全球淋巴癌發(fā)病率、診療方案及治療藥物發(fā)展趨勢分析

全球淋巴癌發(fā)病率、診療方案及治療藥物發(fā)展趨勢分析

淋巴瘤發(fā)病率年增長率為5%-7%，歐美國家發(fā)病率全球最高，目前我國淋巴瘤發(fā)病率約為6.3/10萬人，每年新發(fā)病例約為9萬人。淋巴瘤生存率相對偏高，在規(guī)范化綜合治療的情況下，淋巴瘤治愈率可超過60%，其中霍奇金氏淋巴瘤治愈率為70%-90%，50%的非霍奇金氏淋巴瘤患者都可獲得長期生存。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，可發(fā)生于身體的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，通常以無痛性進行性淋巴結腫大為特征，亦可侵犯鼻咽部、胃腸道、骨骼和皮膚等結外器官引起相應器官的受損，常伴有發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀。

目前，我國淋巴瘤發(fā)病率約為6.3/10萬人，每年新發(fā)病例約為為9萬人，已成為我國男性的第八大高發(fā)惡性腫瘤（占比約2.1%）。而北美的發(fā)病率約為13.9/10萬人，全球男性腫瘤患者中的占比約為3%-4%。

一、淋巴瘤

1、非霍奇金淋巴瘤

各年齡段均可能發(fā)病，但發(fā)病幾率隨年齡增長而增加，具有高度異質(zhì)性。NHL病變是主要發(fā)生在淋巴結、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。依據(jù)細胞來源將其分為三種基本類型：B細胞、T細胞和NK/T細胞NHL。國內(nèi)占比淋巴瘤的89%-92%、美國占比90.4%。

2、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是最早被發(fā)現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，分為結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL），為青年人中最常見的惡性腫瘤之一。該癌種初發(fā)生于一組淋巴結，以頸部淋巴結和鎖骨上淋巴結常見，然后擴散到其他淋巴結，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。國內(nèi)占比淋巴瘤的8-11%、美國占比9.6%。

在新型藥物、治療方案的推陳出新下，免疫和靶向藥的治療花費不斷提升，其中間變大、霍奇金、NK/T等亞型對于整體花費影響最大。

二、彌漫大B細胞淋巴癌

從小分子藥物角度，總體而言針對DLBCL療效一般，更多的是已獲批其他淋巴瘤適應癥情況下探索DLBCL。大分子制劑方面，作為第一代CD20單抗的利妥昔單抗仍是執(zhí)牛耳者，此外CD19CAR-T和PD-1/PD-L1單抗亦有較為優(yōu)秀的臨床試驗數(shù)據(jù)。

非霍奇金淋巴瘤在臨床上最常見的病理學類型、最具代表性的侵襲性淋巴瘤。該癌種可發(fā)生于任何年齡段，但常見于老年人，幾乎全身任何部位均可發(fā)生彌漫性大B細胞淋巴瘤。國內(nèi)占比淋巴瘤的35%、美國22.2%，發(fā)病率國內(nèi)相對更高。

盡管多個新型抗CD20單抗已成功上市，但由于在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病治療領域利妥昔單抗仍是當前經(jīng)典治療方案，該品種目前仍占據(jù)市場龍頭地位。自抗CD20單抗代表品種利妥昔單抗上市以來，全球銷售額一路走高，2017年全球銷售額維持在70多億美元水平。

自2008年在國內(nèi)上市以來，美羅華一直是國內(nèi)唯一的抗CD20單抗品種，PDB樣本醫(yī)院銷售額從2012年的5.2億元增長至2017年的10.8億元，復合增長率約為15.8%，保持穩(wěn)定較快增長。但目前國內(nèi)市場中，一方面國產(chǎn)生物類似物尚未上市；另一方面利妥昔單抗適應癥僅限于非霍奇金淋巴瘤，其他適應癥如類風濕性關節(jié)炎（RA）等尚未獲批，因此國內(nèi)市場仍具備較大潛力。

伊布替尼是治療晚期復發(fā)難治性淋巴瘤的明星藥物，在優(yōu)秀的療效下實現(xiàn)快速放量，根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，其2019年全球銷售額已超過50億美元，近五年復合增長率達到約64%。

來那度胺（lenalidomide）是第二代免疫調(diào)節(jié)藥物，由Celgene開發(fā)，化學結構與沙利度胺相似，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等多重作用，現(xiàn)有適應癥為曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤。來那度胺對DLBCL有一定療效，對ABC-DLBCL細胞的增殖和存活有較強抑制作用，而對GCB亞型影響非常小。

PI3K/AKT/mTORC1通路活化在GCB-DLBCL腫瘤細胞生存和化療耐藥中發(fā)揮核心作用，是治療rr-GCBDLBCL的潛在目標。但目前在研項目進展相對并不順利。

PKC信號分子是細胞生長調(diào)控信息通路的重要組成成分，參與細胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、免疫介導、細胞生長、分化、增殖、癌變及細胞凋亡過程。蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制劑PKCβⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶亞型，在B淋巴細胞受體信號通道中是一個關鍵成分，參與B淋巴細胞的正常功能。研究發(fā)現(xiàn)，PKCβⅡ通過BCR信號通路擴增在rr-DLBCL中高表達。PKCβⅡ過表達與同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)缺失引起的不良預后相關，被認為是潛在治療靶點。

在ABC-DLBCL中，bortezomib（硼替佐米）等蛋白酶體抑制劑可以阻滯細胞周期負性調(diào)控因子和NF-κB抑制蛋白IκBα的降解，從而誘導細胞周期阻滯和線粒體依賴性凋亡。

硼替佐米單藥治療無明顯活性,但聯(lián)合其他藥物可顯著提高治療反應。硼替佐米聯(lián)合R-CHOP化療，可以靶向抑制NF-κB通路并選擇性地對rr-ABCDLBCL有效，而對GCB亞型作用較小。根調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，試驗人群為40例未經(jīng)治療的DLBCL患者，ORR為100%（CR86%），2年PFS率為64%，2年OS率為70%。根據(jù)另一項針對硼替佐米和伏立諾達聯(lián)合治療的試驗數(shù)據(jù)，試驗人群為65例DLBCL患者，CRR為31.8%。

腫瘤的發(fā)生與核小體核心組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙酰化和去乙?；氖Ш庥兄芮械年P系。組蛋白去乙?；?histonedeacetylases,HDACs)抑制劑通過調(diào)節(jié)組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；せ钜职┗?、抑制癌癥基因，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡。

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三、濾泡性淋巴瘤

現(xiàn)有藥物研發(fā)中，小分子制劑方面，BTK抑制劑針對初治和復發(fā)/難治均有不錯的治療效果；硼替佐米聯(lián)合美羅華治療晚期FL也表現(xiàn)出良好的療效；大分子制劑方面，第二代CD20單抗奧濱尤拓珠擁有較好的療效。蘭妥莫單抗等雙特異性單抗、ADC藥物等針對FL的研發(fā)尚處于臨床相對早期階段，但從早期臨床數(shù)據(jù)來看它們針對rr-FL的療效都比單抗更優(yōu)異。PD-1單抗主要以聯(lián)用為主，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)亦較為不錯。

多發(fā)于40歲以上成年人，女性發(fā)病比例略高。臨床常表現(xiàn)為無痛性腫塊，對常規(guī)化療反應敏感，但易復發(fā)。濾泡性淋巴瘤主要發(fā)生于淋巴結，腫瘤可累及脾臟、骨髓、韋氏環(huán)、胃腸道及皮膚等。國內(nèi)占比淋巴瘤的7%、美國占比10.9%，發(fā)病率美國相對更高。

濾泡性淋巴瘤極易復發(fā)、不可治愈，隨著疾病進展復發(fā)時間間隔越來越短、且隨著每一次復發(fā)患者的生存期縮短。一項長達20年的針對濾泡性淋巴瘤復發(fā)性的研究顯示，從診斷到首次復發(fā)，濾泡性淋巴瘤患者的中位緩解持續(xù)時間縮短近60%、中位生存期和緩解患者的中位生存期縮短近50%。

20%-70%的濾泡性淋巴瘤在整個臨床過程中可以轉(zhuǎn)化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以彌漫性大B細胞淋巴瘤最為常見。從轉(zhuǎn)化機制看，轉(zhuǎn)化過程分為祖細胞向濾泡性淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤分化，或者濾泡性淋巴瘤克隆向彌漫性大B細胞淋巴瘤直接轉(zhuǎn)化。

濾泡性淋巴瘤是常見的惡性淋巴瘤亞型，在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率僅次于DLBCL。目前已有治療方法，包括使用烷化劑單一療法、聯(lián)合放化療治療等。近年來，還有包括自體干細胞移植，以及CD20單抗、B細胞受體信號傳導抑制劑等的免疫治療。

第二代CD20單抗奧濱尤拓珠擁有較好的FL治療效果，與來那度胺聯(lián)合治療rr-FL的臨床試驗數(shù)據(jù)優(yōu)異。蘭妥莫單抗等雙特異性單抗、ADC藥物等針對FL的研發(fā)尚處于臨床相對早期階段，但從早期臨床數(shù)據(jù)來看，它們針對rr-FL的療效都比單抗更優(yōu)異。PD-1單抗方面，針對rr-FL當前都主要與美羅華等聯(lián)用為主，這一治療方案也擁有不錯的療效。

四、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤

小分子制劑方面，整體來看對CLL/SLL均具備不錯的療效。BTK抑制劑中的主流品種針對CLL/SLL都已上市或進入臨床后期，效果優(yōu)異，伊布替尼是當下診療路徑中的一線用藥。此外，PI3K抑制劑及BCL2抑制劑在臨床上也有較好的治療效果。同時，來那度胺與美羅華聯(lián)用，針對復發(fā)/難治型患者具備較好療效。大分子制劑方面，仍以CD20單抗為主，主流品種為利妥昔單藥和阿妥珠單抗，均在推薦治療方案中。

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征；CLL與SLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結和骨髓。

CLL表面分子，如B細胞抗原受體(BCR)、趨化因子受體(chemokinereceptor)與各自配體發(fā)生串擾(cross-talk)，這種串擾導致CLL克隆的存活和擴增，并且保護CLL細胞免于常規(guī)細胞毒性藥物，這為靶向干擾BCR信號通路來抑制CLL的生長提供新的前景。

1、BCL-2抑制劑

Bcl-2相關蛋白是最早發(fā)現(xiàn)的細胞凋亡調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族成員之一。它在細胞凋亡的調(diào)控中起重要作用，可以用來調(diào)控細胞凋亡而非破壞增殖。淋巴瘤發(fā)生的病因是Bcl-2蛋白發(fā)生基因重排，并且CLL的治療和預后與其細胞過度增殖和凋亡受抑相關。

2、免疫調(diào)節(jié)劑

作為新一代免疫調(diào)節(jié)劑(IMiD)，來那度胺能從抗腫瘤細胞血管生成、增加T淋巴細胞免疫調(diào)節(jié)作用、直接抑制腫瘤細胞增生及誘導異常細胞分解等方面參與到淋巴瘤的治療中來。研究證明來那度胺能誘導CLL細胞上功能性CD154抗原的表達，CD154陽性CLL細胞上調(diào)BID、DR5及p73，從而對腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)介導的細胞凋亡敏感，并促進正常B細胞的共刺激活化以促進產(chǎn)生抗體。來那度胺與美羅華聯(lián)用，針對復發(fā)/難治型患者具備較好療效，在CSCO位于2級推薦。

五、T細胞淋巴瘤

小分子制劑中普拉曲沙是全球首個治療復發(fā)/難治PTCL的藥物，其單藥及聯(lián)用對rr-PTCL均有一定的療效。組蛋白去乙酰化酶抑制劑雖然單藥治療效果一般，但聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療PTCL能取得不錯效果。硼替佐米和來那度胺通過聯(lián)用化療在治療rr-PTCL中也顯示出一定的療效。而大分子制劑在PTCL治療上臨床數(shù)據(jù)均普遍一般。NK/T細胞淋巴瘤方面，仍以化療方案和造血干細胞移植為主要療法，針對難治復發(fā)患者帕博麗珠單抗可以作為末線方案。

外周T細胞淋巴瘤(PTCL)是一組起源于胸腺后成熟T細胞的高度異質(zhì)性的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)疾病。外周T細胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤(ALK-ALCL)等。中國的PTCL發(fā)病例數(shù)約占淋巴瘤的5%，略高于歐美國家(3.2%)。

六、霍奇金淋巴瘤

《2020-2026年中國癌癥治療領域行業(yè)發(fā)展動態(tài)及競爭策略研究報告》數(shù)據(jù)顯示：小分子藥物方面，除傳統(tǒng)化療外，末線療法可以嘗試聯(lián)用來那度胺、依維莫司等，和其他類型淋巴瘤診療路徑較為相似。大分子藥物方面，相較于其他類型淋巴瘤，PD-1單抗具備優(yōu)異療效，并且ADC類藥物中的本妥昔單抗亦具備不錯療效，現(xiàn)已獲批多項適應癥。

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)是由分散在各種非腫瘤性的小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、組織細胞、漿細胞等形成的混合性浸潤背景中的由單核Hodgkin細胞和多核Reed-Sternberg細胞組成的單克隆性的淋巴樣腫瘤。

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)可分為四種亞型，即富于淋巴細胞的經(jīng)典HL、結節(jié)硬化型HL、混合細胞型HL和淋巴細胞減少型HL。經(jīng)典型HL占所有HL的95%，發(fā)病高峰在10-35歲和老年，有傳染性單核細胞增多癥歷史的病人發(fā)病率較高。55%的病人發(fā)病時處于I-II期。國內(nèi)占比淋巴瘤的8-11%、美國占比9.6%，發(fā)病率相差不大。

1、PD-1單抗

相對其他淋巴瘤，對霍奇金淋巴瘤具備突出療效的藥品是PD-1單抗，主要源于霍奇金淋巴瘤細胞高表達PD-L1。目前已上市的PD-L1單抗暫時沒有獲批霍奇金淋巴瘤適應癥，原因可能是RS細胞除了通過高表達PD-L1來逃避免疫，也會高表達PD-L2，這也是一個特異性結合PD-1從而逃避免疫的方法。

從臨床數(shù)據(jù)來看，無論是外資品種還是國產(chǎn)品種，針對CHL適應癥均具備優(yōu)異的療效。尤其是國產(chǎn)品種在臨床數(shù)據(jù)上相對優(yōu)于外資品種，其對標O藥、K藥全球銷售額具備較大的成長空間。

由于PD-1主要針對R/R型患者，以贈藥方案和談判價格為外資及國產(chǎn)品種年治療費用均值，考慮穩(wěn)態(tài)下國產(chǎn)：外資的比例為7:3，則其對應國內(nèi)市場空間約為8億元。相較而言，PD-1的主要市場空間仍在肺癌、肝癌等大適應。

2、ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）

CD30——本妥昔單抗(BrentuximabVedotin)本妥昔單抗由靶向CD30的brentuximab和抗有絲分裂藥物單甲基阿司他丁E（MMAE）相連而成，2011年被FDA批準上市，適應癥為ASCT失效或不適用自體HSCT、先前至少用過2種多藥化療方案無效后的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、先前未治療的III期或IV期霍奇金淋巴瘤。本妥昔單抗2019年全球銷售額為6.3億美元。

3、CTLA-4——Ipilimumab單抗

Ipilimumab單抗是抗CTLA-4的人源化單克隆