2022風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期用藥（全文）

2022風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期用藥（全文）近年來，隨著二胎政策的全面開放，不少育齡期的風(fēng)濕性疾病患者也紛紛計(jì)劃備孕二胎，然而風(fēng)濕性疾病與妊娠存在相互影響，且大多數(shù)情況下風(fēng)濕病患者需長(zhǎng)期藥物治療，妊娠期用藥難以防止。風(fēng)濕性疾病的患者在備孕期、孕期、哺乳期需要如何用藥，才能到達(dá)既兼顧維持母親病情穩(wěn)定又能保證胎兒平安的目標(biāo)。這是風(fēng)濕性疾病患者以及風(fēng)濕科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生都密切關(guān)注的問題。本文主要提煉出風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期藥物使用規(guī)范的要點(diǎn)。女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期藥物使用（-）女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期防止使用的藥物表1女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期防止使用的藥物及停藥時(shí)間藥物妊娠前計(jì)劃停藥時(shí)間TOC\o"1-5"\h\z沙利度胺4-12周甲氨蝶吟4-12周嗎替麥考酚酯6-12周雷公藤6個(gè)月環(huán)磷酰胺3-6個(gè)月來氟米特2年以上，或者使用螯合劑將血藥濃度降至＜0,02mg/L（二）女性風(fēng)濕病患者圍妊娠期可選擇的藥物糖皮質(zhì)激素包括潑尼松、甲潑尼龍等。建議在疾病穩(wěn)定、無重要臟器累及的前提下,潑尼松410mg/d時(shí)考慮妊娠。當(dāng)胎兒因母體存在抗Ro/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體而出現(xiàn)I度或II度心臟傳導(dǎo)阻滯時(shí)，可考慮使用地塞米松4mg/d。在妊娠后期，為促進(jìn)胎兒肺成熟，亦可選用地塞米松。產(chǎn)后在使用激素時(shí),可以進(jìn)行哺乳，但如果潑尼松220mg/d,應(yīng)丟棄服藥后4h內(nèi)所產(chǎn)的乳汁。羥氯嘍研究顯示可能降低SLE孕婦的早產(chǎn)率、減少狼瘡復(fù)發(fā)、降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等，有妊娠計(jì)劃的患者可使用羥氯嘍治療紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、干燥綜合征（SS）等風(fēng)濕病，建議妊娠期持續(xù)用藥?？筊o/SSA抗體和/或抗La/SSB抗體陽性的患者在妊娠期間使用羥氯喋,可能降低胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。羥氯瞳隨乳汁分泌量少，哺乳期可以使用羥氯嗟。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括環(huán)抱素和他克莫司，用于治療SLE、炎性肌病、SS、難治性RA等疾病。妊娠期使用環(huán)抱素3?5mg-kg-ldl或他克莫司2?3mg/d可能不增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期穩(wěn)定服用環(huán)抱素或他克莫司的患者在圍妊娠期不需要轉(zhuǎn)換成其他藥物，并酌情進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。硫嗖瞟畛是風(fēng)濕病患者圍妊娠期相對(duì)平安的免疫抑制劑，常用劑量為1.5?2.0mg-kg-l-d-lo哺乳期盡量防止服用硫嗖瞟畛，但其代謝產(chǎn)物6-筑基瞟吟在母乳中的含量低于母親用藥劑量的1%,因此，如病情需要不能停藥，可以酌情繼續(xù)使用，建議丟棄服藥后4h內(nèi)所產(chǎn)的乳汁。柳氮磺毗咤主要用于治療RA和伴有外周關(guān)節(jié)炎的脊柱關(guān)節(jié)炎。柳氮磺毗咤可通過胎盤屏障，但可能不增加流產(chǎn)、低出生體重兒或先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，最大劑量可用至2g/d0柳氮磺毗咤可抑制二氫葉酸還原酶，使用該藥的妊娠患者需補(bǔ)充葉酸以降低胎兒唇裂、心血管畸形及尿道畸形等風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期患者使用柳氮磺叱咤，對(duì)健康的足月新生兒可正常哺乳，但對(duì)早產(chǎn)兒、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患兒以及高膽紅素血癥患兒哺乳需謹(jǐn)慎。秋水仙堿具有抗炎、抗纖維化作用，常用于治療痛風(fēng)、家族性地中海熱、白塞綜合征、硬皮病等。風(fēng)濕病女性患者在備孕期和整個(gè)妊娠期均可使用秋水仙堿。秋水仙堿在乳汁中濃度較低，在哺乳期使用相對(duì)平安。非苗體抗炎藥（NSAIDs）包括洛索洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔等。有研究說明，育齡期女性使用NSAIDs可能出現(xiàn)短暫性不孕，因而對(duì)受孕困難的女性，備孕期間應(yīng)盡量防止使用。在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水產(chǎn)生過少及自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，此階段應(yīng)盡量防止使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相對(duì)平安，首選非選擇性COX抑制劑，例如洛索洛芬、雙氯芬酸等。妊娠晚期，使用NSAIDs可顯著升高胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早閉的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)防止使用。當(dāng)布洛芬使用劑量不超過1600mg/d時(shí)其乳汁中的分泌量低,為哺乳期首選的NSAIDso腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑包括注射用人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、依那西普、阿達(dá)木單抗、培塞利珠單抗等。妊娠期使用TNF抑制劑不增加不良妊娠事件和新生兒缺陷的發(fā)生率，且不增加新生兒發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此TNF抑制劑對(duì)妊娠期是相對(duì)平安的藥物。妊娠期首選TNF抑制劑為培塞利珠單抗（希敏佳），由于培塞利珠單抗不含F(xiàn)c段，故其極少通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)，該藥可以在全妊娠期使用，無需調(diào)整劑量。而其他TNF抑制劑含IgGlFc段，需在妊娠晚期停藥。對(duì)妊娠期有TNF抑制劑暴露的新生兒，在出生后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)防止接種減毒活疫苗，以免繼發(fā)感染。對(duì)哺乳期女性，使用所有類型的TNF抑制劑均可進(jìn)行哺乳。阿司匹林阿司匹林在妊娠期風(fēng)濕病患者中通常使用的劑量為小劑量(50-100mg/d),孕36周或計(jì)劃分娩前1周停用阿司匹林，防止因繼續(xù)使用阿司匹林而引起分娩過程中和產(chǎn)后出血。肝素/低分子肝素對(duì)產(chǎn)科APS患者，全妊娠期使用小劑量阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療,產(chǎn)后繼續(xù)使用預(yù)防劑量低分子肝素2~12周。對(duì)血栓性APS的孕婦，全妊娠期間以及產(chǎn)后6~12周使用小劑量阿司匹林和治療劑量低分子肝素,孕前使用抗凝藥物者產(chǎn)后6~12周后恢復(fù)原長(zhǎng)期抗凝方案。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)風(fēng)濕病患者圍妊娠期可平安應(yīng)用IVIG0IVIG具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能、抑制B細(xì)胞和抗體功能、封閉Fc受體、抑制補(bǔ)體功能、抑制自然殺傷(NK)細(xì)胞活性等作用。(三)女性風(fēng)濕病患者妊娠期和哺乳期平安性尚不明確的藥物生物制劑白細(xì)胞介素(IL)-6受體拮抗劑：托珠單抗主要用于治療RA和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，目前該藥在風(fēng)濕病妊娠患者中應(yīng)用的平安性數(shù)據(jù)尚不充分,不建議妊娠期患者使用托珠單抗。對(duì)備孕期患者建議停用托珠單抗3個(gè)月后再妊娠。對(duì)正在使用托珠單抗的意外妊娠者，建議停用托珠單抗。托珠單抗相對(duì)分子質(zhì)量較大，預(yù)計(jì)乳汁中濃度較低，但尚不明確其在哺乳期應(yīng)用的平安性。IL-17抑制劑：司庫奇尤單抗主要用于治療強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗對(duì)妊娠、胚胎發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的有害影響，但目前缺乏妊娠期和哺乳期婦女使用司庫奇尤單抗的相關(guān)數(shù)據(jù)，妊娠期和哺乳期女性應(yīng)防止使用司庫奇尤單抗。司庫奇尤單抗的半衰期為27天，育齡期女性患者應(yīng)在治療期間和治療后至少20周內(nèi)避孕。用藥期間如發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)停用該藥。利妥昔單抗：是一種抗CD20的單克隆抗體，用于治療難治性重癥SLE、難治性RA、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎等自身免疫病。建議在計(jì)劃受孕前6個(gè)月停止利妥昔單抗治療，僅當(dāng)利妥昔單抗對(duì)妊娠期風(fēng)濕病患者的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮使用該藥物，尤其在孕中期和孕晚期盡量防止使用。關(guān)于使用利妥昔單抗治療期間是否哺乳的問題存在爭(zhēng)議。貝利尤單抗：是針對(duì)可溶性人B淋巴細(xì)胞刺激因子的單克隆抗體，主要用于治療SLE。由于貝利尤單抗在圍妊娠期使用的平安性尚無定論，育齡期女性在治療期間和治療結(jié)束后至少4個(gè)月內(nèi)避孕。目前缺乏該藥物通過乳汁分泌的研究數(shù)據(jù)，使用貝利尤單抗的患者建議暫停哺乳。阿巴西普：是選擇性T細(xì)胞共刺激信號(hào)調(diào)節(jié)劑，主要用于治療RA0雖然前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未顯示該藥生殖毒性的證據(jù)，但由于缺乏妊娠期和哺乳期的平安性用藥數(shù)據(jù)，不建議在妊娠期和哺乳期使用該藥。育齡期女性自開始使用阿巴西普至最后一次給藥結(jié)束后14周內(nèi)避孕。接受阿巴西普治療期間應(yīng)停止哺乳。小分子靶向藥物JAK抑制劑（托法替布、巴瑞替尼等）主要用于治療RA,為小分子化合物，推測(cè)藥物可能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)和乳汁分泌。由于缺乏娠期和哺乳期的安全性用藥數(shù)據(jù)，不建議在妊娠期使用該類藥物。育齡期女性在接受JAK抑制劑治療時(shí)和結(jié)束治療后至少4周內(nèi)避孕。不應(yīng)在哺乳期使用該類藥物。男性風(fēng)濕病患者備育期的藥物使用男性風(fēng)濕病患者在生育準(zhǔn)備期可以繼續(xù)使用的藥物包括硫嗖瞟嶺、秋水仙堿、羥氯嗟