USP401225藥典的驗(yàn)證中英文對照

VALIDATIONOFCOMPENDIALPROCEDURES藥典方法的驗(yàn)證Testproceduresforassessmentofthequalitylevelsofpharmaceuticalarticlesaresubjecttovariousrequirements.AccordingtoSection501oftheFederalFood,Drug,andCosmeticAct,assaysandspecificationsinmonographsoftheUnitedStatesPharmacopeiaandtheNationalFormularyconstitutelegalstandards.TheCurrentGoodManufacturingPracticeregulations[21CFR211.194(a)]requirethattestmethods,whichareusedforassessingcomplianceofpharmaceuticalarticleswithestablishedspecifications,mustmeetproperstandardsofaccuracyandreliability.Also,accordingtotheseregulations[21CFR211.194(a)(2)],usersofanalyticalmethodsdescribedinUSP-NFarenotrequiredtovalidatetheaccuracyandreliabilityofthesemethods,butmerelyverifytheirsuitabilityunderactualconditionsofuse.RecognizingthelegalstatusofUSPandNFstandards,itisessential,therefore,thatproposalsforadoptionofneworrevisedcompendialanalyticalproceduresbesupportedbysufficientlaboratorydatatodocumenttheirvalidity.用于評估藥品質(zhì)量的檢驗(yàn)方法需要滿足不同的要求。根據(jù)聯(lián)邦食品，藥品，和化妝品法案501章，美國藥典和國家處方專題論文里的試驗(yàn)和規(guī)范構(gòu)成了法律標(biāo)準(zhǔn)。CGMP法規(guī)[21CFR211.194匕)]要求：用于評估藥品滿足已建立的規(guī)范的檢驗(yàn)方法必須滿足準(zhǔn)確、可靠、適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。此外，根據(jù)法規(guī)21CFR211.194(a)(2)，USP-NF中敘述的分析方法的使用者不需要驗(yàn)證這些方法的準(zhǔn)確度和可信度，僅僅需要確認(rèn)在實(shí)際使用條件下的適用性?？紤]到USP和NF的法律地位，采用新的或修改后的藥典分析方法的建議，并且這個(gè)建議是由充分的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持以證明其有效，這是十分必要的。Thetextofthisinformationchapterharmonizes,totheextentpossible,withtheTripartiteInternationalConferenceonHarmonization(ICH)documentsValidationofAnalyticalProceduresndtheMethodologyextensiontext,whichareconcernedwithanalyticalproceduresincludedaspartofregistrationapplicationssubmittedwithintheEC,Japan,andtheUSA.這一章節(jié)的內(nèi)容盡可能地和ICH文獻(xiàn)〃分析方法的驗(yàn)證和方法學(xué)〃(文獻(xiàn)與包含在EC，日本和美國遞交的注冊申請中的分析方法相關(guān))協(xié)調(diào)一致。SUBMISSIONSTOTHECOMPENDIA遞交至藥典SubmissionstothecompendiaforneworrevisedanalyticalproceduresshouldcontainsufficientinformationtoenablemembersoftheUSPCouncilofExpertsanditsExpertCommitteestoevaluatetherelativemeritofproposedprocedures.Inmostcases,evaluationsinvolveassessmentoftheclarityandcompletenessofthedescriptionoftheanalyticalprocedures,determinationoftheneedfortheprocedures,anddocumentationthattheyhavebeenappropriatelyvalidated.Informationmayvarydependinguponthetypeofmethodinvolved.However,inmostcasesasubmissionwillconsistofthefollowingsections.將新的或修改后的分析方法遞交至藥典，應(yīng)包含足夠的資料從而使得USP委員會(huì)專家和其專家委員會(huì)能夠評估擬定方法的價(jià)值。絕大多數(shù)情況下，評估包括透明度的評估和分析方法敘述完整性的評估，確定方法需求，以及專家已經(jīng)充分驗(yàn)證的文件。涉及方法的類別改變，資料可能也會(huì)改變。然而，大部分情況下，遞交應(yīng)包含如下的章節(jié)Rationale—Thissectionshouldidentifytheneedfortheprocedureanddescribethecapabilityofthespecificprocedureproposedandwhyitispreferredoverothertypesofdeterminations.Forrevisedprocedures,acomparisonshouldbeprovidedoflimitationsofthecurrentcompendialprocedureandadvantagesofferedbytheproposedprocedure.基本原理一此章節(jié)應(yīng)確定方法的需求和敘述擬定的具體的方法的能力以及它優(yōu)于其它類別測定方法的原因。對于已修改的方法，需比較當(dāng)前方法的局限性和擬定方法的優(yōu)點(diǎn)。ProposedAnalyticalProcedure—Thissectionshouldcontainacompletedescriptionoftheanalyticalproceduresufficientlydetailedtoenablepersons“skilledintheart”toreplicateit.Thewrite-upshouldincludeallimportantoperationalparametersandspecificinstructionssuchaspreparationofreagents,performanceofsystemsuitabilitytests,descriptionofblanksused,precautions,andexplicitformulasforcalculationoftestresults.擬定的分析方法一此章節(jié)應(yīng)包含詳細(xì)完整的分析方法的敘述，使得技術(shù)人員能夠重現(xiàn)。應(yīng)包括所有的重要的操作參數(shù)和具體的操作，如試劑的制備，系統(tǒng)適應(yīng)性性能的測試，空白溶液使用的敘述，注意事項(xiàng)，和用于計(jì)算檢測結(jié)果的明確的公式。DataElements—Thissectionshouldprovidethoroughandcompletedocumentationofthevalidationoftheanalyticalprocedure.Itshouldincludesummariesofexperimentaldataandcalculationssubstantiatingeachoftheapplicableanalyticalperformancecharacteristics.Thesecharacteristicsaredescribedinthefollowingsection.資料組成一此章節(jié)應(yīng)對分析方法的驗(yàn)證提供周密的和完整的文件。需要包括對于證明每一個(gè)實(shí)用功能特性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和計(jì)算的概況、總結(jié)。這些特征在下面章節(jié)中敘述。VALIDATION驗(yàn)證Validationofananalyticalprocedureistheprocessbywhichitisestablished,bylaboratorystudies,thattheperformancecharacteristicsoftheproceduremeettherequirementsfortheintendedanalyticalapplications.TypicalanalyticalperformancecharacteristicsthatshouldbeconsideredinthevalidationofthetypesofproceduresdescribedinthisdocumentarelistedinTable1.Becauseopinionsmaydifferwithrespecttoterminologyanduse,eachoftheperformancecharacteristicsisdefinedinthenextsectionofthischapter,alongwithadelineationofatypicalmethodormethodsbywhichitmaybemeasured.分析方法的驗(yàn)證是一個(gè)過程:通過實(shí)驗(yàn)室的研究確立了方法的性能參數(shù)可以滿足預(yù)期的分析應(yīng)用的要求。本文件敘述的幾種方法的驗(yàn)證需要考慮的典型的分析性能參數(shù)列在表1中。因?yàn)閷πg(shù)語和使用的觀點(diǎn)可能會(huì)有所不同，所以每個(gè)性能參數(shù)在此章節(jié)的下部分給出定義，以及典型方法或能夠測量的方法的描述。Thedefinitionsreferto“testresults.”Thedescriptionoftheanalyticalprocedureshoulddefinewhatthetestresultsfortheprocedureare.AsnotedinISO5725-1and3534-1,atestresultis“thevalueofacharacteristicobtainedbycarryingoutaspecifiedtestmethod.Thetestmethodshouldspecifythatoneoranumberofindividualmeasurementsbemade,andtheiraverage,oranotherappropriatefunction(suchasthemedianorthestandarddeviation),bereportedasthetestresult.Itmayalsorequirestandardcorrectionstobeapplied,suchascorrectionofgasvolumestostandardtemperatureandpressure.Thus,atestresultcanbearesultcalculatedfromseveralobservedvalues.Inthesimplecase,thetestresultistheobservedvalueitself.”Atestresultalsocanbe,butneednotbe,thefinal,reportablevaluethatwouldbecomparetotheacceptancecriteriaofaspecification.Validationofphysicalpropertymethodsmayinvolvetheassessmentofthechemometricmodels.However,thetypicalanalyticalcharacteristicsusedinmethodvalidationcanbeappliedtothemethodsderivedfromtheuseofthechemometricmodels.這些定義指的是〃測試結(jié)果〃“分析過程的描述應(yīng)該定義這個(gè)過程的測試結(jié)果。〃正如在ISO5725-1和3534-4中所指出的，測試結(jié)果是〃通過執(zhí)行指定的測試方法獲得的特征值”。測試方法應(yīng)該指定一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的度量，以及它們的平均值，或者其他適當(dāng)?shù)暮瘮?shù)（如中值或標(biāo)準(zhǔn)差），作為測試結(jié)果。它還可能需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的校正，例如將氣體體積調(diào)整到標(biāo)準(zhǔn)的溫度和壓力。因此，一個(gè)測試結(jié)果可以是由幾個(gè)測定值計(jì)算出來的結(jié)果。在簡單的情況下，測試結(jié)果是測定值本身。測試結(jié)果也可以是，但不需要是，最終的，可報(bào)告的值，此值可用于比較一個(gè)規(guī)范的接受標(biāo)準(zhǔn)。物理屬性方法的驗(yàn)證可能涉及到化學(xué)計(jì)量模型的評估。然而，用于方法驗(yàn)證中的典型的分析可以應(yīng)用于使用來源于化學(xué)計(jì)量模型的那些方法。TypicalAnalyticalCharacteristicsUsedinMethodValidation表1方法驗(yàn)證中使用的典型的分析特征Accuracy準(zhǔn)確度Precision精密度Specificity專屬性DetectionLimit檢測限QuantitationLimit定量限Linearity線性Range范圍Robustness耐用性Theeffectsofprocessingconditionsandpotentialforsegregationofmaterialsshouldbeconsideredwhenobtainingarepresentativesampletobeusedforvalidationofprocedures.當(dāng)獲得代表性樣品用于驗(yàn)證程序時(shí)，應(yīng)考慮處理?xiàng)l件和材料隔離的影響。Inthecaseofcompendialprocedures,revalidationmaybenecessaryinthefollowingcases:asubmissiontotheUSPofarevisedanalyticalprocedure;ortheuseofanestablishedgeneralprocedurewithanewproductorrawmaterial(seebelowinDataElementsRequiredforValidation).如果是藥典方法，下面的一些情況下有必要進(jìn)行再驗(yàn)證：將修改的分析方法遞交給USP；或者將擬定的關(guān)于新產(chǎn)品或原輔料總的分析方法的使用（見如下驗(yàn)證需要的資料組成）TheICHdocumentsgiveguidanceonthenecessityforrevalidationinthefollowingcircumstances:changesinthesynthesisofthedrugsubstance;changesinthecompositionofthedrugproduct;andchangesintheanalyticalprocedure.ICH文件給出下面的情況需要再驗(yàn)證：藥品合成的變更；藥品成分的變更；分析方法的變更。Chapter〈1225〉isintendedtoprovideinformationthatisappropriatetovalidateawiderangeofcompendialanalyticalprocedures.ThevalidationofcompendialproceduresmayusesomeorallofthesuggestedtypicalanalyticalcharacteristicsusedinmethodvalidationasoutlinedinTable1andcategorizedbytypeofanalyticalmethodinTable2.ForsomecompendialproceduresthefundamentalprinciplesofvalidationmayextendbeyondcharacteristicssuggestedinChapter〈1225〉.Fortheseprocedurestheuserisreferredtotheindividualcompendialchapterforthosespecificanalyticalvalidationcharacteristicsandanyspecificvalidation.第1225章的目的是提供適當(dāng)?shù)男畔ⅲ则?yàn)證大范圍的藥典分析方法。藥典里的方法驗(yàn)證可能會(huì)用一些或者全部的在表1和表2中列出的典型分析特性。對于一些藥典方法，驗(yàn)證的基本原則可能超出了1225章所示的特性。對于這些方法，使用者可以參考單獨(dú)藥典章節(jié)，這些章節(jié)敘述的是特定的分析驗(yàn)證特性和特定的驗(yàn)證。AnalyticalPerformanceCharacteristics分析性能特征accuracy準(zhǔn)確度Definition—Theaccuracyofananalyticalprocedureistheclosenessoftestresultsobtainedbythatproceduretothetruevalue.Theaccuracyofananalyticalprocedureshouldbeestablishedacrossitsrange.[Anoteonterminology:Thedefinitionofaccuracyin〈1225〉andICHQ2correspondstounbiasednessonly.IntheInternationalVocabularyofMetrology(VIM)anddocumentsoftheInternationalOrganizationforStandardization(ISO),“accuracy”hasadifferentmeaning.InISO,accuracycombinestheconceptsofunbiasedness(termed“trueness”)andprecision.]定義分析方法的準(zhǔn)確度是采用分析方法獲得的檢測結(jié)果和真實(shí)值之間的接近程度。分析方法的準(zhǔn)確度應(yīng)在其范圍中建立。關(guān)于術(shù)語的注釋1225的準(zhǔn)確性的定義和ICHQ2符合于不偏性。在國際計(jì)量學(xué)(VIM)和國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)的文獻(xiàn)中，”準(zhǔn)確性〃有區(qū)別。在ISO中，準(zhǔn)確性的概念融合了不偏性(術(shù)語來講“真實(shí)性”和精確性)。Determination—Inthecaseoftheassayofadrugsubstance,accuracymaybedeterminedbyapplicationoftheanalyticalproceduretoananalyteofknownpurity(e.g.,aReferenceStandard)orbycomparisonoftheresultsoftheprocedurewiththoseofasecond,well-characterizedprocedure,theaccuracyofwhichhasbeenstatedordefined.測定如果是藥品的含量測定，準(zhǔn)確度可以通用采用分析方法對已知純度(如對照品)的測定來確定，也可以通過和使用其它的第二個(gè)完好的方法(其準(zhǔn)確度已說明或確定)的結(jié)果比較來確定。Inthecaseoftheassayofadruginaformulatedproduct,accuracymaybedeterminedbyapplicationoftheanalyticalproceduretosyntheticmixturesofthedrugproductcomponentstowhichknownamountsofanalytehavebeenaddedwithintherangeoftheprocedure.Ifitisnotpossibletoobtainsamplesofalldrugproductcomponents,itmaybeacceptableeithertoaddknownquantitiesoftheanalytetothedrugproduct(i.e.,“tospike”)ortocompareresultswiththoseofasecond,well-characterizedprocedure,theaccuracyofwhichhasbeenstatedordefined.如果對某一劑型的產(chǎn)品的含量測定，準(zhǔn)確度可以通過采用分析方法對加入已知量的分析物（在方法的范圍內(nèi)）的制劑組分的合成混合物進(jìn)行測定。若不可以獲得所有制劑組分的樣品，要么通過在制劑中加入已知量的分析物（如，加樣）是可以接受的，要么和第二個(gè)完好的方法（準(zhǔn)確度已說明或確定）的結(jié)果來比較。Inthecaseofquantitativeanalysisofimpurities,accuracyshouldbeassessedonsamples（ofdrugsubstanceordrugproduct）spikedwithknownamountsofimpurities.Whereitisnotpossibletoobtainsamplesofcertainimpuritiesordegradationproducts,resultsshouldbecomparedwiththoseobtainedbyanindependentprocedure.Intheabsenceofotherinformation,itmaybenecessarytocalculatetheamountofanimpuritybasedoncomparisonofitsresponsetothatofthedrugsubstance;theratiooftheresponsesofequalamountsoftheimpurityandthedrugsubstance（relativeresponsefactor）shouldbeusedifknown.如果是定量分析雜質(zhì)，準(zhǔn)確度可以對樣品（藥用物質(zhì)或成品藥）加入已知量的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物來評估。在不可以獲得某些雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的樣品情況下，結(jié)果可以和獨(dú)立的方法獲得的結(jié)果比較。缺少其它資料的時(shí)候，有必要根據(jù)比較雜質(zhì)的反應(yīng)應(yīng)和藥用物質(zhì)的反應(yīng)，來計(jì)算雜質(zhì)的量，若知道，等量的雜質(zhì)和原料藥的反應(yīng)（相對反應(yīng)因子）的比率應(yīng)使用。Accuracyiscalculatedasthepercentageofrecoverybytheassayoftheknownaddedamountofanalyteinthesample,orasthedifferencebetweenthemeanandtheacceptedtruevalue,togetherwithconfidenceintervals.TheICHdocumentsrecommendthataccuracyshouldbeassessedusingaminimumofninedeterminationsoveraminimumofthreeconcentrationlevels,coveringthespecifiedrange(i.e.,threeconcentrationsandthreereplicatesofeachconcentration).準(zhǔn)確度通過對樣品中已知加入量的分析物的含量測定的回收率來計(jì)算，或以平均值和可接受值的差值，以及置信區(qū)間來計(jì)算。ICH文件建議準(zhǔn)確度通過在至少具體范圍內(nèi)至少9次測定來評估(如三個(gè)濃度和每個(gè)濃度的三次重復(fù)測定)。Assessmentofaccuracycanbeaccomplishedinavarietyofways,includingevaluatingtherecoveryoftheanalyte(percentrecovery)acrosstherangeoftheassay,orevaluatingthelinearityoftherelationshipbetweenestimatedandactualconcentrations.Thestatisticallypreferredcriterionisthattheconfidenceintervalfortheslopebecontainedinanintervalaround1.0,oralternatively,thattheslopebecloseto1.0.Ineithercase,theintervalorthedefinitionofclosenessshouldbespecifiedinthevalidationprotocol.Theacceptancecriterionwilldependontheassayanditsvariabilityandontheproduct.Settinganacceptancecriterionbasedonthelackofstatisticalsignificanceofthetestofthenullhypothesisthattheslopeis1.0isnotanacceptableapproach.準(zhǔn)確度的評估可以通過多種不同的方式來完成，包括評估在含量范圍內(nèi)的分析物的回收率，或被估測的和實(shí)際濃度見的線性關(guān)系來評估。統(tǒng)計(jì)最好標(biāo)準(zhǔn)是斜率的置信區(qū)間在1.0的區(qū)間中，或替代的，斜率接近于1.0。在每一情況下置信區(qū)間或緊密度的定義應(yīng)在驗(yàn)證方案中指明。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)取決于含量和其變化和產(chǎn)品?；谌鄙俳y(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢測，假定斜率等于1。0，來設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)是不被接受的。precision精密度Definition—Theprecisionofananalyticalprocedureisthedegreeofagreementamongindividualtestresultswhentheprocedureisappliedrepeatedlytomultiplesamplingsofahomogeneoussample.Theprecisionofananalyticalprocedureisusuallyexpressedasthestandarddeviationorrelativestandarddeviation(coefficientofvariation)ofaseriesofmeasurements.Precisionmaybeameasureofeitherthedegreeofreproducibilityorofrepeatabilityoftheanalyticalprocedureundernormaloperatingconditions.Inthiscontext,reproducibilityreferstotheuseoftheanalyticalprocedureindifferentlaboratories,asinacollaborativestudy.Intermediateprecision(alsoknownasruggedness)expresseswithin-laboratoryvariation,asondifferentdays,orwithdifferentanalystsorequipmentwithinthesamelaboratory.Repeatabilityreferstotheuseoftheanalyticalprocedurewithinalaboratoryoverashortperiodoftimeusingthesameanalystwiththesameequipment.定義一分析方法的精密度是單個(gè)檢測結(jié)果間的一致程度，當(dāng)方法重復(fù)使用于同一樣品的多個(gè)樣品時(shí)。分析方法的精密度通常以一系列測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（變異系數(shù)）來表示。精密度可以是在正常操作條件下，分析方法重現(xiàn)性和重復(fù)性程度的測量。在本文中，重現(xiàn)性指在不同的實(shí)驗(yàn)室使用分析方法，以共同研究的方式。中間精密度（通常也稱為粗放性）表述的是在同一實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)的變化，不同的天數(shù)，不同的分析人員或相同實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的不同儀器。重復(fù)性指的是在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，一小段時(shí)間內(nèi)，由同一實(shí)驗(yàn)人員在相同的設(shè)備上進(jìn)行分析。Determination—TheprecisionofananalyticalprocedureisdeterminedbyassayingasufficientnumberofChromatography 621.系統(tǒng)適應(yīng)性檢測是基于設(shè)備，電子，分析操作，和待分析樣品組成了完整的系統(tǒng)。其可以評估。特別方法需要建立系統(tǒng)適應(yīng)性檢測取決于需要評估的方法的類別。對于色譜方法，至關(guān)重要的。USP的遞交應(yīng)注意系統(tǒng)適應(yīng)性的要求，色譜法<621>DataElementsRequiredforValidation驗(yàn)證需求數(shù)據(jù)組成Compendialtestrequirementsvaryfromhighlyexactinganalyticaldeterminationstosubjectiveevaluationofattributes.Consideringthisbroadvariety,itisonlylogicalthatdifferenttestproceduresrequiredifferentvalidationschemes.Thischaptercoversonlythemostcommoncategoriesoftestsforwhichvalidationdatashouldberequired.Thesecategoriesareasfollows:法定的檢測要求從高度萃取的分析測定到特征的主觀評價(jià)變化?？紤]到這一廣泛的變化，不同的檢測方法要求不同的驗(yàn)證項(xiàng)目是合理的。本章節(jié)包括了最常用的檢測分類，驗(yàn)證資料中需求。這些分類如下：CategoryI—Analyticalproceduresforquantitationofmajorcomponentsofbulkdrugsubstancesoractiveingredients(includingpreservatives)infinishedpharmaceuticalproducts.分類I——成品中原料藥的主要組分或活性組分的定量測定的分析方法。CategoryII—Analyticalproceduresfordeterminationofimpuritiesinbulkdrugsubstancesordegradationcompoundsinfinishedpharmaceuticalproducts.分類II——原料藥中雜質(zhì)或成品中降解物的測定Theseproceduresincludequantitativeassaysandlimittests.這些方法包括定量地含量測定和限度測定。CategoryIII—Analyticalproceduresfordeterminationofperformancecharacteristics(e.g.,dissolution,drugrelease).分類III——用于測量性能特征的分析方法(如，溶出度，藥品釋放)CategoryIV—Identificationtests.分類IV——鑒別試驗(yàn)Foreachcategory,differentanalyticalinformationisneeded.ListedinTable2aredataelementsthatarenormallyrequiredforeachofthesecategories.對于每一分類，需要不同的分析資料資料。表2中列出是每一分類需求的數(shù)據(jù)組成。DataElementsRequiredforValidation表2驗(yàn)證需求的資料組成AnalyticalCategCategoryIICategoCategorPerformanceoryI分類IIryIIIyIV

s-分析性能參數(shù)分類IQuantitative定量imitests限度分類III分類IVAccuracy準(zhǔn)確度Yes是Yes是**No否Precision精密度Yes是Yes是N否Yes是No否Specificity專屬性Yes是Yes是esY是Yes