第六章線粒體遺傳病

醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室陳紹坤醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

(MedicalGenetics)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例：

劉某，32歲，男性，自訴其從母親身上繼承了一種奇怪疾病，半年前突發(fā)雙眼視力障礙，視物模糊。同時(shí)下肢無力,繼而不能行走。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)母系遺傳——線粒體遺傳病家系調(diào)查：

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1234567891011121312ⅠⅡⅢ第六章線粒體遺傳病

（Mitochondrialgeneticdisease）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)mitochondrion(線粒體)是細(xì)胞物質(zhì)氧化的主要場(chǎng)所和能量供給中心。其存在自己的遺傳系統(tǒng)，是動(dòng)物細(xì)胞核外唯一含DNA的細(xì)胞器，被稱為“人類第25號(hào)染色體”。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA

Schatz分離到完整的線粒體DNA1981年，測(cè)定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallace提出mtDNA突變可引起疾病1988年，Wallen等報(bào)道了首例由線粒體DNA(mtDNA)突變引起的人類疾病，明確了mtDNA突變可引起人類疾病。1962年，Lufe等發(fā)現(xiàn)一位35歲女性，肌無力，極度不能耐受疲勞，多汗、而甲狀腺功能正常。經(jīng)生化證實(shí)為氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起。這是人類首次認(rèn)識(shí)線粒體與人類疾病的發(fā)生有關(guān)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié)線粒體基因組醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)人mtDNA是一個(gè)長(zhǎng)為16,569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子；外環(huán)含G較多，稱重鏈(H鏈)，內(nèi)環(huán)含C較多，稱輕鏈(L鏈)。一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)mtDNA分編碼區(qū)和非編碼區(qū)。人類的mtDNA編碼區(qū)含37個(gè)基因，編碼13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質(zhì)均是呼吸鏈酶復(fù)合物的亞單位。H鏈的基因編碼12種多肽鏈和14種tRNA和12srRNA和16srRNA；L鏈的基因僅編碼1種多肽鏈和8種tRNA。一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)mtDNA唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，由1122bp組成，與mtDNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)。D環(huán)區(qū)包括mtDNA重鏈復(fù)制起始點(diǎn)，輕重鏈轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子及4個(gè)高度保守序列和終止區(qū)。一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)mtDNA結(jié)構(gòu)緊湊，利用率高。除與mtDNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)的D環(huán)區(qū)外，無內(nèi)含子；缺少非翻譯區(qū)，很多基因沒有完整的終止密碼，僅以T或TA結(jié)尾；間隔區(qū)少，部分基因可出現(xiàn)重疊；兩條鏈都有編碼功能。一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）半自主性

線粒體雖具有自己的遺傳體系，但其功能又受到核DNA的影響。ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（二）線粒體基因組的遺傳密碼和通用密碼不同二、線粒體基因組的遺傳特征密碼子nDNA（通用密碼）mtDNAUGA終止密碼色氨酸AUA異亮氨酸甲硫氨酸AGA精氨酸終止密碼AGG精氨酸終止密碼nDNA與mtDNA遺傳密碼的部分差異線粒體tRNA兼用性也較強(qiáng)，僅用22個(gè)tRNA識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（三）mtDNA為母系遺傳母系遺傳（maternalinheritance）：指母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)機(jī)制:

精卵結(jié)合時(shí)，精子提供的主要是核DNA，受精卵的胞質(zhì)絕大部分來自卵子，即受精卵中的mtDNA幾乎都是母親提供的。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)線粒體遺傳理論的臨床運(yùn)用——利用核移植技術(shù)阻斷線粒體病的遺傳

核轉(zhuǎn)移去核醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

2011年3月24日英國政府人類生育和胚胎學(xué)管理局頒發(fā)了一項(xiàng)“特殊執(zhí)照”：允許紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)利用三個(gè)基因父母創(chuàng)造人類胚胎，目的：以醫(yī)療為目的基因修補(bǔ)研究。為修復(fù)人類缺陷DNA，英國政府開綠燈———

使一個(gè)剛出生的嬰兒竟有三個(gè)父母？醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（四）同質(zhì)性與異質(zhì)性同質(zhì)性（homoplasmy）：同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的。異質(zhì)性（heteroplasmy）：同一組織或細(xì)胞中有兩種或兩種以上mtDNA共存，一種為野生型，另一種為突變型。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（四）同質(zhì)性與異質(zhì)性同質(zhì)性（homoplasmy）異質(zhì)性（heteroplasmy）表現(xiàn)為：①不同的個(gè)體、組織、細(xì)胞、線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；②同一個(gè)體在不同的發(fā)育時(shí)期產(chǎn)生不同的mtDNA。不同組織異質(zhì)性不同。mtDNA編碼區(qū)和非編碼區(qū)均可存在異質(zhì)性。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（五）mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離線粒體數(shù)目從10萬個(gè)銳減到少于100個(gè)的過程稱為遺傳瓶頸（geneticbottle-neck）。細(xì)胞分裂時(shí)，突變型和野生型mtDNA發(fā)生分離，隨機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的突變型mtDNA分子，這種隨機(jī)分配導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性變化的過程稱為復(fù)制分離。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（六）mtDNA具閾值效應(yīng)的特性mtDNA突變可以影響線粒體氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生。突變的mtDNA數(shù)量達(dá)到一定程度時(shí)，才引起某種組織或器官的功能異常，稱為閾值效應(yīng)。能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數(shù)量稱閾值。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（六）mtDNA具閾值效應(yīng)的特性閾值效應(yīng)的影響因素：mtDNA突變率、突變類型特定細(xì)胞或組織對(duì)能量的依賴程度腦＞骨骼?。拘模疽认伲灸I＞肝組織細(xì)胞老化程度同一組織的不同功能狀態(tài)二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（七）mtDNA的突變率極高

mtDNA的突變率比核DNA高10～20倍，多態(tài)現(xiàn)象普遍，尤其D環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進(jìn)化速度最快的DNA序列。突變率高的原因？二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（七）mtDNA的突變率極高

mtDNA的突變率比核DNA高10～20倍，多態(tài)現(xiàn)象普遍，尤其D環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進(jìn)化速度最快的DNA序列。

這種多態(tài)性提供了很好的遺傳標(biāo)記，適用于生物進(jìn)化，種族遷移，親緣關(guān)系鑒定。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)通過mtDNA的演化，分析人類的起源:

在現(xiàn)代各種族中，非洲人之間的線粒體DNA的差異最大,從而推測(cè)現(xiàn)代人類的線粒體DNA均來自非洲的一位女性，她是人類各種族的共同祖先，被稱為“線粒體夏娃”，這一理論因此被稱為“夏娃”理論。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（七）mtDNA的突變率極高原因：①mtDNA的特殊結(jié)構(gòu)：

缺乏組蛋白和其他DNA結(jié)合蛋白的保護(hù)；無損傷修復(fù)系統(tǒng)；沒有內(nèi)含子，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。②獨(dú)特的復(fù)制方式：“D-環(huán)”復(fù)制。③處于高度氧化性的環(huán)境：

mtDNA與線粒體內(nèi)膜相連，呼吸鏈不斷產(chǎn)生反應(yīng)性活性氧（ROS）和自由基。二、線粒體基因組的遺傳特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第二節(jié)線粒體基因組突變與疾病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)【廣義】線粒體遺傳?。菏侵敢跃€粒體功能異常為病因?qū)W核心的一大類疾病，包括線粒體基因組、核基因組的遺傳缺陷以及二者之間的通訊缺陷?！惊M義】線粒體遺傳病：是指由mtDNA突變（自發(fā)或遺傳）所致的線粒體功能異常而引起的疾病。通常所指的線粒體遺傳病為狹義的線粒體遺傳病。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）點(diǎn)突變已知的由mtDNA突變所引起的疾病中，2/3的點(diǎn)突變發(fā)生在與線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的tRNA或rRNA基因。（二）大片段重組包括缺失和重復(fù)，以缺失較為常見。大片段的缺失往往涉及多個(gè)基因，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能嚴(yán)重下降。（三）mtDNA拷貝數(shù)量變化mtDNA拷貝數(shù)量變化通常為拷貝數(shù)量減少。這種突變較少。一、線粒體基因組突變類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是一組多系統(tǒng)疾病。臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣?。病變以中樞神?jīng)系統(tǒng)為主→稱為線粒體腦病；病變以骨骼肌為主→稱為線粒體肌病病變同時(shí)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌→線粒體腦肌病。線粒體疾病通常累及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差異二、常見線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）Leber遺傳性視神經(jīng)?。ǘ┚€粒體腦肌?。ㄈ┚€粒體心肌?。ㄋ模┡两鹕。ㄎ澹┨悄虿《⒊Ｒ娋€粒體遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）

1871年由德國眼科醫(yī)師Leber首次報(bào)道。該病是人類發(fā)現(xiàn)的第一種母系遺傳的疾病，迄今尚未發(fā)現(xiàn)有一個(gè)男性患者將此病傳給后代的例子。

男女發(fā)病比例為4:1?；颊叨嘣?8～20歲發(fā)病。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等二、常見線粒體遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)mtDNA點(diǎn)突變引起如：11778G→A導(dǎo)致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg→His，從而影響線粒體能量的產(chǎn)生。大約50%的LHON病例由該位點(diǎn)突變引起。11778G→ALeber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)本章要求掌握

線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征和遺傳特征。線粒體基因組的突變類型。小結(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1、什么是母系遺傳？2、mtDNA的遺傳學(xué)特征。3、線粒體基因組突變類型。復(fù)習(xí)思考題及作業(yè)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1．下面關(guān)于mtDNA的描述中，哪一項(xiàng)是不正確的？A．mtDNA的表達(dá)與核DNA無關(guān)B．mtDNA是雙鏈環(huán)狀DNAC．mtDNA轉(zhuǎn)錄方式類似于原核細(xì)胞D．mtDNA有重鏈和輕鏈之分E．mtDNA的兩條鏈都有編碼功能練習(xí)題

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)2．mtDNA中編碼mRNA基因的數(shù)目為（）A．37個(gè)B．22個(gè)C．17個(gè)D．13個(gè)E．2個(gè)練習(xí)題

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)3．線粒體遺傳不具有的特征為（）A．異質(zhì)性B．母系遺傳C．閾值效應(yīng)D．交叉遺傳E．高突變率練習(xí)題

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)4．最早發(fā)現(xiàn)與mtDNA突變有關(guān)的疾病是（）A．遺傳性代謝病B．Leber遺傳性視神經(jīng)病C．白化病D．分子病E．苯丙酮尿癥練習(xí)題

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)5．最易受閾值效應(yīng)的影響而受累的組織是（）A．心臟B．肝臟C．骨骼肌D．腎臟E．中樞神經(jīng)系統(tǒng)練習(xí)題

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)6.