出血性腦卒中的診治新進展

會計學1出血性腦卒中的診治新進展背景（background)1、病死率高腦卒中是危害人類健康最嚴重的疾病之一。腦血管病已列入死亡原因的第二位，我國每年新發(fā)腦卒中約200萬人，每年死于腦血管病約150萬人，存活的患者數（包括殘疾者）約600～700萬人。2、醫(yī)療費用高目前，全國每年用于治療腦血管病的費用在100億元以上，加上各種經濟損失，每年因本病支出約200億元，給國家和眾多家庭造成沉重的經濟負擔。第1頁/共32頁

現狀(currentsituations)

1、腦血管病的危險因素逐漸被人們認識2、針對諸多危險因素的積極干預和控制（如治療高血壓等），對降低腦卒中的發(fā)病率和死亡率意義重大3、在缺血性腦卒中診治取得顯著進步4、出血性腦卒中的臨床和基礎研究，以及診治方法的改進已經成為人們關注的熱點第2頁/共32頁一、出血性腦卒中的基礎研究近況1、傳統(tǒng)觀點認為（ICH）腦出血是血管破裂后的一次性出血，在發(fā)病后20～30min形成血腫產生占位效應，出血即刻停止，如果出血量不超過60ml，患者有可能存活下來。2、目前認為，以上的病理變化是一個連續(xù)動態(tài)演變過程，在一定條件下血腫可能擴大（繼續(xù)出血）或再出血，病情隨之惡化而危及生命。第3頁/共32頁

血腫擴大問題

(hematomaenlargement)

1、有證據表明，即使是凝血機制正常的腦出血患者，血腫擴大是普遍存在的現象，2、血腫擴大可能導致預后不良。

3、血腫擴大主要發(fā)生在出血后6小時內（40%在3小時內），24小時后很少再擴大。

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血腫擴大相關因素近年，人們在尋找血腫擴大造成血管損傷的分子標記物，前瞻性研究

發(fā)現：血漿中IL-6、TNF-α、MMP-9、C-Fn濃度增高與血腫擴大有關系，應用logistic回歸分析表明：

C-Fn＞6μg／ml（細胞纖維結合蛋白）

IL-6＞24pg／ml是血腫擴大的獨立相關因素第5頁/共32頁

血腫擴大的影響因素血壓增高的程度有學者發(fā)現，收縮壓200～250mmHg時，血腫擴大發(fā)生率為17%，如收縮壓＞250mmHg時，發(fā)生率增至36%，但是又發(fā)現血腫擴大與未擴大患者的入院時收縮壓并無明顯差別。凝血功能酗酒和慢性肝病者再出血發(fā)生率高。出血部位丘腦再出血發(fā)生率高。血腫形態(tài)不規(guī)則形血腫易擴大，而類圓形血腫較穩(wěn)定。纖維蛋白原水平下降。

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細胞因子的作用1、近年來研究表明，除了血腫釋放凝血酶損害神經細胞以外，血腫及周圍組織的炎癥細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α以及參與炎癥反應的粘附分子，如ICAM-1/VCAM-1等等，各種炎癥因子（介質）彼此互相作用，造成血腫周圍組織繼發(fā)性缺血，可能迅速出現一個缺血半暗帶，神經功能的缺損與此有關。2、對于是否存在血腫周圍的缺血半暗帶有爭議，這可能與臨床檢查的手段不同，如CT、MR、核素掃描等，檢測方法本身的局限性，以及發(fā)病后檢測的時間不確定有關。第7頁/共32頁血腫周邊繼發(fā)性水腫帶

1、是導致病情惡化的重要因素，但是水腫與神經功能惡化的關系并不象血腫擴大那么清楚。臨床研究表明，有些腦出血患者因繼發(fā)水腫導致病情惡化，但也有水腫加重而臨床病情并無加劇惡化者。2、國內學者的小樣本研究提示，腦出血患者血清MMP-9（基質金屬蛋白酶）、VEGF（血管內皮生長因子）與TNF-α的關系可能影響血腫周圍水腫的變化。第8頁/共32頁腦出血動物模型

1、腦出血動物模型制作，在嚙齒動物用自體血定向注射到腦實質是最常用的模型2、注射膠原酶誘導動脈破裂模擬人的原發(fā)性腦出血然而這并不能完全模擬人的自發(fā)性腦出血過程第9頁/共32頁自發(fā)性蛛網膜下腔出血（SAH）

1、自發(fā)性蛛網膜下腔出血（SAH）占腦卒中的5%～10%，其人群發(fā)病率明顯低于腦梗死和腦出血，但死亡率卻顯著高于后二者。2、SAH的病因主要由顱內動脈瘤破裂（占51～85%）及腦動靜脈畸形（占3～8%），其他不明原因約占6%。3、SAH發(fā)病后主要有繼發(fā)性腦血管痙攣、再出血、腦積水，其中繼發(fā)性腦血管痙攣，一旦發(fā)生難以逆轉。

第10頁/共32頁顱內動脈瘤形成及破裂的原因

1、目前，尚不知道形成顱內動脈瘤的原因，也無法預測動脈瘤的發(fā)展過程，高血壓被認為是動脈瘤增大的原因，其他可能的原因是血管閉塞和局灶性動脈炎中酶的消化作用。

2、直徑小于5mm的動脈瘤很少自發(fā)破裂，直徑達到5～10mm以后，可能破裂形成SAH。

3、年齡、性別、種族以及吸煙飲灑都曾經認為是危險因素，動脈瘤在40歲以前男女發(fā)病比例大致相等，40歲以上則女性多見。男性的40%SAH是前交通動脈瘤引起，而成年女性動脈瘤的好發(fā)部位是頸內動脈和后交通動脈的分叉處。動脈瘤性SAH在兩性別之間的差別原因不明，曾經認為口服避孕藥使女性SAH發(fā)病率增高。第11頁/共32頁顱內動脈瘤篩選的血液標志物

1、國外學者流行病學調查研究發(fā)現，影響血管壁凝血/止血機制的以下血液標志物對篩選顱內動脈瘤病人有意義，如前列腺環(huán)素刺激因子（PSF）、富含半胱氨酸的分泌蛋白（SPARC）、膠原蛋白Ⅲ（COL3）等，

2、國內學者運用蛋白質組學技術篩選顱內動脈瘤血清標志物，如α2-巨球蛋白前體、C3前體、玻璃粘連蛋白前體、緩激肽、載脂蛋白E3，此項研究對篩選病例、追蹤動脈瘤發(fā)展規(guī)律有意義。第12頁/共32頁動脈瘤性蛛網膜下腔出血繼發(fā)

腦血管痙攣（CVS）

1、國外學者臨床研究中發(fā)現，SAH患者血清、腦脊液的粘附分子（ICAM-1/VCAM-1）水平異常升高，且與CVS后預后不良有關。

2、國外學者在SAH動物模型中，成功利用單抗CD11/CD18下調粘附分子（ICAM-1/VCAM-1）的表達，緩解腦血管痙攣。以及在SAH動物模型中，使用布洛芬、環(huán)孢酶素A等抗炎作用預防SAH后的CVS發(fā)生等等，提示免疫炎癥反應參與SAH后的CVS發(fā)生，為臨床新的治療策略提供理論基礎。第13頁/共32頁二、出血性腦卒中的臨床研究近況

1、國內學者用單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）技術，研究急性腦出血患者局部腦血流量，動態(tài)觀察到血腫區(qū)及周邊區(qū)的局部腦血流量（rCBF）下降，同時CT顯示有明顯的水腫帶，提示腦水腫的發(fā)生與局部缺血再灌注有關。

2、國內學者通過多因素分析，客觀評價CT特征對預后的預測作用，研究發(fā)現：血腫體積和繼發(fā)性腦室出血可用于預測腦出血死亡/殘疾的風險。第14頁/共32頁

3、國內學者應用PET研究還發(fā)現，對于中小量腦出血患者，平均動脈壓＞120mmHg的患者，在平均動脈壓降低15～20%后血腫周邊的血流沒有明顯下降；SPECT研究發(fā)現在血壓下降超過20%才有rCBE下降。這些研究似乎支持對腦出血患者血壓適度控制的治療策略。

第15頁/共32頁腦出血影像學研究發(fā)展方向

1、目前，對腦出血影像學研究發(fā)展方向可能是，連續(xù)追蹤血腫的擴展而不是在特定時間（如人為劃定急性期、亞急性期以及慢性期）來觀察血腫大小。

2、影像學技術對特殊血液和細胞成分的分辨，如凝血酶、纖維蛋白溶解酶、纖溶酶激活劑、炎癥細胞成分等，有助于分析血腫擴大過程中凝血和纖溶的動態(tài)平衡問題。

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腦出血預后相關判斷

對較大樣本的分析后，國內學者認為，腦出血發(fā)病早期（24小時）意識清醒的患者，其在短期內（27天）有下列因素為死亡的獨立相關因素：1、年齡≥75歲；2、發(fā)病早期尿失禁；3、入院時白細胞總數≥10.0×109/L；4、血糖≥7.0mmol/L；5、心電圖異常。臨床研究發(fā)現，28%的腦出血患者，在腦電圖描記中有癲癇樣發(fā)作腦電波改變，有此變化的病人更可能出現神經系統(tǒng)惡化及預后不佳。第17頁/共32頁合并高血糖問題臨床發(fā)現：腦出血患者的高血糖可伴發(fā)血腫擴大，同樣，腦梗塞合并有高血糖也有增加自發(fā)出血傾向，但是控制血糖的合適范圍還在研究之中。第18頁/共32頁腦卒中凝血、纖溶問題筆者近年來，在國內首先開展對高血壓腦出血、動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者，急性期凝血、纖溶功能動態(tài)變化的研究發(fā)現：腦出血患者、蛛血患者有一過性凝血功能增強，之后繼發(fā)纖溶亢進的變化。

第19頁/共32頁國內已有學者提出腦出血急性期應用復方丹參等治療，以改善微循環(huán)、減輕腦水腫、促進血腫吸收，此觀點能否被公眾認可還需臨床反復實踐論證。第20頁/共32頁國外學者研究發(fā)現，在腦出血患者，血漿D-dimer＞1900ng／ml收縮壓＞180mmHg血腫體積＞30ml構成獨立的死亡預測因素。認為血漿D-dimer是早期神經功能惡化、預后不良的預測因子。他們的研究似乎提示，腦出血的凝血、纖溶功能變化以及與炎癥因子的相關性問題，可能與腦出血患者是否生存、是否可能合并臟器衰竭有關。

第21頁/共32頁蛛網膜下腔出血繼發(fā)腦血管痙攣

1、國內學者使用硫酸鎂連續(xù)靜滴三周，認為硫酸鎂在防治SAH后CVS和再出血方面，其療效與尼莫地平相近。

2、國外學者對靈長類SAH模型研究，認為硫酸鎂在防治CVS方面療效不顯著。不同的研究結論表明，硫酸鎂拮抗鈣離子超載、調節(jié)血管壁NO釋放的作用還需要深入的基礎研究以及臨床大樣本的驗證。第22頁/共32頁國外有學者研究發(fā)現，對SAH早期（入院48小時內）患者，手術結扎動脈瘤后，給予人體白蛋白靜滴（12.5克）擴容、提高平均動脈壓至110～130mmHg，對癥狀性腦血管痙攣患者，以上治療后3月末隨訪其神經功能恢復良好。因此，國外曾經提倡“3H”治療方法（高血壓、高血容量、血液稀釋）預防癥狀性腦血管痙攣，但是臨床多數醫(yī)師還持慎重態(tài)度。第23頁/共32頁筆者在小樣本研究發(fā)現：尼莫地平有抑制SAH患者炎癥基因調控蛋白NF-кB表達下調粘附分子ICAM-1的水平作用

提示尼莫地平有對SAH患者的抗炎作用第24頁/共32頁三、出血性腦卒中的臨床治療問題

治療時間窗目前，國際上對于急性腦出血的治療時間窗確定有爭議，1、我國習慣將4～6小時稱為超早期，2～7天為急性期，8～30天為亞急性期。2、美國心臟協(xié)會（AHA）定義急性期為發(fā)病后24～48小時，3、美國的放射科和神經科醫(yī)生習慣將急性腦出血發(fā)病后0～4小時稱為超早期，5～72小時為急性期，4～22天為亞急性期，22天以后為慢性期。第25頁/共32頁

血腫的演變

一般認為：

1、急性腦出血后血腫擴大主要發(fā)生在發(fā)病后6小時內

2、繼發(fā)性腦水腫在發(fā)病6小時即可出現，24小時～5天達高峰期，完全消失則需要4～6周。第26頁/共32頁腦出血外科手術治療時間窗問題

英國紐卡斯爾大學Gregson等發(fā)起的多中心，開放性前瞻性隨機試驗——國際腦出血外科治療（ISTICH）研究，

1、納入27個國家83個研究中心的1033例發(fā)病16～49小時的腦出血患者，

2、隨機分為早期手術組（入組后24小時內）和內科保守治療組，

結果顯示

a、早期手術和內科治療的療效無明顯差異，

b、發(fā)病12小時內和12小時后手術也無明顯差別。

c、早期手術對距皮質表面≤1cm的血腫的療效要優(yōu)于深部血腫。

d、與立體定向（纖溶治療）或內鏡下清除血腫相比，開顱手術清除腦內深部血腫的創(chuàng)傷較大，但對于腦表面血腫開顱手術較為簡單。第27頁/共32頁美國的一項比