14(3).[Epubaheadofprint]

氟康唑耐藥和中介的念珠菌比例：白念：

3.3%Vs.

非白念：38.3%

(p<0.0001).ICU念珠菌對(duì)氟康唑體外敏感率（%）非白念對(duì)氟康唑耐藥比例明顯高于白念念珠菌對(duì)主要唑類的體外藥敏結(jié)果34ICU患者侵襲性真菌感染治療策略LeroyO,etal.,CriticalCareCaspofunginAnidulafunginMicafunginNo.isolatesMIC90%≤2MIC90%≤2MIC90%≤2所以血流分離株53460.2599.9298.81100氟康唑耐藥株3150.2510011000.5100棘白菌素對(duì)血流感染分離株或氟康唑耐藥株體外活性PfallerMA.JCM2008.46(8):2620–2629念珠菌對(duì)主要棘白菌素的體外敏感性35ICU患者侵襲性真菌感染治療策略CaspofunginAnidulafunginMicafu以下患者更適合使用棘白菌素：a、中重度患者，b、近期接受過(guò)氮唑類藥物治療或預(yù)防性用藥的患者（AIII）。非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南（IDSA2009）光滑念珠菌感染推薦使用棘白菌素類治療（B-III）。氟康唑、棘白菌素類推薦作為絕大部分成年患者初始治療選擇（AI）。

36ICU患者侵襲性真菌感染治療策略以下患者更適合使用棘白菌素：非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌血癥患者強(qiáng)烈推薦拔除靜脈導(dǎo)管（A-II）。伏立康唑首劑400mg(6mg/kg)一日兩次，以后維持200mg(3mg/kg)一日兩次，對(duì)于念珠菌血癥有效（A-I），但伏立康唑?qū)τ诜颠騼?yōu)勢(shì)有限，推薦作為由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血癥的口服續(xù)貫治療（B-III）。無(wú)轉(zhuǎn)移病灶念珠菌血癥的治療療程是，初次血培養(yǎng)陰性，相關(guān)癥狀體征消失后繼續(xù)治療14天（A-III）。

非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南（IDSA2009）37ICU患者侵襲性真菌感染治療策略非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌血癥患者強(qiáng)烈推薦拔除靜脈導(dǎo)管（A-II非中性粒細(xì)胞減少患者疑似念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療（IDSA2009)非中性粒細(xì)胞減少患者中疑似念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療與確診患者相似推薦使用：氟康唑或棘白菌素初始治療（BIII）；棘白菌素類推薦用于：近期使用過(guò)三唑類藥物，或中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）。

38ICU患者侵襲性真菌感染治療策略非中性粒細(xì)胞減少患者疑似念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療（IDSA20卡泊芬凈治療侵襲性念珠菌癥(systematicreview)系統(tǒng)分析了5個(gè)使用卡泊芬凈單藥治療確診念珠菌癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)39ICU患者侵襲性真菌感染治療策略卡泊芬凈治療侵襲性念珠菌癥(systematicrevie卡泊芬凈有效治療侵襲性念珠菌癥(血流感染)ColomboAL.AntimicrobAgentsChemother.2010May;54(5):1864-71血培養(yǎng)陽(yáng)性比例%18.6%26.4%17.5%16.7%25.5%9.3%8.3%10.5%0%6.6%光滑近平滑熱帶克柔白念40ICU患者侵襲性真菌感染治療策略卡泊芬凈有效治療侵襲性念珠菌癥(血流感染)ColomboAColomboAL.AntimicrobAgentsChemother.2010May;54(5):1864-71卡泊芬凈治療由非白念引起的侵襲性念珠菌癥（血流感染）的療效與治療白色念珠菌療效相當(dāng)。卡泊芬凈有效治療侵襲性念珠菌癥(血流感染)41ICU患者侵襲性真菌感染治療策略ColomboAL.AntimicrobAgents一線選擇卡泊芬凈N=73一線選擇氟康唑N=96P值總體應(yīng)答率(%)79.561.50.018達(dá)到臨床穩(wěn)定的病人比例(%)71.256.30.046確診后的住院時(shí)間(天)15(9–26.5)23(12–31.5)0.021一線選擇卡泊芬凈治療非免疫抑制病人侵襲性念珠菌感染療效優(yōu)于氟康唑JAntimicrobChemother.2010Aug;65(8):1765-7042ICU患者侵襲性真菌感染治療策略一線選擇卡泊芬凈一線選擇氟康唑P值總體應(yīng)答率(%)79.器官功能障礙患者抗真菌藥物治療ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功