2022風濕性疾病患者圍妊娠期用藥（全文）

2022風濕性疾病患者圍妊娠期用藥（全文）近年來，隨著二胎政策的全面開放，不少育齡期的風濕性疾病患者也紛紛計劃備孕二胎，然而風濕性疾病與妊娠存在相互影響，且大多數(shù)情況下風濕病患者需長期藥物治療，妊娠期用藥難以防止。風濕性疾病的患者在備孕期、孕期、哺乳期需要如何用藥，才能到達既兼顧維持母親病情穩(wěn)定又能保證胎兒平安的目標。這是風濕性疾病患者以及風濕科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生都密切關注的問題。本文主要提煉出風濕性疾病患者圍妊娠期藥物使用規(guī)范的要點。女性風濕病患者圍妊娠期藥物使用（-）女性風濕病患者圍妊娠期防止使用的藥物表1女性風濕病患者圍妊娠期防止使用的藥物及停藥時間藥物妊娠前計劃停藥時間TOC\o"1-5"\h\z沙利度胺4-12周甲氨蝶吟4-12周嗎替麥考酚酯6-12周雷公藤6個月環(huán)磷酰胺3-6個月來氟米特2年以上，或者使用螯合劑將血藥濃度降至＜0,02mg/L（二）女性風濕病患者圍妊娠期可選擇的藥物糖皮質(zhì)激素包括潑尼松、甲潑尼龍等。建議在疾病穩(wěn)定、無重要臟器累及的前提下,潑尼松410mg/d時考慮妊娠。當胎兒因母體存在抗Ro/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體而出現(xiàn)I度或II度心臟傳導阻滯時，可考慮使用地塞米松4mg/d。在妊娠后期，為促進胎兒肺成熟，亦可選用地塞米松。產(chǎn)后在使用激素時,可以進行哺乳，但如果潑尼松220mg/d,應丟棄服藥后4h內(nèi)所產(chǎn)的乳汁。羥氯嘍研究顯示可能降低SLE孕婦的早產(chǎn)率、減少狼瘡復發(fā)、降低胎兒不良結局的發(fā)生風險等，有妊娠計劃的患者可使用羥氯嘍治療紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節(jié)炎（RA）、干燥綜合征（SS）等風濕病，建議妊娠期持續(xù)用藥?？筊o/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體陽性的患者在妊娠期間使用羥氯喋,可能降低胎兒先天性心臟傳導阻滯的風險。羥氯瞳隨乳汁分泌量少，哺乳期可以使用羥氯嗟。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括環(huán)抱素和他克莫司，用于治療SLE、炎性肌病、SS、難治性RA等疾病。妊娠期使用環(huán)抱素3?5mg-kg-ldl或他克莫司2?3mg/d可能不增加胎兒畸形的風險，長期穩(wěn)定服用環(huán)抱素或他克莫司的患者在圍妊娠期不需要轉換成其他藥物，并酌情進行母乳喂養(yǎng)。硫嗖瞟畛是風濕病患者圍妊娠期相對平安的免疫抑制劑，常用劑量為1.5?2.0mg-kg-l-d-lo哺乳期盡量防止服用硫嗖瞟畛，但其代謝產(chǎn)物6-筑基瞟吟在母乳中的含量低于母親用藥劑量的1%,因此，如病情需要不能停藥，可以酌情繼續(xù)使用，建議丟棄服藥后4h內(nèi)所產(chǎn)的乳汁。柳氮磺毗咤主要用于治療RA和伴有外周關節(jié)炎的脊柱關節(jié)炎。柳氮磺毗咤可通過胎盤屏障，但可能不增加流產(chǎn)、低出生體重兒或先天性畸形的風險，最大劑量可用至2g/d0柳氮磺毗咤可抑制二氫葉酸還原酶，使用該藥的妊娠患者需補充葉酸以降低胎兒唇裂、心血管畸形及尿道畸形等風險。哺乳期患者使用柳氮磺叱咤，對健康的足月新生兒可正常哺乳，但對早產(chǎn)兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患兒以及高膽紅素血癥患兒哺乳需謹慎。秋水仙堿具有抗炎、抗纖維化作用，常用于治療痛風、家族性地中海熱、白塞綜合征、硬皮病等。風濕病女性患者在備孕期和整個妊娠期均可使用秋水仙堿。秋水仙堿在乳汁中濃度較低，在哺乳期使用相對平安。非苗體抗炎藥（NSAIDs）包括洛索洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔等。有研究說明，育齡期女性使用NSAIDs可能出現(xiàn)短暫性不孕，因而對受孕困難的女性，備孕期間應盡量防止使用。在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水產(chǎn)生過少及自然流產(chǎn)的風險增加，此階段應盡量防止使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相對平安，首選非選擇性COX抑制劑，例如洛索洛芬、雙氯芬酸等。妊娠晚期，使用NSAIDs可顯著升高胎兒動脈導管早閉的風險，應防止使用。當布洛芬使用劑量不超過1600mg/d時其乳汁中的分泌量低,為哺乳期首選的NSAIDso腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑包括注射用人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、依那西普、阿達木單抗、培塞利珠單抗等。妊娠期使用TNF抑制劑不增加不良妊娠事件和新生兒缺陷的發(fā)生率，且不增加新生兒發(fā)生嚴重感染的風險，因此TNF抑制劑對妊娠期是相對平安的藥物。妊娠期首選TNF抑制劑為培塞利珠單抗（希敏佳），由于培塞利珠單抗不含F(xiàn)c段，故其極少通過胎盤轉運，該藥可以在全妊娠期使用，無需調(diào)整劑量。而其他TNF抑制劑含IgGlFc段，需在妊娠晚期停藥。對妊娠期有TNF抑制劑暴露的新生兒，在出生后的6個月內(nèi)應防止接種減毒活疫苗，以免繼發(fā)感染。對哺乳期女性，使用所有類型的TNF抑制劑均可進行哺乳。阿司匹林阿司匹林在妊娠期風濕病患者中通常使用的劑量為小劑量(50-100mg/d),孕36周或計劃分娩前1周停用阿司匹林，防止因繼續(xù)使用阿司匹林而引起分娩過程中和產(chǎn)后出血。肝素/低分子肝素對產(chǎn)科APS患者，全妊娠期使用小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療,產(chǎn)后繼續(xù)使用預防劑量低分子肝素2~12周。對血栓性APS的孕婦，全妊娠期間以及產(chǎn)后6~12周使用小劑量阿司匹林和治療劑量低分子肝素,孕前使用抗凝藥物者產(chǎn)后6~12周后恢復原長期抗凝方案。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)風濕病患者圍妊娠期可平安應用IVIG0IVIG具有調(diào)節(jié)淋巴細胞免疫功能、抑制B細胞和抗體功能、封閉Fc受體、抑制補體功能、抑制自然殺傷(NK)細胞活性等作用。(三)女性風濕病患者妊娠期和哺乳期平安性尚不明確的藥物生物制劑白細胞介素(IL)-6受體拮抗劑：托珠單抗主要用于治療RA和全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎，目前該藥在風濕病妊娠患者中應用的平安性數(shù)據(jù)尚不充分,不建議妊娠期患者使用托珠單抗。對備孕期患者建議停用托珠單抗3個月后再妊娠。對正在使用托珠單抗的意外妊娠者，建議停用托珠單抗。托珠單抗相對分子質(zhì)量較大，預計乳汁中濃度較低，但尚不明確其在哺乳期應用的平安性。IL-17抑制劑：司庫奇尤單抗主要用于治療強直性脊柱炎、銀屑病和銀屑病關節(jié)炎。動物研究未發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗對妊娠、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的有害影響，但目前缺乏妊娠期和哺乳期婦女使用司庫奇尤單抗的相關數(shù)據(jù)，妊娠期和哺乳期女性應防止使用司庫奇尤單抗。司庫奇尤單抗的半衰期為27天，育齡期女性患者應在治療期間和治療后至少20周內(nèi)避孕。用藥期間如發(fā)現(xiàn)妊娠，應停用該藥。利妥昔單抗：是一種抗CD20的單克隆抗體，用于治療難治性重癥SLE、難治性RA、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎等自身免疫病。建議在計劃受孕前6個月停止利妥昔單抗治療，僅當利妥昔單抗對妊娠期風濕病患者的潛在益處大于風險時考慮使用該藥物，尤其在孕中期和孕晚期盡量防止使用。關于使用利妥昔單抗治療期間是否哺乳的問題存在爭議。貝利尤單抗：是針對可溶性人B淋巴細胞刺激因子的單克隆抗體，主要用于治療SLE。由于貝利尤單抗在圍妊娠期使用的平安性尚無定論，育齡期女性在治療期間和治療結束后至少4個月內(nèi)避孕。目前缺乏該藥物通過乳汁分泌的研究數(shù)據(jù)，使用貝利尤單抗的患者建議暫停哺乳。阿巴西普：是選擇性T細胞共刺激信號調(diào)節(jié)劑，主要用于治療RA0雖然前期動物實驗未顯示該藥生殖毒性的證據(jù)，但由于缺乏妊娠期和哺乳期的平安性用藥數(shù)據(jù)，不建議在妊娠期和哺乳期使用該藥。育齡期女性自開始使用阿巴西普至最后一次給藥結束后14周內(nèi)避孕。接受阿巴西普治療期間應停止哺乳。小分子靶向藥物JAK抑制劑（托法替布、巴瑞替尼等）主要用于治療RA,為小分子化合物，推測藥物可能通過胎盤轉運和乳汁分泌。由于缺乏娠期和哺乳期的安全性用藥數(shù)據(jù)，不建議在妊娠期使用該類藥物。育齡期女性在接受JAK抑制劑治療時和結束治療后至少4周內(nèi)避孕。不應在哺乳期使用該類藥物。男性風濕病患者備育期的藥物使用男性風濕病患者在生育準備期可以繼續(xù)使用的藥物包括硫嗖瞟嶺、秋水仙堿、羥氯嗟