第五章影響因素2011預(yù)防

第五章

影響毒性作用的因素

毒物機(jī)體多種因素毒效應(yīng)惡心、嘔吐、痙攣、震顫、致癌、白細(xì)胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等各種生物學(xué)變化，包括細(xì)小的生化改變，臨床中毒甚至死亡化學(xué)物因素機(jī)體因素暴露因素環(huán)境因素化學(xué)物聯(lián)合作用4在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好。人類(lèi)接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能控制，因此，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)，特別在制訂預(yù)防措施時(shí)，都應(yīng)予以注意。了解影響毒作用因素的意義化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)不純物或雜質(zhì)化學(xué)物穩(wěn)定性第一節(jié)化學(xué)物因素6化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的生物學(xué)活性化合物的毒性一、化學(xué)結(jié)構(gòu)（一）取代基團(tuán)對(duì)毒性的影響7麻醉作用抑制造血機(jī)能麻醉作用抑制造血機(jī)能NH2高鐵血紅蛋白血癥CL肝毒性H鹵代烷烴類(lèi)鹵素?cái)?shù)8烷烴類(lèi)的氫被鹵族元素取代，其毒性增強(qiáng)毒性按F、Cl、Br、I順序增強(qiáng)。

取代愈多，毒性愈大。

CCL4>CHCL3>CH2CL2>CH3CL甲胺磷乙酰甲胺磷雄性大鼠經(jīng)口LD50（mg/kg）甲胺磷30乙酰甲胺磷984取代基的影響10

對(duì)位>鄰位>間位分子對(duì)稱>不對(duì)稱

L-異構(gòu)體>D-異構(gòu)體取代基團(tuán)的位置三鄰甲苯磷酸酯可引發(fā)遲發(fā)型神經(jīng)毒性，當(dāng)鄰位的甲基轉(zhuǎn)為對(duì)位時(shí)失去神經(jīng)毒性異構(gòu)體是指化學(xué)式相同而結(jié)構(gòu)不同的化合物（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型對(duì)毒性的影響13異構(gòu)體的生物活性有差異、-六六六急性毒性強(qiáng)；

-六六六慢性毒性大；

α、-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)；

、-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。手征性（chirality)：指一種化學(xué)物質(zhì)同時(shí)具有兩種不同的分子結(jié)構(gòu)，兩種分子結(jié)構(gòu)互為鏡像對(duì)映體，彼此間的關(guān)系就像人的左、右手。15生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化影響生物轉(zhuǎn)化的位置生物轉(zhuǎn)化對(duì)異構(gòu)體的選擇性生物轉(zhuǎn)化從一種構(gòu)型變成另一種構(gòu)型手征性!碳原子數(shù)越多毒性越大（<9)偶數(shù)碳原子毒性大直鏈毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)大于不成環(huán)芳香烴毒性較強(qiáng)，帶支鏈毒性較低（三）同系物碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響二、理化性質(zhì)17溶解度電離度揮發(fā)度分散度純度等18（一）脂水分配系數(shù)?脂/水分配系數(shù)：是指化學(xué)物在脂相和水相中的溶解分配率達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的濃度紙幣。即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)?一種化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表現(xiàn)出化學(xué)物的親脂性或親水性（疏脂性）19?化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)大小與其毒性密切相關(guān)，它涉及化學(xué)物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄?脂溶性物質(zhì)易在脂肪中蓄積：如DDT和神經(jīng)毒性（四乙基鉛和甲基汞）?影響毒性大?。河卸净瘜W(xué)物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大（砒霜>雄黃）?影響毒作用部位：某些有害氣體由于水溶性不同，其作用部位與速度不同（HF，NH4

上呼吸道；NO2

肺泡）20（二）分子量、顆粒、比重分子量較?。?lt;200）的親水性分子，可以濾過(guò)方式通過(guò)生物膜；離子化化學(xué)物，甚至小離子，在水性環(huán)境下可形成大的水合物，不能通過(guò)生物膜。1.分子量21顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度越高，被機(jī)體吸入的機(jī)會(huì)越多。分散度的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度。2.分散度22

分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。

233.比重在密閉、長(zhǎng)期空氣不流通的空間，有毒氣體因比重不同而分層?；馂?zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。24揮發(fā)度大的化學(xué)物形成蒸汽的濃度高，中毒的危險(xiǎn)性大。溶劑的LD50相似，由于揮發(fā)度不同，實(shí)際毒性可相差較大。慢性毒性試驗(yàn)時(shí)，用喂飼法染毒應(yīng)注意揮發(fā)性。（三）揮發(fā)性和穩(wěn)定性251995年3月20日日本東京地鐵毒氣事件，奧姆真理教的麻原柞幌使用有機(jī)磷類(lèi)的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重傷，3794人受輕傷。沙林（Sarin）：無(wú)色水樣液體，無(wú)氣味或微水果味。揮發(fā)度：12100mg/m3(20℃)。26（四）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)血/氣分配系數(shù)：當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，其在血液中的濃度和肺泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。27物質(zhì)血?dú)夥峙湎禂?shù)乙醇1300乙醚15二硫化碳5乙烯0.428電離度：是指化學(xué)物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2為非電離型時(shí)的pH值，即為該外源化學(xué)物的pKa值。

對(duì)于弱酸性或弱堿性的有機(jī)化合物，只有在pH條件適宜，使其維持最大限度成為非離子型時(shí)，才易于吸收，發(fā)揮毒性效應(yīng)。

（五）電離度和荷電性29胃液的酸度較高（pH=0.9-1.5）,弱有機(jī)酸類(lèi)以未解離的狀態(tài)存在，易被吸收。弱有機(jī)堿類(lèi)物質(zhì)在胃內(nèi)解離度較高，不易吸收。小腸內(nèi)為弱堿性或中性(pH=6.6-7.6)30在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，這些雜質(zhì)有可能影響、加強(qiáng)、甚至改變?cè)衔锏亩拘曰蚨拘孕?yīng)。

三、不純度或雜質(zhì)31

不純物包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)品、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和著色劑等。

不純物可能影響受檢化學(xué)物的毒性，影響對(duì)受檢化學(xué)物毒性的正確評(píng)價(jià)。

毒物的不穩(wěn)定可能影響毒性。32越南戰(zhàn)爭(zhēng)中的落葉劑

(orangeagent)

1962-1970期間散布落葉劑共5萬(wàn)噸。其中Dioxins的濃度為2ppm,估計(jì)在越南戰(zhàn)爭(zhēng)中約使用100kg的Dioxins。33據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前越南有15萬(wàn)名受到“橙劑”影響的畸形兒童。橙劑的成分是2種有機(jī)氯(2,4-D和2,4,5-T)的混合物，含有10ppm的二惡英類(lèi)雜質(zhì)。35化合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與毒性的關(guān)系化合物化合物結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)碳原子數(shù)越多，毒性越大鹵素取代異構(gòu)體和立體構(gòu)型功能團(tuán)性質(zhì)和位置脂/水分配系數(shù)揮發(fā)度和穩(wěn)定性電離度純度血/氣分配系數(shù)36第二節(jié)機(jī)體因素物種、品系差異個(gè)體間的遺傳學(xué)差異機(jī)體其他因素對(duì)毒作用的影響37動(dòng)物的不同種屬、品系和個(gè)體，對(duì)同一外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)有量和質(zhì)的差異。大多數(shù)情況下，人類(lèi)比動(dòng)物對(duì)外源性化學(xué)物的毒性更敏感。38

物種間遺傳學(xué)差異個(gè)體間遺傳學(xué)差異宿主的其它因素引起差異的因素39

不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖，生理，遺傳學(xué)均有差異。一、物種和品系差異40不同物種、品系的動(dòng)物對(duì)外來(lái)化合物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率的差異

同一物種動(dòng)物品系不同，對(duì)外來(lái)化合物毒性的差異不同物種解剖結(jié)構(gòu)、生理、生化的差異41人肝臟5葉大鼠肝臟6葉42二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異同一物種、品系的動(dòng)物，接觸相同外源化學(xué)物有不同的毒性效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系。代謝酶的遺傳多態(tài)性修復(fù)能力的個(gè)體差異受體的個(gè)體差異43

代謝酶的多態(tài)性是指一個(gè)基因座位的最常見(jiàn)的等位基因頻率不超過(guò)0.99，這個(gè)基因即具有多態(tài)性。（一）代謝酶的遺傳多態(tài)性44代謝酶的多態(tài)性Ⅰ相酶

氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)

酯酶

環(huán)氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

45代謝酶的多態(tài)性Ⅱ相酶

谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、

甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)

46環(huán)境化工污染物基因多態(tài)性

發(fā)病高危人群？不發(fā)病易感人群？疾病易感基因47（二）修復(fù)能力的個(gè)體差異機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過(guò)程是由于不同功能的酶參與的。

不同組織對(duì)化學(xué)物所致傷害的修復(fù)能力不同，腦組織再生能力差，肝腎再生能力強(qiáng)。

48

各種修復(fù)酶有多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。

蛋白質(zhì)受到損傷脂質(zhì)損傷

DNA損傷49著色性干皮病為常染色體隱性遺傳，由核酸內(nèi)切酶缺陷造成DNA修復(fù)功能異常所致。50（三）受體的個(gè)體差異在不同個(gè)體、不同生理狀態(tài)下，受體在細(xì)胞表面分布的數(shù)量存在差異。受體可出現(xiàn)變異型，使其生物活性發(fā)生變化，影響機(jī)體對(duì)相應(yīng)外源化學(xué)物的反應(yīng)。51三、機(jī)體其他因素對(duì)毒作用的影響機(jī)體的健康狀況、生理狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式等因素對(duì)毒作用的敏感性可產(chǎn)生不同程度的影響。52（一）健康與免疫狀態(tài)遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高疾病的損害和某種化學(xué)物作用相同時(shí)，接觸化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。免疫狀態(tài)過(guò)低或過(guò)高都能帶來(lái)不良的后果。不利的環(huán)境條件或在動(dòng)物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布。53（二）年齡年齡不同對(duì)外來(lái)化合物毒性的敏感性常不同。出現(xiàn)年齡差異的原因可能是不同年齡動(dòng)物酶活力、解毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透性以及腎臟清除率等。

54年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年老年和幼年對(duì)毒性作用的感受性都較高。55（三）性別成年雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對(duì)化學(xué)物毒性敏感，可能與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)。56代謝的性別差異主要與性激素有關(guān)。一般雄性動(dòng)物代謝比雌性動(dòng)物快，如：環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌性大鼠體內(nèi)比雄性大鼠長(zhǎng)得多，誘導(dǎo)睡眠時(shí)間較長(zhǎng)。阿特靈在雄性大鼠體內(nèi)更快速的代謝為毒性更大的環(huán)氧化物。性別差異與種屬也有關(guān)。57排泄的性別差異某些外源化學(xué)物其毒性的性別差異是由于排泄差異導(dǎo)致的。如食品添加劑丁基羥基甲苯在雄性大鼠中主要經(jīng)尿液排出，而雌性大鼠主要經(jīng)過(guò)膽汁排泄。

藥物反應(yīng)性方面的性別差異

藥物動(dòng)物種感受性強(qiáng)的性別乙醇小鼠雄♂四氯化碳大鼠雄♂苯家兔雌♀四氧嘧啶小鼠雌♀鉛大鼠雄♂二硝基苯酚貓雌♀5859（四）營(yíng)養(yǎng)狀況與生活方式

營(yíng)養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，也影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)。

如喂飼含5%蛋白飼料與喂飼含20%的蛋白飼料的動(dòng)物相比，微粒體蛋白的水平較低，酶活性顯著喪失，而且白蛋白的血漿水平減少，可顯著增加非結(jié)合化學(xué)物水平增加毒性60

限量飲食（dietaryrestriction，DR）是指給予動(dòng)物應(yīng)有飼料量的60％，但補(bǔ)充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L(zhǎng)動(dòng)物的壽命，對(duì)于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。

61不良生活習(xí)慣62第三節(jié)暴露因素暴露劑量與內(nèi)劑量暴露途徑暴露持續(xù)時(shí)間暴露頻率溶劑和助溶劑63蛇毒蛇毒經(jīng)傷口接觸引起中毒，若經(jīng)口飲下則不引起中毒（傳播途徑）

6465如果消除速率慢，半衰期遠(yuǎn)長(zhǎng)于接觸頻率，兩次染毒就引起毒作用如果消除速率中等，半衰期接近接觸頻率，四次染毒就引起毒作用如果消除速率快，半衰期短于接觸頻率，多次重復(fù)接觸也不出現(xiàn)毒作用。66（4）溶劑，助溶劑可由于它們同受試物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或因它們本身加速、減慢或阻礙受試物的吸收、排泄和代謝而影響受試物的毒效應(yīng)。

常用的溶劑為水、植物油。最常用的助溶劑是吐溫-80、羧甲基纖維素。67

1932年發(fā)現(xiàn)磺胺具有抗細(xì)菌感染作用。1937年秋，為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，獲得了方便而且美味的“磺胺酏劑”。不久后，該地區(qū)發(fā)現(xiàn)腎臟衰竭的病人大量增加，經(jīng)調(diào)查證實(shí)，由于服用該種磺胺制劑而發(fā)生腎衰竭者358人，死亡107人(其中大多數(shù)為兒童)?；前肤齽┡c腎衰竭68氣象因素噪聲、振動(dòng)與紫外線晝夜與季節(jié)節(jié)律動(dòng)物飼養(yǎng)條件第四節(jié)環(huán)境因素一、氣象條件69（一）氣溫溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，影響毒物的吸收、代謝、毒性等。

高溫——促進(jìn)吸收低溫——降低吸收70

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對(duì)于大鼠LD50的影響：結(jié)果表明：

55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最小；71

（二）氣濕高氣濕，可使某些化學(xué)物如HCl得刺激性增加；尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化合物吸收速度加快。SO2在高濕環(huán)境下，一部分可變成SO3和H2SO4，從而使毒性增加。

72（三）氣壓氣壓增高時(shí)可增加大氣污染物的濃度；氣壓降低可使CO的毒性增大73物理因素作用于機(jī)體時(shí)影響化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性。噪聲與二甲替甲酰胺同時(shí)作用時(shí)，可促進(jìn)二甲替甲酰胺的毒性作用；全身輻照可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的毒性二、噪聲、振動(dòng)與紫外線74三、季節(jié)或晝夜節(jié)律

人和動(dòng)物對(duì)化學(xué)物的反應(yīng)，受到季節(jié)和晝夜節(jié)律的影響，主要是與日光周期有關(guān)的晝夜性作用，生理能發(fā)生相應(yīng)的變化之故。如給大鼠注射同一劑量的苯丙胺，而清晨3點(diǎn)給藥死亡率78%；早晨8點(diǎn)注射死亡率7%

75種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am

睡眠時(shí)間最短人

水楊酸8:00Am

排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm

排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠

苯巴比妥鈉

春季

睡眠時(shí)間最長(zhǎng)

秋季

睡眠時(shí)間最短76

晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制；受外環(huán)境因素如進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)；與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同區(qū)域的氣候有關(guān)。原因77

動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。四、動(dòng)物籠養(yǎng)形式78大鼠為群居性動(dòng)物，單籠飼養(yǎng)會(huì)使大鼠煩躁易怒，兇猛且具有攻擊性。異丙腎上腺素對(duì)單籠飼養(yǎng)三周以上的大鼠，其急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠79聯(lián)合作用的類(lèi)型聯(lián)合作用的評(píng)價(jià)第五節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用80聯(lián)合作用兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或先后相繼進(jìn)入機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱為聯(lián)合作用。81一、聯(lián)合作用的類(lèi)型

非交互作用

交互作用相加作用獨(dú)立作用協(xié)同作用加強(qiáng)作用拮抗作用82（一）非交互作用非交互作用是指兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或先后作用于生物體，各化學(xué)物相互不影響彼此的毒性，其毒作用可以通過(guò)各化學(xué)物的暴露劑量總和或生物學(xué)效應(yīng)總和直接推算。831.相加作用（additionjointaction）相加作用指兩種或兩種以上化學(xué)物，各自以相似的方式和機(jī)制，作用于相同的靶，但它們的毒性彼此互不影響，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和，也稱為簡(jiǎn)單的相似作用或劑量相加作用。84化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官852.獨(dú)立作用（independentjointaction）

兩種或兩種以上的化學(xué)物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)彼此互不影響，表現(xiàn)出化合物的各自的毒性效應(yīng)。86化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A87（二）交互作用交互作用是指一種化學(xué)物影響了另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，從而改變毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)，可表現(xiàn)出協(xié)同作用（synergisticeffect）和拮抗作用（antagonisticjointaction）。88若一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)無(wú)毒性，而與另一種化學(xué)