第五章膽堿能系統(tǒng)激動(dòng)藥和阻斷藥

第五章作用于膽堿受體的藥物[基本要求]掌握：毛果蕓香堿、阿托品、新斯的明、加蘭他敏、碘解磷定、氯解磷定及維庫(kù)溴銨的藥理作用、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)；有機(jī)磷酸酯類(lèi)急性中毒的機(jī)制、急性中毒癥狀、解救的藥物和藥物的解毒機(jī)理。熟悉：易逆性抗膽堿酯酶藥的一般特性，東莨菪堿、山莨菪堿的藥理作用及臨床應(yīng)用。了解：煙堿的作用特點(diǎn)；膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程。難點(diǎn)：有機(jī)磷酸酯類(lèi)急性中毒的機(jī)制及解救。分類(lèi)作用于膽堿受體的藥物直接作用間接作用內(nèi)在活性膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體抑制藥全膽堿受體激動(dòng)藥M膽堿受體激動(dòng)藥N膽堿受體激動(dòng)藥傳出神經(jīng)的分類(lèi)及生物效應(yīng)自主神經(jīng)利于機(jī)體應(yīng)激、觀察、運(yùn)動(dòng):心臟興奮、血管收縮、血壓上升支氣管和胃腸道松馳、瞳孔擴(kuò)大利于機(jī)體休整、積蓄能量:心臟抑制、血管擴(kuò)張、血壓下降支氣管和胃腸道收縮、瞳孔縮小膽堿能神經(jīng):ACh全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

少部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng):NA幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維傳出神經(jīng)系統(tǒng)M受體、N受體受體、β受體M受體主要分布在支氣管平滑肌胃腸壁膀胱逼尿肌膽囊與膽道胃腸道括約肌膀胱括約肌虹膜括約肌眼睫狀肌收縮舒張收縮心臟收縮力減弱心率減慢傳導(dǎo)減慢收縮第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)藥和拮抗藥膽堿受體激動(dòng)藥：又稱(chēng)擬膽堿藥物，是一類(lèi)作用與Ach相似的藥物，能激動(dòng)膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)肌肉接頭等部位的膽堿受體，產(chǎn)生擬膽堿的作用。直接激動(dòng)膽堿受體。9M膽堿受體激動(dòng)藥

N膽堿受體激動(dòng)藥M、N膽堿受體激動(dòng)藥

臨床藥物多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值毛果蕓香堿①對(duì)N1、N2受體均有激動(dòng)作用②無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義主要有尼古?、僮饔脧?fù)雜②作為藥理學(xué)研究工具乙酰膽堿一激動(dòng)藥：乙酰膽堿ACh分子中的季銨基團(tuán)和酯基是藥物作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定不易透過(guò)血腦屏障【理化性質(zhì)】M和N受體激動(dòng)劑無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，藥理研究工具藥乙酰膽堿（acetylcholine,ACh)補(bǔ)充膽堿酯類(lèi)【藥理作用】M樣作用：激動(dòng)M受體，膽堿能神經(jīng)全部節(jié)后纖維興奮1.腺體：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支氣管粘膜、胃腸道粘膜等2.眼：瞳孔擴(kuò)約肌和睫狀肌收縮，瞳孔變小3.支氣管：支氣管平滑肌收縮

胃腸道：胃腸道平滑肌興奮，蠕動(dòng)增強(qiáng)

泌尿道：泌尿道平滑肌興奮，排尿增加4.心血管：

☆心率減慢（負(fù)性頻率作用）

☆竇房結(jié)和房室結(jié)間的傳導(dǎo)減慢（負(fù)性傳導(dǎo)作用）

☆心收縮力減弱（負(fù)性肌力作用）（整體情況下，上述直接作用可被其反射作用所減弱）

☆血管擴(kuò)張，血壓下降N樣作用：激動(dòng)N1膽堿受體－Ⅰ神經(jīng)節(jié)上N1受體興奮：全部自主神經(jīng)節(jié)興奮副交感神經(jīng)興奮交感神經(jīng)興奮Ⅱ興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，使釋放Adr激動(dòng)N2膽堿受體－骨骼肌收縮中樞作用：中樞中存在膽堿能神經(jīng)元擬膽堿藥可增進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘氨甲酰膽堿(carbachol，卡巴膽堿)藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）藥理作用與Ach相似,不易被AchE水解。本品對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。

毛果蕓香堿pilocarpine

匹魯卡品【來(lái)源和歷史】從一種南美灌木的葉子中提取的生物堿，當(dāng)?shù)厝嗽缇椭澜肋@種葉子可以促進(jìn)唾液分泌，1874年一位巴西大夫Coutinhou開(kāi)始對(duì)這種葉子進(jìn)行研究，1875分離得到生物堿。生物堿類(lèi)藥理作用

激動(dòng)M受體產(chǎn)生M樣作用，對(duì)眼睛和腺體作用強(qiáng)，主要用于眼科眼：1)縮瞳：持續(xù)數(shù)小時(shí)---1天

2)降低眼內(nèi)壓：持續(xù)4—8小時(shí)。1—2％3)調(diào)節(jié)痙攣：持續(xù)2小時(shí)

括約?。ōh(huán)狀?。㎝受體擴(kuò)大肌（輻射?。┦荏w虹膜括約?。ōh(huán)狀?。┘?dòng)M受體括約肌收縮（環(huán)狀肌收縮）瞳孔縮小擴(kuò)大肌（輻射?。┦荏w興奮擴(kuò)大肌收縮（輻射肌收縮）瞳孔散大

瞳孔擴(kuò)約肌（縮瞳?。┦湛s眼（1）縮瞳：激動(dòng)瞳孔擴(kuò)約肌M受體毛果云香堿縮瞳25（2）降低眼內(nèi)壓房水：睫狀體上皮細(xì)胞（分泌）→瞳孔→前房→前房角小梁網(wǎng)→房水靜脈→睫狀前靜脈房水功能：營(yíng)養(yǎng)角膜、晶狀體和玻璃體維持一定的眼內(nèi)壓毛果云香堿：興奮虹膜瞳孔括約?。ōh(huán)狀肌）上的M受體→

括約肌收縮→虹膜后根部變薄→前方角間隙變大→房水易回流入靜脈→眼內(nèi)壓降低272829腺體：激動(dòng)腺體M受體使腺體分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺平滑?。杭?dòng)消化道M受體，增加消化道平滑肌的收縮力和張力，大劑量可致痙攣。激動(dòng)呼吸道M受體使氣管收縮，對(duì)哮喘病人有危險(xiǎn)。4.心血管系統(tǒng)毛果蕓香堿靜注(0.1mg/kg)時(shí)，可引起心率和血壓短暫下降，5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛果蕓香堿小劑量靜注，在貓可出現(xiàn)特征性的皮層醒覺(jué)或激活效應(yīng)，這種作用可為阿托品阻斷。3233【不良反應(yīng)】局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)劑量過(guò)大或口服給藥：出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀可用阿托品對(duì)抗。【注意】

滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用毒蕈堿Muscarine毒蕈俗稱(chēng)毒蘑菇我國(guó)所見(jiàn)的毒蕈約有80余種，其中含劇毒能致人死亡的有10多種，以毒性很強(qiáng)的紅色捕蠅蕈為多見(jiàn)。捕蠅蕈也稱(chēng)作捕蠅菇，因?yàn)樗懿蹲絹K殺死蒼蠅。35

毒蕈堿muscarine生物堿毒性大生物效應(yīng)與副交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)相似，M樣作用與M膽堿受體結(jié)合癥狀：M樣癥狀，膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。包括：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、BP下降、休克等。毛果蕓香堿對(duì)眼的作用有（）、（）和（）。臨床上青光眼患者禁用毛果蕓香堿毛果蕓香堿的調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔檬瞧渑d奮A.虹膜括約肌上的M體B.虹膜輻射肌上的α1受體C.睫狀肌上的α受體D.睫狀肌上的M受體E.虹膜括約肌上的N2受體二膽堿受體阻斷藥托品類(lèi)生物堿茄科植物顛茄、曼陀羅、洋金花和莨菪等植物中提取。阿托品東莨菪堿山莨菪堿阿托品(atropine)

從茄科植物顛茄、曼陀羅或莨菪等中提取的生物堿，為消旋莨菪堿阿托品是M-R的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥（competitiveantagonist)。阿托品可與M-R結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗Ach或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M-R的激動(dòng)作用。但對(duì)M-R亞型的選擇性較低。大劑量對(duì)α1-R,N2-R也有阻斷作用。阿托品，Atropine癲茄，紅水茄，刺茄曼陀羅中醫(yī)古籍記載：“莨菪又名天仙子，性毒，服其子，兩眼發(fā)紅，狂浪放蕩?！惫艜r(shí)對(duì)莨菪的傳奇式記載，給這類(lèi)藥蒙上了一層神秘面紗。

據(jù)考證，曼陀羅乃華佗麻沸散組成的主藥蒙汗藥的主要成分是中藥曼陀羅花。因?yàn)榉弥?，有妨礙人體出汗的作用，所以就被形象地稱(chēng)之為“蒙汗藥”?！懊珊顾帯?、“麻沸散”的主要成分正是曼陀羅花，它含有莨菪堿、東莨菪堿和微量的阿托品。江蘇徐州醫(yī)學(xué)院曾經(jīng)以曼陀羅花為主藥，配成麻醉湯劑，用于臨床，效果很好。

M膽堿受體阻斷藥阿托品（atropine）口服吸收迅速?？赏ㄟ^(guò)胎盤(pán)屏障。

ScopoloamineAtropineAcetylcholine阿托品（atropine）作用廣泛，不同器官對(duì)阿托品的敏感性不同。對(duì)眼作用較持久對(duì)腺體最敏感（唾液腺、支氣管腺體、汗腺）對(duì)臟器平滑肌和心臟敏感性中等

1)心臟：A心率低劑量(0.5mg)時(shí)可阻斷副交感神經(jīng)節(jié)后纖維M1受體，抑制負(fù)反饋，使ACh釋放增加，心率輕度、短暫減慢；中高劑量(1～2mg)阻斷竇房結(jié)M2受體，使心率加快，其程度與迷走神經(jīng)的張力有關(guān)B傳導(dǎo)速度治療迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯

2)血管與血壓小劑量（治療量）基本上無(wú)影響，因大多數(shù)阻力血管無(wú)膽堿能神經(jīng)支配大劑量使血管擴(kuò)張、血壓下降（與M受體阻斷無(wú)關(guān)），改善微循環(huán)。治療感染性休克：解除微血管痙攣，增加組織有效灌注，改善微循環(huán)3)平滑?。核沙趦?nèi)臟平滑肌，尤對(duì)痙攣狀態(tài)的平滑肌緩解胃腸絞痛松馳膀胱平滑肌膽絞痛需配用度冷丁胃腸道平滑肌>膀胱逼尿肌>輸尿管、膽管、支氣管、子宮平滑肌4)眼睛：正好與毛果蕓香堿相反擴(kuò)瞳：阻斷瞳孔括約肌上的M受體，用于檢查眼底、虹膜炎；眼內(nèi)壓升高：系不良反應(yīng)；禁用于青光眼患者調(diào)節(jié)麻痹：阻斷睫狀肌環(huán)狀肌上的M受體，睫狀肌松弛，退向邊緣，懸韌帶拉緊，晶狀體扁平，視遠(yuǎn)物清楚。擴(kuò)瞳5)腺體：小劑量即可使唾液腺、汗腺分泌減少，引起口干和皮膚干燥。（夏天易中暑）用于盜汗、流涎和麻醉前給藥淚腺、呼吸道分泌減少對(duì)胃酸分泌影響小治療劑量：對(duì)CNS作用不明顯。較大劑量（1-2mg）：興奮延腦呼吸中樞。大劑量（2-5mg）：興奮大腦，煩躁不安、多言、譫妄中毒劑量（10mg以上）：幻覺(jué)、定向障礙、驚厥嚴(yán)重中毒：興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷。6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：以興奮性增高為主的高級(jí)神經(jīng)中樞急性活動(dòng)失調(diào)狀態(tài)，意識(shí)清晰度降低的同時(shí)，定向力、自身認(rèn)識(shí)障礙，產(chǎn)生幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)。臨床應(yīng)用1)解除平滑肌痙攣:各種內(nèi)臟絞痛迅速緩解胃腸道絞痛；膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用尿頻、尿急等泌尿道刺激癥狀,兒童遺尿癥4、緩慢型心律失常

用于迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。5、休克：感染中毒性休克解除血管痙攣、改善微循環(huán)障礙、保護(hù)細(xì)胞。對(duì)休克早期療效好。對(duì)伴有心動(dòng)過(guò)速或高熱患者，不宜應(yīng)用。病原微生物及其代謝產(chǎn)物引起的以微循環(huán)障礙為特征的急性循環(huán)功能不全。措施：足量、反復(fù)應(yīng)用，解除M樣中毒癥狀阿托品化：瞳孔散大顏面潮紅、腺體分泌減少、輕度躁動(dòng)不安給與膽堿酯酶復(fù)活劑后，要減少調(diào)整阿托品劑量，防止阿托品中毒。阿托品膽堿酯酶復(fù)活劑超常耐受活性極低6、解救有機(jī)磷酯類(lèi)中毒1作用廣泛，某一藥效為治療作用時(shí)，其它作用為副作用不良反應(yīng)抑制腺體分泌手術(shù)時(shí)阿托品松弛平滑肌，腹氣脹,尿潴留治療作用副作用阿托品抑制腺體分泌口干心率加快全身麻醉副作用松弛平滑肌，解痙治療作用

解痙

東莨菪堿（scopolamine）基本作用與阿托品相似中樞作用更強(qiáng)，鎮(zhèn)靜、催眠。大劑量興奮作用。有中樞抗膽堿作用，用于帕金森病等外周作用與阿托品相似（1）抑制腺體分泌強(qiáng)于阿托品，比阿托品更適于麻醉前給藥（2）平滑肌解痙和心血管作用較阿托品弱。用于防治暈動(dòng)病，震顫麻痹以及妊娠和放射病嘔吐。山莨菪堿（Anisodamine）654-2不能通過(guò)血腦屏障，中樞興奮作用輕微。平滑肌解痙及心血管抑制與阿托品相似。對(duì)眼和腺體的作用為阿托品1/20～1/10。解除血管痙攣、降低血粘度、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)。于治療各種感染中毒性休克、內(nèi)臟平滑肌絞痛、急性胰腺炎。二阿托品的合成代用品阿托品的缺點(diǎn)選擇性差，作用范圍廣副作用多。合成擴(kuò)瞳藥后馬托品起效較快，擴(kuò)瞳與調(diào)節(jié)麻痹作用持續(xù)時(shí)間比阿托品明顯縮短托吡卡胺起效快，擴(kuò)瞳與調(diào)節(jié)麻痹作用持續(xù)時(shí)間最短。

合成解痙藥1.季胺類(lèi)溴丙胺太林：對(duì)胃腸道M受體的選擇性較高，主要用于治療胃、十二指腸潰瘍，胃腸痙攣，妊娠嘔吐，多汗癥等2.叔胺類(lèi)貝那替秦：胃復(fù)康，由于具有安定作用，可用于治療伴有焦慮癥的潰瘍患者選擇性M受體亞型阻斷藥

哌侖西平：選擇性阻斷胃壁細(xì)胞上的M1受體，抑制胃酸分泌，治療劑量很少出現(xiàn)口干視力模糊等不良反應(yīng)。因?yàn)椴荒芡ㄟ^(guò)血腦屏障，無(wú)阿托品樣中樞興奮作用。有機(jī)磷中毒解救藥戊乙奎醚用于治療消化性潰瘍阿托品中毒及解救阿托品中毒：中樞興奮、呼吸加快加深、煩躁不安譫妄、幻覺(jué)、驚厥。嚴(yán)重中毒興奮轉(zhuǎn)為抑制，昏迷。呼吸麻痹而死亡。中樞興奮鎮(zhèn)靜藥、抗驚厥藥中毒表現(xiàn)解救擬膽堿藥：毛果蕓香堿、毒扁豆堿周?chē)饔煤粑种莆趸蛉斯ず粑淄高^(guò)血腦屏障第二節(jié)抗膽堿酯酶藥Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(AchE)所水解成乙酸和膽堿。每一分子的AchE1秒鐘內(nèi)可水解5×104分子Ach。

本類(lèi)藥物可抑制AchE,使突觸間隙ACh增多,產(chǎn)生M樣作用和N樣作用膽堿酯酶（AchE）乙酰膽堿酯酶，（真性AchE，特異性AchE），主要存在于膽堿能神經(jīng)突觸后膜上，也存在于紅細(xì)胞和肌肉組織中，水解Ach速度快。丁酰膽堿酯酶，（假性AchE，非特異性AchE），主要存在于各型角質(zhì)細(xì)胞、血漿及肝臟中。水解甲酰膽堿及丁酰膽堿等。膽堿酯酶分子表面有兩個(gè)能于Ach結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。結(jié)合，形成乙酰膽堿－膽堿酯酶復(fù)合物酯解，釋放出膽堿，形成乙?；憠A酯酶水解，乙?；憠A酯酶迅速分解成乙酸和膽堿酯酶，膽堿酯酶恢復(fù)活性－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸膽堿AchE乙酰基醋酸AchAchAch50

000

個(gè)/S恢復(fù)AchE乙?；憠A抑制劑AchAchAchAch恢復(fù)慢膽堿酯酶抑制劑（抗膽堿酯酶藥）膽堿酯酶抑制劑：與膽堿酯酶的親和力比Ach大，結(jié)合后不易分解，使酶失去水解Ach的功能。突觸間隙ACh增多，產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。突觸前膜突觸后膜Ach乙酸膽堿膽堿酯酶膽堿酯酶抑制劑AchAchAchAchM受體N受體抑制AChE，使ACh堆積，引起M、N樣作用，故也稱(chēng)間接擬膽堿藥。膽堿神經(jīng)末稍損壞，新斯的明無(wú)效，毛果云香堿仍有效。當(dāng)膽堿神經(jīng)末稍損壞時(shí)毛果蕓香堿和新斯的明哪一個(gè)仍然有藥效？突觸前膜突觸后膜AchAchAchAchM受體N受體可逆性膽堿酯酶抑制劑（新斯的明）1、與AChE的結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和。難逆性膽堿酯酶抑制劑（有機(jī)磷酸酯類(lèi)）1、與AChE以共價(jià)鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性。2、故作用強(qiáng)而持久，產(chǎn)生毒性作用。有機(jī)磷酸酯類(lèi)→膽堿酯酶復(fù)活劑一易逆性AchE抑制劑

1．易逆性抗AChE藥的一般特性

與膽堿酯酶結(jié)合后形成氨基甲?；憠A酯酶，水解速度非常慢，抑制AChE，使ACh堆積。氨基甲?；憠A酯酶水解后酯酶活性可恢復(fù)，因此酶的抑制是可逆的。引起M、N樣作用，故也稱(chēng)間接擬膽堿藥。膽堿神經(jīng)末稍損壞，新斯的明無(wú)效，毛果蕓香堿仍有效。

藥理作用與機(jī)制：

引起副交感神經(jīng)興奮樣作用：腺體分泌增加，氣管收縮，血壓降低，縮瞳低劑量興奮神經(jīng)節(jié)，高劑量抑制神經(jīng)節(jié)(l)眼：結(jié)膜充血，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)?？s瞳作用幾分鐘內(nèi)顯現(xiàn)，30分鐘達(dá)最大反應(yīng)(2)胃腸道不同藥物對(duì)胃腸道平滑肌作用不同。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強(qiáng)嗎啡對(duì)胃的興奮作用。新斯的明對(duì)食管下段具有興奮作用，促進(jìn)食管的蠕動(dòng)，并使其張力增加。此外，其還可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。(3)骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭具有雙重作用，即治療作用和毒性作用。大多數(shù)強(qiáng)效抗AChE藥對(duì)骨骼肌的主要作用是通過(guò)其抑制神縫肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用劑量不同可影響藥物的作用：治療劑量時(shí)，本類(lèi)藥物可適度增強(qiáng)內(nèi)源性釋放的ACh作用，導(dǎo)致骨骼肌收縮力加強(qiáng)，尤其對(duì)羅庫(kù)溴銨等神經(jīng)肌肉阻滯劑或重癥肌無(wú)力所致的肌無(wú)力作用明顯。大劑量使用時(shí)，由于體內(nèi)ACh的堆積，導(dǎo)致肌纖維震顫，繼而整個(gè)運(yùn)動(dòng)單位的肌束顫動(dòng)，隨著體內(nèi)AChE抑制程度的加重，肌張力也逐漸下降，其作用與琥珀膽堿相似。(4)心血管系統(tǒng)興奮支配心臟的交感和副交感神經(jīng)節(jié)及接受膽堿能神經(jīng)支配的神經(jīng)效應(yīng)器（心臟和血管平滑肌）上的ACh受體。由于副交感神經(jīng)對(duì)心臟的支配是占優(yōu)勢(shì)的，表現(xiàn)為負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力作用。AChE抑制劑對(duì)血管平滑肌和血壓的影響較直接作用的膽堿激動(dòng)劑為弱。大劑量（中毒劑量）的AChE抑制劑?？蓪?dǎo)致血壓下降，與藥物作用于延腦的血管運(yùn)動(dòng)中樞有關(guān)。(5)其他部位低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用，高劑量時(shí)可增加基礎(chǔ)分泌率。對(duì)中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時(shí)，常引起抑制或麻痹，與血氧過(guò)低密切相關(guān)。臨床應(yīng)用：重癥肌無(wú)力但當(dāng)（1）受體嚴(yán)重破壞，新斯的明效果不佳（2）劑量過(guò)大出現(xiàn)“膽堿能危象”，由興奮轉(zhuǎn)為抑制病情加劇自身免疫性疾病，體內(nèi)產(chǎn)生抗N受體的抗體，使神經(jīng)肌肉接頭的N2受體受到損害。骨骼肌進(jìn)行性無(wú)力。由于抗膽堿酯酶藥物服用過(guò)量所引起?；颊咄卓s小，渾身出汗，肌肉跳動(dòng)，腸鳴音亢進(jìn)腹氣脹及尿潴留肌松藥解毒非去極化型肌松藥（競(jìng)爭(zhēng)性N2受體阻斷劑，筒箭毒堿）解毒

新斯的明Neostigmine

可逆性抑制AChE結(jié)構(gòu)中含有季銨基團(tuán)，口服吸收少而不規(guī)則不易透過(guò)BBB不易通過(guò)角膜對(duì)中樞和眼的作用很小對(duì)心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用弱胃腸道、膀胱平滑肌作用強(qiáng)骨骼肌作用最強(qiáng)：新斯的明除抑制AChE外，還能直接激動(dòng)N2受體，加強(qiáng)骨骼肌的收縮作用。90[臨床應(yīng)用]1.重癥肌無(wú)力2.手術(shù)后腹氣脹和尿渚留3.肌松藥過(guò)量中毒（非去極化型：筒箭毒堿），4.阿托品中毒：對(duì)抗外周癥狀（對(duì)中樞癥狀無(wú)效）5.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：擬膽堿作用不良反應(yīng)治療時(shí)副作用較小。過(guò)量時(shí)引起“膽堿能危象”，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、出汗、心動(dòng)過(guò)緩，肌肉震顫或肌麻痹其中M樣作用可用阿托品對(duì)抗禁用于支氣管哮喘，機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻等患者（手術(shù)后）剛進(jìn)行過(guò)腸道或膀胱手術(shù)的患者慎用吡斯的明pyridostigmine季銨類(lèi)化合物作用類(lèi)似于新斯的明，但起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于其口服吸收較差，故劑量較大主要用于治療重癥肌無(wú)力，療程通常少于8周。亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。機(jī)械性腸梗阻和尿路梗阻患者禁用，支氣管哮喘者慎用。加蘭他敏galanthamine石蒜科植物中提取的生物堿，作用與新斯的明類(lèi)似，但較持久。臨床上主要用于治療重癥肌無(wú)力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等，也可用于治療競(jìng)爭(zhēng)性（非除極化）神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量中毒。本品也可用于阿爾茨海默病的治療。其不良反應(yīng)同新斯的明，但較輕，可用阿托品對(duì)抗。二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類(lèi)1、與AChE以共價(jià)鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性。2、故作用強(qiáng)而持久，產(chǎn)生毒性作用。有機(jī)磷酸酯類(lèi)→膽堿酯酶復(fù)活劑95有機(jī)磷酸酯類(lèi)(organophosphates)包括：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對(duì)硫磷(1605)、敵敵畏、樂(lè)果、敵百蟲(chóng)、馬拉硫磷和辛硫磷等農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑。有些毒性更大者如塔崩、沙林和索曼還被用作化學(xué)戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣。脂溶性高，易揮發(fā)可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收吸收后，肝臟含量最高代謝：氧化、水解，氧化后毒性增加，水解后毒性降低主要由腎臟排出呼吸系統(tǒng)經(jīng)口、消化道皮膚、粘膜Point多數(shù)有機(jī)磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收中毒機(jī)制：1與AChE形成共價(jià)結(jié)合，生成難解離的磷酰化膽堿酯酶，使AChE失去水解ACh能力

2ACh在突觸間隙聚集，使M和N受體過(guò)度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀3及時(shí)使用膽堿酯酶復(fù)活劑：－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸P當(dāng)中毒時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)：酶“老化”磷?；系耐檠蹑I可能斷裂中毒酶的蛋白立體結(jié)構(gòu)改變使AChE在“老化”之前就被活化，恢復(fù)功能中毒的途徑和體內(nèi)過(guò)程胃腸道（口服）呼吸道（吸入）皮膚吸收粘膜吸收脂溶性高，易揮發(fā)。吸收后分布全身，肝臟中含量最高。體內(nèi)氧化后毒性增強(qiáng)。（對(duì)硫磷在肝臟中轉(zhuǎn)化成對(duì)氧磷）水解毒性降低，腎排出體外中毒癥狀●輕度中毒:M樣作用癥狀●中度中度:M

＋N樣作用癥狀●重度中毒:M

＋

N＋中樞癥狀急性中毒癥狀輕度中毒:M樣作用癥狀瞳孔縮小、視物模糊虹膜括約肌、睫狀肌興奮（M）流涎、出汗增加腺體分泌（M）呼吸困難支氣管收縮、痙攣（M）腹痛、腹瀉、大小便失禁、惡心、嘔吐胃腸平滑肌收縮（M）心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降心率減慢、傳導(dǎo)減慢、心輸出量減少（M）Ach大量堆積引發(fā)的中毒癥狀中度中毒:M＋N樣作用癥狀

M樣癥狀：N樣癥狀：肌肉震顫、抽搐、肌無(wú)力N2受體興奮血壓升高交感節(jié)后纖維興奮（神經(jīng)節(jié)N1受體興奮）重度中毒:M＋N＋中樞癥狀

M樣癥狀：N樣癥狀：

中樞癥狀：先興奮后抑制。不安、震顫、譫妄及昏迷。血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制使血壓下降呼吸運(yùn)動(dòng)中樞麻痹而死亡死亡原因：呼吸中樞麻痹，個(gè)別循環(huán)衰竭死亡104[慢性中毒]多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)血中AChE活性持續(xù)明顯下降，表現(xiàn)不強(qiáng)烈，出現(xiàn)頭痛、乏力、失眠等神經(jīng)衰弱癥狀。

解救原則迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收

皮膚吸收：立即用肥皂水清洗皮膚（敵百蟲(chóng)不可）口服中毒：NaHCO3或鹽水洗胃（敵百蟲(chóng)不可用碳酸氫鈉）1)盡早用藥：防止老化2)聯(lián)合用藥3）足量用藥

阿托品：較大劑量，直至M癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。

阿托品＋AChE復(fù)活劑：對(duì)中、重度中毒者，以減少ACh含量，徹底消除病因。4）反復(fù)用藥慢性中毒神經(jīng)衰弱癥狀。多發(fā)性神經(jīng)炎。血中膽堿酯酶活力持久下降。缺乏有效治療措施，以預(yù)防為主。第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活劑是一類(lèi)具有肟（wò）類(lèi)結(jié)構(gòu)(=NOH)的化合物，能使被有機(jī)磷酯類(lèi)抑制的AChE恢復(fù)活性肟基結(jié)構(gòu)與磷?；鶊F(tuán)共價(jià)結(jié)合，將磷從磷酰化膽堿酯酶復(fù)合物中游離出來(lái)，恢復(fù)酶的活力對(duì)“老化”的酶解毒效果差還可與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類(lèi)直接結(jié)合，阻止游離的有機(jī)磷酸酯類(lèi)對(duì)膽堿酯酶的繼續(xù)結(jié)合－P=NOH－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸P=NOH碘解磷定（PAM－I）（1）使失活的AChE恢復(fù)活性。（2）直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合，防止它們進(jìn)一步與AChE結(jié)合突觸前膜突觸后膜Ach乙酸膽堿膽堿酯酶有機(jī)磷酸酯M受體N受體碘解磷定（3）可迅速解除N2受體興奮的癥狀：骨骼肌震顫癥狀（4）M樣中毒癥狀很難消除需合用阿托品對(duì)抗M癥狀。（5）大劑量可改善中樞癥狀，使昏迷病人恢復(fù)意識(shí)。（6）樂(lè)果：中毒無(wú)效。敵百蟲(chóng)、敵敵畏：療效差。內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷：療效好。不良反應(yīng)靜注過(guò)快：乏力、視力模糊、眩暈劑量過(guò)大：直接與AchE結(jié)合，抑制酶的活性。咽痛、腮腺腫大氯磷定（PAM－Cl）溶液穩(wěn)定溶解度大無(wú)刺激性可肌內(nèi)和靜脈注射綜合題：某幼兒誤服敵敵畏約60ml，大約10分鐘后出現(xiàn)嘔吐、大汗，隨后昏迷，急送入院。檢查：呼吸急促，32次/分，血壓140/100mmHg，心律紊亂，腸鳴音亢進(jìn)，雙側(cè)瞳孔縮小，胸前有肌顫，全血膽堿酯酶活力為30％（1）病人入院后，除給洗胃給予碘解磷定外，還應(yīng)立即給予什么藥物搶救？（2）應(yīng)用這種藥物時(shí)在用藥劑量方面應(yīng)注意什么？（3）這種藥物過(guò)量后應(yīng)使用何種藥物解救其周?chē)饔?。?）這種藥物還有什么其他方面的臨床應(yīng)用。（5）當(dāng)中毒時(shí)間過(guò)久時(shí)應(yīng)用氯解磷定是否會(huì)有明顯的藥效，請(qǐng)解釋原因。（1）病人入院后，除給洗胃和氯解磷定治療外，還應(yīng)立即注射何種藥物搶救？阿托品（2）應(yīng)用這種藥物時(shí)在用藥劑量方面應(yīng)注意什么？

應(yīng)大量、反復(fù)使用，使之出現(xiàn)“阿托品化”。（3）應(yīng)用這種藥物過(guò)量后應(yīng)使用何種藥物解救其周?chē)饔?？可以使用毛果蕓香堿。（4）這種藥物還有什么其他方面的臨床應(yīng)用。A、解除平滑肌痙攣B、抑制腺體分泌C、虹膜睫狀體炎，檢查眼底，驗(yàn)光。D、緩慢型心律失常E、感染中毒性休克，出血性休克。（5）當(dāng)中毒時(shí)間過(guò)久時(shí)應(yīng)用氯解磷定是否會(huì)有明顯的藥效，請(qǐng)解釋原因。不會(huì)，酶發(fā)生老化。第四節(jié)作用于神經(jīng)肌肉節(jié)點(diǎn)和自主神經(jīng)節(jié)的藥物一、N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿(Nicotine，尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。Waterandionswithintheporeofthenicotinicacetylcholinereceptor煙堿nicotine對(duì)N1、N2受體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有作用。小劑量激動(dòng)受體，大劑量則阻斷受體。

二

NM膽堿受體阻斷藥

NN膽堿受體阻斷藥（補(bǔ)充）神經(jīng)節(jié)阻斷藥（阻斷神經(jīng)節(jié)NN受體）

同時(shí)阻斷交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)作用范圍廣副作用多作用強(qiáng)度不易控制為抗高血壓藥物，現(xiàn)已少用代表藥物：美加明咪噻吩高血壓危象的搶救

NM膽堿受體阻斷藥

骨骼肌松弛藥（阻斷骨骼肌NM受體）神經(jīng)肌肉阻斷藥全身麻醉的輔助藥去極化型肌松藥（琥珀膽堿）非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）

非去極化型肌松藥（競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥）競(jìng)爭(zhēng)阻斷Ach對(duì)NM受體膽堿受體的興奮，減少離子通道開(kāi)放。

（3）阻斷作用可被膽堿酯酶抑制劑（新斯的明）拮抗作用特點(diǎn)：1.阻斷NM受體，肌松前無(wú)肌顫現(xiàn)象2.抗膽堿酯酶藥可拮抗其作用3.氨基糖苷類(lèi)抗生素可加強(qiáng)其作用有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用筒箭毒堿（d-tubocurarine）箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動(dòng)物四肢麻痹不能動(dòng)彈。因用竹筒裝，故稱(chēng)筒箭毒，筒箭毒的主要成分為筒箭毒堿。筒箭毒堿是從箭毒中提取的生物堿。筒箭毒堿肌松順序：眼與頭部→頸部→四肢→軀干→隔肌恢復(fù)順序：與肌松順序相反對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)影響大劑量阻斷神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致血壓下降和心率加快