第二章藥動(dòng)學(xué)

第二章

藥物代謝動(dòng)力學(xué)

掌握與熟悉：1.首過(guò)消除、肝腸循環(huán)等基本概念，2.藥物體內(nèi)過(guò)程和影響因素；3.藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)的概念及意義；4.消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)及體內(nèi)藥量與時(shí)間的關(guān)系。了解:房室模型及意義。（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式Simplediffusion

脂溶擴(kuò)散(1ipiddiffusion)：非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜的方式。特點(diǎn)：1.順濃度梯度擴(kuò)散，不耗能。2.無(wú)選擇性。3.無(wú)飽和現(xiàn)象。4.無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。Simplediffusion載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：借助于載體、常耗能、逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)、具有飽和性、具有選擇性、存在競(jìng)爭(zhēng)。載體：P-糖蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)體（陽(yáng)、陰離子）存在部位：腎小管、膽道、血腦屏障、胃腸道方式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散。影響藥物跨膜的因素藥物解離度及體液PH值藥物濃度差及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度血流量細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能

分子（非解離型）

極性低，疏水，溶于脂，容易通過(guò)細(xì)胞膜；

離子（解離型）

極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)膜的脂質(zhì)層。因而被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)。Simplediffusion簡(jiǎn)單擴(kuò)散達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，解離型和非解離型藥物的比值。注：1、非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH，

2、式中pKa是解離常數(shù)(Ka)的負(fù)對(duì)數(shù)值

3、pKa等于弱酸性或弱堿性藥物在50％解離時(shí)溶液的pH值。

（1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非離子型多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林

（2）弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非離子型多主要在小腸（腸液pH7.4)吸收。如：利舍平為弱堿，pKa為6.6，

（3）強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，以及極性強(qiáng)的季銨鹽，可全部解離，故不易透過(guò)生物膜，而難于吸收。

（4）膜兩側(cè)pH值不同能改變藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方向?？捎糜诮舛?，例巴比妥類中毒的解救。說(shuō)明？？第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的吸收

absorption定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)。藥物的吸收

給藥途徑：吸入、肌注、皮下注射、舌下和直腸、口服、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道。藥物在胃腸道的吸收

藥物方面的因素：

藥物的理化性質(zhì)：分子小、脂溶性大、極性低藥物易吸收。

藥物劑型：緩釋制劑、控釋制劑。影響藥物胃腸道吸收的因素胃腸道方面的因素：

胃腸的蠕動(dòng)度、胃腸道的pH值、與胃內(nèi)容物的相互作用、胃腸分泌物的影響等。Firstpasseffect：首過(guò)消除，藥物在腸道吸收后，通過(guò)門脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進(jìn)入體循環(huán)的量減少。舌下及直腸給藥可避免。分布(distribution)定義：藥物通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織的過(guò)程。影響因素：血漿蛋白結(jié)合率、局部血流量、與組織的親和力、體液的pH、藥物的脂溶性、特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）等。血漿蛋白結(jié)合率

DD+PDP臨時(shí)儲(chǔ)庫(kù)：可逆性、暫時(shí)失活、動(dòng)態(tài)平衡（結(jié)合率）、無(wú)選擇性在吸收過(guò)程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進(jìn)一步吸收.在消除過(guò)程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，結(jié)合型藥物可進(jìn)行補(bǔ)充.

兩種結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：-保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒血漿蛋白結(jié)合率并非所有的都有臨床意義；血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢及治療指數(shù)低的藥物。器官血流量以肝、腎、腦，肺血流量多例：硫賁妥鈉：（再分布）先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時(shí)間短）藥物與組織的親和力是藥物具有選擇性的重要原因。但有時(shí)藥物分布多的組織，不一定是它們發(fā)揮療效的靶器官。某些藥物對(duì)特殊組織有較高親和力。體液pH與藥物理化性質(zhì)

胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多。例：巴比妥類中毒時(shí)，堿化血液及尿液，弱酸性藥從腦→血，再腎排出體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障

藥物在機(jī)體的影響下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的代謝,又稱藥物的轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。

metabolism

metabolism滅活：活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性代謝物，多數(shù)屬于此；

形成活性代謝物：＜母藥：維拉帕米去甲維拉帕米≈母藥：普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺＞母藥嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷形成毒性產(chǎn)物：對(duì)乙酰氨基酚前藥：左旋多巴多巴胺生物轉(zhuǎn)化主要器官：肝臟生物轉(zhuǎn)化分兩步：第一步使多數(shù)藥物滅活第二步使藥物極性增加。metabolismPhaseI藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或藥物親脂親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式PhaseI氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式細(xì)胞色素P450酶環(huán)氧化物水合酶水解酶黃素單加氧酶醇脫氫酶醛脫氫酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

細(xì)胞色素P450單氧化酶系1.功能強(qiáng)2.選擇性低3.變化大4.具有多型性5.具有多態(tài)性6.可誘導(dǎo)可抑制藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐受性)

交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)： 氯霉素、別嘌醇、西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。 藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無(wú)誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時(shí)間（小時(shí)）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式●腎小管重吸收

堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是臨床藥物中毒常用的解毒方法。腎排泄藥物的特點(diǎn)1、尿藥濃度高治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎臟如氨基糖苷類抗生素2、尿藥重吸收藥物重吸收入血，藥效延長(zhǎng)3、競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象有些藥物可在近曲小管主動(dòng)分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制（丙磺舒+青霉素）4、影響因素腎功能、尿液pH值LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄第三節(jié)房室模型房室模型藥物的體內(nèi)過(guò)程是隨時(shí)間推移而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程。此模型把機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)將機(jī)體劃分為若干房室（compartment），房室內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同。藥物可進(jìn)出房室，為一開(kāi)放系統(tǒng)。單室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后消除?？梢园颜麄€(gè)機(jī)體看成藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的“均一單元”。雙室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能迅速進(jìn)入機(jī)體的某些部位，對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。中央室：心、肝、脾、肺、腎周邊室：骨骼、脂肪、肌肉房室模型

房室模型Ct=C0e-ketCt=Ae-αt+Be-βt第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度成正比T1/2=0.693/kt常規(guī)坐標(biāo)圖半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖特點(diǎn)半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上的時(shí)量曲線為直線,斜率為-Ke/2.303消除速度與C相關(guān)，恒比消除；半衰期恒定。

大多數(shù)藥物按此消除T1/2意義確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)5個(gè)半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；恒速給藥，經(jīng)5個(gè)半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。零級(jí)動(dòng)力學(xué)當(dāng)n=0時(shí)，dC/dt=-KC0=-K

將上式積分得:Ct=C0—Kt以C為縱座標(biāo)、t為橫座標(biāo)作圖呈直線,斜率為-K.時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)：（1）半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上的時(shí)量曲線為曲線（2）消除速度與C無(wú)關(guān)，恒量消除。（3）藥物的半衰期不為常數(shù)，t1/2與C有關(guān)=0.5C0/K0

當(dāng)機(jī)體消除功能低下或用藥量超過(guò)機(jī)體的最大清除能量時(shí)，藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除.

混合消除動(dòng)力學(xué)Vm是該過(guò)程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時(shí)的藥物濃度。例：乙醇、苯妥英鈉、保泰松、茶堿等。第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系一次給藥的藥時(shí)曲線藥時(shí)曲線CmaxTpeak有效時(shí)間AUC起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時(shí)間與消除速率有關(guān)AUC意義：1.表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度AUC0-∞=

ABαβ+minimaltoxicconcentrationminimaleffectconcentrationminimaltoxicconcentrationminimaleffectconcentration多次給藥時(shí)，隨著次數(shù)增加，血藥濃度不斷遞增，但當(dāng)給藥量等于消除量時(shí)，血藥濃度不再增加，而是在穩(wěn)態(tài)水平上下波動(dòng)，此濃度成為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也稱坪濃度。多次給藥連續(xù)恒速給藥

每隔一個(gè)t1/2

給一次藥A————————————————————

t1/2數(shù)

累積量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

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T1/2意義確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)5個(gè)半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；恒速給藥，經(jīng)5個(gè)半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。Css的高低與τ負(fù)相關(guān)Css的高低與Dm正相關(guān)Css的波幅與τ正相關(guān)Css的波幅與Dm正相關(guān)連續(xù)恒速給藥

Css=AUCss/τ=F*D/CL*τ第六節(jié)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1.半衰期,t1/2

halflife

血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間。

T1/2意義確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)5個(gè)半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；恒速給藥，經(jīng)5個(gè)半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。2.血漿清除率,

（clearanceCL)表示單位時(shí)間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈。

CL=A/AUC=K*Vd反映肝、腎功能狀態(tài)

3.表觀分布容積(Volumeofdistribution)當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。

Vd＝A／C0Vd是計(jì)算值，非體內(nèi)生理空間，只表示藥物在體內(nèi)分布廣窄程度。

Vd大小取決于：藥物理化性質(zhì)（pKa等）在組織中的分配系數(shù)與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合率Vd意義——推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍70kg的人體，總含水量為40～46L，血漿3L40～46L細(xì)胞外液13～16L細(xì)胞內(nèi)液25～28LVd=5L，基本分布在血液；Vd=10～20L，主要分布在細(xì)胞外液；Vd=40L，主要分布在細(xì)胞內(nèi)、外液；Vd=100～200L，大量分布或貯存在組織內(nèi)或某些器官中例如：Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30