兒童復發(fā)性喘息預(yù)測與治療

兒童復發(fā)性喘息預(yù)測與治療第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日概念的界定是醫(yī)學研究的前提。背景與概念喘息喘息是指呼吸過程中呼吸道內(nèi)發(fā)出的持續(xù)、粗糙、高調(diào)的干鳴音，是由于氣體通過狹窄或被部分阻塞的支氣管樹的局部區(qū)域時，氣體流速變化形成湍流產(chǎn)生的。一種癥狀兒童喘息性疾病、嬰幼兒喘息都是癥狀性診斷復發(fā)性喘息、反復喘息等的概念缺乏界定，既往哮喘診斷中有反復發(fā)作≥3次的提法，能否借鑒尚無定論第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日五歲以下兒童喘息的病因背景與概念感染畸形非感染性炎癥病毒支原體衣原體細菌真菌RSV鼻病毒流感病毒偏肺病毒百日咳結(jié)核曲霉菌哮喘異物吸入胃食道返流閉塞性細支氣管炎肺變態(tài)反應(yīng)疾病呼吸心血管先天性喉喘鳴支氣管肺發(fā)育不良先天性喉蹼氣管食管瘺支氣管軟化氣管支氣管狹窄左向右分流型肺動脈吊帶雙主動脈弓第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日臨床看五歲以下兒童喘息背景與概念表型Phenotype定義：指機體可以觀察到的特征，這種特征是由于機體的基因型與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。它也是能將生物體分成不同獨立類群的一系列特征。

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《韋氏詞典》第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日臨床看五歲以下兒童喘息背景與概念臨床表型ClinicalPhenotype定義：指從臨床上可以觀察到機體的特征。這一概念被2009版GINA首次引入,并提出基于表型的分類有助于指導治療及判斷預(yù)后。雖然指南并沒有明確作出哮喘表型的分類,但主要指的就是臨床表型。AJRCCM2010;182:598第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日五歲以下兒童喘息臨床表型背景與概念第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日早期暫時性喘息

背景與概念表現(xiàn)為在3歲前有1次以上的喘息,到3歲后就無喘息癥狀在生后第1年有80%以上、第2年有60%、第3年有30%-40%表現(xiàn)喘息的患兒屬于這種類型母親懷孕時吸煙和母親較年輕是主要的危險因素其喘息的機制可能更多的是由于氣道的機械因素所致,個體的過敏證據(jù)較少。第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日早期非過敏性持續(xù)性喘息背景與概念一部分患兒在生命早期發(fā)生下呼吸道感染后,其喘息癥狀可持續(xù)到3歲以上,其中40%為非過敏性喘息這些患兒多與早期RSV的下呼吸道感染有關(guān)，6-11歲時的肺功能較低下,但這種低下的肺功能可幾乎被支氣管擴張劑完全逆轉(zhuǎn)。由此提示,這類患兒由于控制氣道張力的某些機制異常，容易發(fā)生與病毒感染相關(guān)的喘息,這些異常可隨著年齡的增長而減弱第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日早期非過敏性持續(xù)性喘息背景與概念這種異常是患兒出生時就已經(jīng)存在還是早期的RSV感染所造成的結(jié)果,現(xiàn)在還不清楚部分患兒間隙性地在病毒感染時發(fā)作喘息癥狀,并常隨著年齡的增長癥狀逐漸緩解,這可能是早期病毒感染所致的一種免疫記憶現(xiàn)象,也可能是病毒感染對氣道上皮及氣道神經(jīng)組織作用的結(jié)果,同時也可能是機體特應(yīng)性體質(zhì)的一種標記第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日過敏性喘息

背景與概念分為早發(fā)性即喘息癥狀開始于3歲以前和晚發(fā)性即喘息癥狀開始于3歲以后2種這兩種病人都在6歲時表現(xiàn)對常見的吸入過敏原過敏,但早發(fā)性的患兒表現(xiàn)有最為低下的肺功能和最高的IgE滴度在生后的3年內(nèi),早發(fā)的喘息癥狀和早期的致敏是和肺功能損傷有關(guān)的最為重要的危險因素第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日過敏性喘息

背景與概念早期暫時性喘息非過敏性持續(xù)性喘息過敏性喘息重點關(guān)注喘息癥狀更為持續(xù)和病毒感染的相關(guān)程度相對不高癥狀常持續(xù)到成年以后更多的過敏證據(jù)有更嚴重的特應(yīng)性體質(zhì)的表現(xiàn)氣道也存在有更嚴重的慢性炎癥最容易發(fā)生氣道重塑和肺功能損害第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日過敏性喘息

背景與概念早期暫時性喘息非過敏性持續(xù)性喘息過敏性喘息重點關(guān)注預(yù)測第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日背景與概念第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日預(yù)測與觀察

主要指標 1.父母有哮喘病史2.經(jīng)醫(yī)生診斷為特應(yīng)性皮炎3.有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù)哮喘預(yù)測指數(shù)(AsthmaPredictionIndex，API)

嚴格指標寬松指標一年內(nèi)喘息發(fā)作≥4次一年內(nèi)喘息發(fā)作＜3次符合一項主要指標或兩項次要指標

次要指標1.有食物變應(yīng)原致敏的依據(jù)2.外周血嗜酸性細胞數(shù)4%3.與感冒無關(guān)的喘息JRespirCritCareMed2000;162:1403-63歲及以下兒童第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日預(yù)測與觀察哮喘預(yù)測指數(shù)(AsthmaPredictionIndex，API)采用嚴格標準API預(yù)測學齡期兒童持續(xù)哮喘的特異性較高但是靈敏度較低，陰性預(yù)測值的臨床意義強于陽性預(yù)測值。如果根據(jù)嚴格標準，3歲內(nèi)API陽性的喘息兒童，至6-13歲時仍有哮喘的陽性預(yù)測值高達77%，反之如果API陰性，雖然在3歲內(nèi)有頻繁喘息，但是其至學齡期發(fā)生持續(xù)哮喘的機會僅為5%。第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日預(yù)測與觀察哮喘預(yù)測指數(shù)(AsthmaPredictionIndex，API)英國學者在2003年根據(jù)1456名兒童的隊列研究資料，提出了一個基于4項指標的評價體系。2009年，Caudri等在荷蘭通過哮喘和螨過敏預(yù)防和患病率（PIAMA）隊列研究制定了一項臨床評估方案。所有這些哮喘預(yù)測指數(shù)是基于不完全相同的變量，但主要都涉及了哮喘家族史、個人過敏史和非感冒性喘息或呼吸道/胸部感染等指標。第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日預(yù)測與觀察哮喘預(yù)測指數(shù)(AsthmaPredictionIndex，API)Guilbert對原有的API進行了修改，制定了修訂版API（mAPI），并在285例患兒中進行了驗證。機體對氣傳性過敏原致敏的發(fā)生是一個緩慢過程，因此在生命早期過敏原的檢測多不敏感，一旦出現(xiàn)陽性結(jié)果，強力提示機體對過敏原的易感性。在mAPI中將對1種以上氣傳性過敏原致敏作為一項新增加的主要指標，而對食物性過敏原致敏作為次要標準。第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日預(yù)測與觀察哮喘預(yù)測指數(shù)(AsthmaPredictionIndex，API)Guilbert對原有的API進行了修改，制定了修訂版API（mAPI），并在285例患兒中進行了驗證。去掉了變應(yīng)性鼻炎這一項。因為在幼齡兒童中，臨床醫(yī)生很難準確地作出變應(yīng)性鼻炎的診斷，文獻報道生命早期鼻部癥狀并不是10歲時發(fā)生持續(xù)喘息的危險因素。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日預(yù)測與觀察哮喘預(yù)測指數(shù)(AsthmaPredictionIndex，API)API的最初目的是識別那些在以后會發(fā)生哮喘的反復喘息的學齡前兒童，意義在于可以在早期對于幼齡兒童喘息至學齡期發(fā)生哮喘的可能性作出判斷?？紤]到疾病早期干預(yù)的重要性，目前國內(nèi)外哮喘指南都將API作為嬰幼兒喘息中是否應(yīng)該開始使用控制治療的一個指標。第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索推薦ICS用于哮喘的長期控制對于5歲以下的兒童，如果過去一年內(nèi)至少有4次喘息發(fā)作，而且API為陽性（表明未來發(fā)生持續(xù)性哮喘的可能性升高），美國哮喘教育與預(yù)防項目專家組報告3(EPR-3)推薦每天吸入糖皮質(zhì)激素可作為哮喘的長期控制藥物。NationalAsthmaEducationandPreventionProgram第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索推薦ICS用于哮喘的長期控制對于5歲以下的間隙性喘息兒童，如果有哮喘的風險（過去一年內(nèi)至少有3次喘息發(fā)作），應(yīng)該給予每日控制治療，包括吸入糖皮質(zhì)激素（能達到控制的最低劑量）。NationalAsthmaEducationandPreventionProgramGINA20095歲以下喘息的兒童：如哮喘預(yù)測指數(shù)陽性，建議按哮喘規(guī)范治療”。中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索回到真實世界國外研究發(fā)現(xiàn)，僅15%患者在急診或住院后的30天內(nèi)接受了醫(yī)生給予的ICS治療有相當比例的患者（40%）在急診或住院后的30天內(nèi)未使用任何哮喘藥物治療CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索回到真實世界第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索怎么辦依從性差藥物副作用擔心藥物使用不方便？第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索激素的遠期副作用全身循環(huán)全身性副作用全身生物活性80-90%經(jīng)口咽下10-20%肺部沉積胃腸吸收經(jīng)肝臟“首過效應(yīng)”失活吸入Pharmaceuticals2010,3,514-540第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索激素的遠期副作用DrugSafety2006;29:599–612.第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索激素的遠期副作用第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索激素的遠期副作用治療最初兩年身高下降最快，布地奈德組與安慰劑組差異為1.3cm，CAMP研究結(jié)束時為1.2cm，這一差別持續(xù)到成年，未進一步增大第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索怎么辦依從性差藥物副作用擔心藥物使用不方便？第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索先于喘息發(fā)作的早期呼吸道疾病癥狀？第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索調(diào)查問卷癥狀總體分類特定的癥狀和體征外表的改變黑眼圈、目光呆滯、眼睛流淚食欲的改變進食少/不進食、有痰/嘔吐行為問題尿床、挑食/胡思亂想/煩躁、多動、活動少（不愿意玩）呼吸問題呼吸差、無法呼吸、鼻翼煽動、沒有呼吸、拉肋骨/頸部，呼吸急促、呼吸困難、氣色不好、情緒低落睡眠改變覺醒、白天犯困/昏昏欲睡輕度咳嗽咳嗽次數(shù)少、程度輕、不需關(guān)注重度咳嗽反復、持續(xù)的咳嗽、活動受限、睡眠受到影響、“哮喘樣咳嗽發(fā)熱任何發(fā)熱、高熱、皮膚觸摸起來熱呼吸道雜音聲音嘶啞、打呼嚕胸部雜音氣過水聲、水泡音、干啰音鼻部癥狀鼻塞、流涕、打噴嚏問題：1您認為您的孩子呼吸道疾病最初始的癥狀是什么？2您認為讓您確認孩子會發(fā)生嚴重的呼吸道疾病的最重要的癥狀是什么？3為了減輕您的孩子的呼吸道疾病癥狀，出現(xiàn)哪兩種癥狀時您會給予藥物治療？第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索

呼吸道疾病初發(fā)癥狀呼吸道疾病初發(fā)癥狀比例最高的依次為鼻部癥狀、重度咳嗽和輕度咳嗽（第一次呼吸道疾病期間比例分別為41%、29%和13%）患者比例（%）輕度咳嗽重度咳嗽鼻部癥狀行為改變胸部雜音呼吸問題隨機分組階段第一次呼吸道疾病期間第二次呼吸道疾病期間Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索呼吸道疾病期間確定

藥物治療開始時間的癥狀對于患兒的父母來說，確定藥物治療開始時間最常用的癥狀為重度咳嗽（患者比例在三個不同階段分別為42%、46%和51%）輕度咳嗽重度咳嗽鼻部癥狀胸部雜音呼吸問題患者比例（%）隨機分組階段第一次呼吸道疾病期間第二次呼吸道疾病期間第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索能否采用間斷治療？第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索入選標準12～53月齡兒童過去一年至少有4次喘息發(fā)作（或喘息發(fā)作3次，控制藥應(yīng)用≥3個月）API陽性至少有1次發(fā)作需要應(yīng)用全身激素或需急診或住院者在2周導入期間，每周應(yīng)用沙丁胺醇少于3天,夜間覺醒少于2晚者排除標準過去一年中因喘息曾接受6個療程以上口服糖皮質(zhì)激素治療者過去一年中因喘息曾住院超過2次者研究對象NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索研究對象根據(jù)患兒父母的調(diào)查，判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀，并根據(jù)這些特定的癥狀確認兒童治療開始時間，即呼吸道疾病開始出現(xiàn)癥狀或表現(xiàn)時，開始給患兒使用7天療程的足劑量布地奈德治療第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索研究對象第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索研究對象無顯著差異第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療與探索