先天性代謝病

先天性代謝病1第一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日本章內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。

氨基酸代謝病：白化病PKU

糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y2第二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日1908年，GarrodA在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見疾?。耗蚝谒崮虬Y戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病Garrod對(duì)尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出3第三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤退行性關(guān)節(jié)炎——褐黃病。上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）4第四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日臨床癥狀新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronoticarthritis）。5第五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日推測(cè)病因

代謝轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代謝產(chǎn)物→不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代謝產(chǎn)物↓大量貯積，尿中排出6第六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食（含苯丙Aa、色Aa）→內(nèi)源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食（含苯Aa、色Aa）→無(wú)尿黑酸檢出7第七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日證實(shí)病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假設(shè)50年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測(cè)不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。苯丙Aa↓苯丙Aa羥化酶

酪Aa↓酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶p-羥基苯丙酮酸↓p-羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸

↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸8第八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有8個(gè)父母是一級(jí)表兄妹。一級(jí)表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過(guò)編碼的酶施加其影響最初的線索。所以Garrod的工作預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶”的假說(shuō)。9第九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制

1、酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變——酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。10第十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日代謝異常機(jī)理

Gene

ABBC

C/D

transcribtionmRNA

translatin

EnzymeS(底物）

A↑B↑C↑D↓

EF代謝旁路開放11第十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝病：PKU白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白病：家族性高膽固醇血癥12第十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位：PAH基因12q24.1全長(zhǎng)90Kb，13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子。目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變☆13第十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日臨床癥狀：

本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征。旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。

治療：低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害

生化手段可作新生兒篩查14第十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝15第十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日白化病Albinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21

☆16第十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日臨床癥狀：

皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素視物模糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌17第十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日白化病Albinism18第十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日半乳糖血癥（Galactosemia）

#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出#遺傳方式：AR#臨床表現(xiàn)：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對(duì)乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等癥狀19第十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶20第二十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p36-p35可無(wú)臨床癥狀或類似經(jīng)典型21第二十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。半乳糖血癥分類22第二十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日糖原貯積癥Ⅰ（vonGierke?。┤狈Φ拿福浩咸烟?6-磷酸酶遺傳方式：AR基因定位：17q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶半乳糖血癥分類23第二十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)：⑴肝糖原合成過(guò)多，引起患兒肝腫大⑵

G-6-Pase缺乏，葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血糖，長(zhǎng)期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮?、莿?dòng)用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥。⑷

G-6-P無(wú)氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。半乳糖血癥分類24第二十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日25第二十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日嘌呤代謝病自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)

缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳?；蚨ㄎ唬篨q26-q27。主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。26第二十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日代謝途徑27第二十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)理

HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。28第二十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)：

1、高尿酸血癥和高

尿酸尿癥

2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

3、智力遲鈍，大

腦癱瘓

4、舞蹈樣動(dòng)作，

自殘行為29第二十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

家族性高膽固醇血癥（FH）

遺傳方式：常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率：1/500臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高（300~600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷30第三十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日1、膽固醇調(diào)節(jié)正常人——LDL受體與LDL顆粒結(jié)合→內(nèi)在化→LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程：1）

HMG-CoA還原酶↓↓，膽固醇合成↓2）膽固醇酯化和儲(chǔ)存增加3）

LDL受體合成減少,對(duì)外源膽固醇攝取減少31第三十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日患者：LDL受體合成減少引起細(xì)胞對(duì)外源性膽固醇的攝取減少32第三十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日2、低密度脂蛋白LDL受體

◎基因定位：19chr上，長(zhǎng)約45kb，18個(gè)外顯子，mRNA5.3kb◎?qū)虻姆治霰砻鳎号潴w結(jié)合區(qū)，由5個(gè)Exon編碼（2~6個(gè)外顯子）EGF前體同源區(qū)，由8個(gè)Exon編碼。糖基化部分，由1個(gè)Exon編碼?？缒^(qū)，由第16個(gè)Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部分編碼。◎LDL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過(guò)高爾基復(fù)合體時(shí)糖基化，分子量為160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。

33第三十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日LDL

受體結(jié)構(gòu)34第三十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日3、LDL受體的突變

在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子---既復(fù)合雜合子。35第三十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日LDL受體基因突變可分為5個(gè)功能類型

1、突變發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，不產(chǎn)生mRNA和蛋白；2、突變阻斷新生的LDL受體蛋白從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到GO；3、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，但不能與正常地結(jié)合配體；4、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，也能與正常地結(jié)合LDL，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化LDL。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到C的表面?；谏鲜龅难芯?，從DNA水平對(duì)FH進(jìn)行篩查和產(chǎn)前診斷已成為可能。36第三十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日37第三十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶G-6-PD朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)期間，美國(guó)士兵使用伯氨基喹啉來(lái)預(yù)防瘧疾，約10%的黑人士兵發(fā)生溶血，少數(shù)白人士兵（地中海血統(tǒng)）也發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的基礎(chǔ)是G6PD的遺傳性缺陷。從此建立了藥物遺傳學(xué)這里，我們主要探討G6PD的遺傳性缺陷38第三十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日G6PD基因：定位于X染色體，全長(zhǎng)19kb，含13個(gè)外顯子，編碼514個(gè)氨基酸的蛋白。

藥物+HbH2O2

GSSG+NADPHGSH+NADPG6PDGSHpxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖39第三十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日突變類型外顯子突變位置突變類型Aa位置Aa替代5376A→G126天冬酰氨

天冬氨酸4