輸血相關性急性肺損傷的最新研究綜述,病理學論文

輸血相關性急性肺損傷的最新研究綜述,病理學論文最近研究表示清楚,輸血相關性急性肺損傷(TRALI)損害程度在輸血誘發(fā)的并發(fā)癥中居于首位[1].TRALI被以為是一種新型的急性肺損傷,一般發(fā)生在任何血液制品輸液6h后,甚至會導致5%~10%的致死率[1].盡管TRALI的發(fā)病機制現(xiàn)今尚未完全了解,但TRALI產(chǎn)生的主要病理生理學機制已被說明,當前主要有兩種:(1)TRALI介導的抗體反響;(2)雙擊模型.輸血可引發(fā)TRALI患者發(fā)生強烈的固有性免疫反響[2],但這種免疫反響是怎樣被激活的仍然需要深切進入討論.現(xiàn)就TRALI的研究進展做扼要概述.1TRALI的發(fā)病機制近年來對TRALI的發(fā)病機制有大量的研究[2-3].TRALI是指在非心血管衰竭或血管內(nèi)容量超載的情況下,輸血6h后產(chǎn)生的急性雙側(cè)肺水腫.典型的臨床特征是輸血1~6h后,初期發(fā)生呼吸困難,缺氧或低氧血癥和低血壓,并常伴有發(fā)熱的異常感覺和狀態(tài).TRALI發(fā)生的主要位點是微脈管系統(tǒng),由于肺的毛細血管網(wǎng)是輸入血液或血液制品最先到達的位點[4].嗜中性粒細胞能同時經(jīng)過肺和肺內(nèi)皮,因此在應對TRALI反響發(fā)生經(jīng)過中起到了中心作用.大量研究表示清楚,嗜中性粒細胞的聚集和激活,以及與內(nèi)皮細胞的單獨或同時激活都會誘導肺內(nèi)多種機制的產(chǎn)生,使肺微血管系統(tǒng)發(fā)生炎癥,進而導致毛細血管滲漏,最終發(fā)展為肺水腫.嗜中性染色聚合物是在已故患者肺部和肺組織切片中檢測到的最為顯著的組織病理學特征.肺微血管系統(tǒng)的炎癥反響被以為是由激活的內(nèi)皮細胞和嗜中性粒細胞通過分泌細胞因子,釋放促炎調(diào)節(jié)物質(zhì),產(chǎn)生活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)和蛋白溶解酶而產(chǎn)生的作用.除此之外,肺內(nèi)的血小板可能也牽涉到嗜中性粒細胞和內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)的血管炎癥反響[3-5].然而至今TRALI發(fā)生的準確機制還尚不清楚.大部分研究對TRALI發(fā)病提出了定向豁免和抗體介導機制,也有部分研究提出雙擊概念.現(xiàn)有的研究表示清楚,這兩種機制都可能牽涉到,TRALI只是代表由噬中性粒細胞啟動/激活,內(nèi)皮損傷/炎癥及毛細血管滲漏等異常感覺和狀態(tài)的出現(xiàn),而這些現(xiàn)象的產(chǎn)生不管患者能否存在危險因素,都可能由抗體和其它生物反響修飾基因單獨或同時作用引起.2TRALI的病理機制2.1TRALI介導的抗體反響通過早期的研究發(fā)現(xiàn),血漿豐富的成分,如新鮮凍存的血漿和分離出的血小板及抗白血病抗體等很多的免疫供體都與誘導TRALI有關聯(lián).這表示清楚存在供抗體的被動轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,如白細胞凝集反響就是由于輸入血漿成分,導致同源抗體在病患的嗜中性粒細胞中表示出[6-7].隨后具有外表活性抗原的嗜中性粒細胞被激活、放大,進而使肺微脈管系統(tǒng)內(nèi)的成分激活,釋放大量嗜中性粒細胞、ROS和其它的嗜中性粒細胞生物活性產(chǎn)物,最終導致內(nèi)皮損傷、發(fā)生炎癥反響.發(fā)生炎癥反響的內(nèi)皮會有大量的體液滲漏到肺間質(zhì)中,產(chǎn)生TRALI的各種臨床異常感覺和狀態(tài).Silliman等[8]報道,在65%~90%的TRALI供試體中能檢測到白血病抗體.2.2雙擊理論并非所有患者輸入近親抗體都會引起TRALI嗜中性粒細胞的抗原反響,因而由Silliman等首先提出了雙擊機制[8].隨后有大量的研究也支持該理論[8].理論闡述的第一次攻擊是在啟動階段,由初始的損傷到肺內(nèi)皮,進而使內(nèi)皮激活,導致患者本身的肺血管床上的嗜中性粒細胞激活、粘著以及發(fā)生后續(xù)的反響.經(jīng)典的促炎內(nèi)皮激活反響主要是由嚴重的感染或膿血癥引起的,而現(xiàn)今研究表示清楚,外部創(chuàng)傷和機械性通氣形式的改變同樣會導致促炎內(nèi)皮的激活.第二次攻擊是由輸入的血液和血液成分介導的,可以能牽涉生物反響修飾基因,如活性脂質(zhì)分子或白血病抗體的集聚.二次攻擊能推動已接觸過抗原的嗜中性粒細胞活化,進而導致肺微脈管系統(tǒng)損傷擴大化,構成體液滲漏引起TRALI的主要臨床異常感覺和狀態(tài)肺水腫.有研究者通過儲存的血液制品誘導由脂多糖啟動肺損傷的動物模型,進而驗證雙擊理論[9].實驗中提早用脂多糖處理大鼠,再經(jīng)儲存的血液制品的誘導后觀察到大鼠肺的微脈管系統(tǒng)中的噬中性粒細胞增加,并擴大ROS的生成,彈性蛋白酶釋放以及內(nèi)皮細胞內(nèi)的附著分子表示出增加.而將脂多糖灌輸小鼠的實驗發(fā)現(xiàn),無論是體內(nèi)還是體外脂多糖均能引起內(nèi)皮激活和噬中性粒細胞在肺內(nèi)皮積聚.而粘連性的噬中性粒細胞只要在遭到刺激時才會全面激活,如脂多糖能誘導血小板經(jīng)炎癥小體調(diào)停肺損傷[10].3TRALI與固有性免疫反響通過微生物病原體對固有性免疫系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn),其作為第一道宿主防護發(fā)揮著重要作用.少量高保守性的微生物基序能被形式辨別受體(patternrecognitionreceptors,PRRs)辨別的經(jīng)過被稱為病原體相關的分子形式,而相關分子一般在典型的免疫細胞(如樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞)及非免疫性細胞(如血管細胞、上皮細胞和成纖維細胞)中表示出.有些受體如Toll樣受體(Toll-likereceptors,TLRs)、NOD樣受體(nucleotideoligomerizationdomain(NOD)-likereceptor,NLR)及其家族的NLRP3等,同樣能在任何細胞和組織損傷時感悟多種內(nèi)源性分子的增加,繼而自體或構成復合物發(fā)揮作用.最初的DAMPs(damage-associatedmolecularpatterns)定義為任何危險性損傷的信號,由于這些內(nèi)源性宿主衍生的非微生物分子在組織損傷或細胞死亡后隨即釋放,并具有代替病原相關分子形式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMPs)激活促炎反響的類似功能.DAMPs是一個典型的高保守性核蛋白,作為染色質(zhì)結(jié)合因子的骨架構造連接DNA,并能促進在DNA特殊結(jié)合位點的蛋白聚集.通常情況下,DAMPs是由免疫細胞分泌或瀕死細胞釋放的隱性分子[11].在組織損傷經(jīng)過中,細胞或細胞核一般會失去其構造完好性,而內(nèi)源性DAMPs通常情況下呈螯合狀態(tài),如與脂質(zhì)、蛋白或核酸螯合到達膜面并與細胞溶質(zhì)內(nèi)的固有性免疫受體結(jié)合.固有性免疫系統(tǒng)牽涉至少5個PRR家族,它們共同協(xié)作辨別這些外源性PAMPs和內(nèi)源性DAMPs∶TLRs、NLRs、RLRs、CLRs以及新近發(fā)現(xiàn)的ALRs受體[12-13].除此之外,非典型的PRRs受體,如晚期糖基化終末產(chǎn)物受體([advancedglycationendproduct(AGE)receptor,RAGE])及其配體也已經(jīng)被辨別.RAGE最初是作為晚期糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycationendproduct,AGEs)的受體被發(fā)現(xiàn),但后來發(fā)現(xiàn)其也能與非AGE配體如高遷移率族蛋白B(highmobilitygroupbox1,HMGB1)和S100/鈣粒蛋白產(chǎn)生作用.盡管固有性免疫系統(tǒng)在最初是被以為只能定向作用于病原體導致的組織損傷,而現(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)其能直接作用于任何大小的物理、化學或環(huán)境因素導致的損傷.通過對PAMPs或DAMPs的辨別,固有性免疫系統(tǒng)能夠?qū)魅拘院头莻魅拘匝装Y反響迅速應答,進而迅速募集免疫細胞如中性粒細胞和巨噬細胞,以及產(chǎn)生促炎因子、炎癥趨化因子和附著因子.除此之外,血小板和血管細胞,如上皮細胞和血管巨噬細胞,由于它們與中性白細胞具有穿插對話關系,因而也常介入到固有性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的炎癥反響中.無論是傳染性還是非傳染性的炎癥反響都會消退使組織或創(chuàng)傷修復,并重新建立和維持內(nèi)穩(wěn)態(tài).炎癥反響是非常重要的宿主防御措施,能夠?qū)拱≡w在內(nèi)的多種損傷.但如固有性免疫炎癥反響不能被控制,反響擴大時甚至會對宿主產(chǎn)生損傷,進而產(chǎn)生急性或慢性的疾病,如敗血癥、動脈粥樣硬化、關節(jié)炎及阿茲海默病等[14-17].研究表示清楚輸液相關的急性損傷,尤其是TRALI都是由固有性免疫系統(tǒng)導致的.4TRALI與炎癥反響4.1炎癥小體PRRs介入多種不同信號通路的級聯(lián)反響,通過轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄途徑導致促炎基因的表示出,如先后甚至同時激活朊酶類和吞噬作用,而這些反響進程的分子平臺就稱為炎癥小體,它在建立組織炎癥反響中發(fā)揮至關重要的作用.炎癥小體是細胞內(nèi)多蛋白組成的復合物,由傳感辨別受體、結(jié)合蛋白ASC和炎癥蛋白水解酶caspase-1等必需成分組成.由DAMPs或PAMPs激活的炎癥小體會導致caspase-1自動催化分裂.caspase-1一旦激活,立即構成白介素IL-1和IL-18的前體,進一步產(chǎn)生具有生物活性的細胞因子.NLRP3是一種典型的炎癥小體,具有抗傳染性和非傳染性炎癥的多種突出功能,因而遭到了廣泛關注.它主要位于巨噬細胞中,但在中性粒細胞和內(nèi)皮細胞中同樣存在[18-19].事實上,NLRP3是NLR家族的主要成員之一,也是PAMPs、DAMPs、內(nèi)源性ATP和某些內(nèi)、外源性微粒的重要傳感器.NLRP3炎癥小體的全面激活需要兩個主要步驟,初始化啟動步驟和激活步驟[20].初始化啟動步驟會導致NLRP3上游基因的表示出,同時還會導致IL-1前體的表示出,因此控制著整個炎癥小體的初始激活.值得注意的是,NLRP3初始刺激/信號包括PRRs所有配體,如TLRs、RLRs和NLRs的介入.這個經(jīng)過主要是通過PRR激發(fā)的轉(zhuǎn)錄經(jīng)過,導致NLRP3上游表示出加強,并誘導IL-1前體的mRNA/IL-1表示出,炎癥小體激活[21].而刺激髓樣細胞分化蛋白(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)或Toll樣受體信號分子TRIF同樣能夠誘導NLRP3的表示出[22].除此之外,確定性的PAMPs,如LPS,都能夠通過TLR4補給的MyD88和TRIF刺激包括DAMPs、HMGB1和熱休克70kDa蛋白(heatshock70kDaprotein,HSP70)在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄通路.NLRP3的激活本身不同于初始化啟動步驟.盡管對炎癥小體已有深切進入研究,但是怎樣誘導炎癥小體的激活仍然需要進一步討論.有研究發(fā)現(xiàn)PRRs能直接結(jié)合其同源激活物質(zhì),而物理和化學的不同刺激都能誘導NLRP3依靠性IL-1的釋放,因而被以為并不是NLRP3激活的真正機制.研究者們對炎癥小體的激活方式提出了3種可能途徑,但是這些因素都并非具有排他性.微孔狀毒素類激發(fā)的鉀離子的外流、細胞膜的破裂或配體激發(fā)的通道都可能導致NLRP3炎癥小體的集合.在細胞死亡的經(jīng)過中,胞外具有高濃度的ATP,能夠激活NLRP3炎癥小體,使胞內(nèi)的K+濃度恢復到近50%[23].而這個經(jīng)過中NLRP3的激活被以為是通過eATP與2型跨膜上離子嘌呤受體P2X7結(jié)合,經(jīng)P2X7受體相關的陽離子通道,調(diào)控K+外流.4.2非炎癥小體吞噬體微粒是另一類能夠激活NLRP3的DAMPs刺激物,它可以以通過非炎癥小體依靠性通路刺激炎癥反應[24].研究發(fā)現(xiàn)尿酸鈉(monosodiumurate,MSU)和脫水焦磷酸鈣(calciumpyrophosphatedehydrate,CPPD)結(jié)晶對NLRP3的激活和IL-1的釋放有重要的意義[25].由NLRP3能傳感到MSU和其它如二氧化硅和石棉等晶體微粒物,而這種作用并不只限制于外源性無機化合物[18].溶酶體能阻斷結(jié)晶激活NLRP3.微粒激活NLRP3需要微粒被吞噬綁定和吸收才能發(fā)揮作用.結(jié)晶誘導的NLRP3炎癥小體激活需要經(jīng)過溶酶體干擾發(fā)揮作用,而結(jié)晶本身并不能被辨別感悟.如二氧化硅或者MSU誘導溶酶體的損害和泄露被以為是一種由固有性免疫系統(tǒng)誘導的DAMP.另有研究報道,組織蛋白酶B能到達胞漿誘導底物裂解,進而導致NLRP3激活[26].4.3其它ROS的產(chǎn)生是一種高度進化的保守性危險信號,直接或間接誘發(fā)NLRP3的激活.NLRP3激活劑和巨噬細胞吞噬微粒都會產(chǎn)生大量ROS[27],而ATP誘導炎癥小體的激活也與ROS有關聯(lián)[28].5展望TRALI是一種不可控的由固有性免疫系統(tǒng)介導的擴大化炎癥反響,屬于本身炎癥性疾病.而本身炎癥性疾病是唯一由于PAMP激活NLRP3炎性小體和不同類別的DAMPs,并伴隨caspase-1活性及IL-1和IL-18分泌的失常而引發(fā)的疾病.牽涉固有性免疫系統(tǒng)介導炎癥反響的疾病數(shù)量不斷增加.現(xiàn)今干涉治療的新方式方法正在出現(xiàn)[28].怎樣阻滯DAMPs和(或)PRRS,以及抑制固有性免疫分子傳出(如激活NLRP3炎性體產(chǎn)生IL-1),為今后新的治療策略.為了更準確地了解固有免疫系統(tǒng)在TRALI中潛在作用,研究將首先致力于尋找不同加工方式方法和儲存時間的血液制品相關中潛在的DAMPs.隨后的研究,旨在利用單克隆抗體或特定分子抑制劑干擾這些DAMPs.另外,降低eATP的水平,例如通過刺激其擊穿,將是另一種有望的治療方式方法.而嘌呤信號系統(tǒng)可能會打開如急性肺損傷用于治療炎癥性疾病的新的治療途徑.TRALI的雙擊模型對控制先天免疫過度刺激肺部嗜中性粒細胞、血小板、血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的潛在不利后果,為臨床條件下儲存的血液/血液成分輸血經(jīng)過中產(chǎn)生的嚴重PAMP和(或)DAMPs的研究,以及對將來治療方案設計和施行的進展提供有效的信息.[以下為參考文獻][1]KLEINMANS,CAULFIELDT,CHANP,etal.Towardanun-derstandingoftransfusion-relatedacutelunginjury:statementofaconsensuspanel[J].Transfusion,2004,44:1774-1789.[2]SAIDENBERGE,PETRASZKOT,SEMPLEE,etal.Transfu-sion-relatedacutelunginjury(TRALI):aCanadianbloodservicesresearchanddevelopmentsymposium[J].TransfusMedRev,2018,24:305-324.[3]方磊;劉志勇.活化蛋白C抗急性肺損傷的研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2018,28(6):540-543.[4]SHAZBH,STOWELLSR,HILLYERCD.Transfusion-relat-edacutelunginjury:Frombedsidetobenchandback[J].Blood,2018,117:1463-1471.[5]LOONEYMR,GILLISSBM,MATTHAYMA.Pathophysiolo-gyoftransfusion-relatedacutelunginjury[J].CurrOpinHe-matol,2018,17:418-423.[6]SACHSUJ.Recentinsightsintothemechanismoftransfusion-relatedacutelunginjury[J].CurrOpinHematol,2018,18:436-442.[7]DONELANKJ,ANDERSONKA.Transfusion-relatedacutelunginjury(TRALI):acasereportandliteraturereview[J].SDMed,2018,64:85-88.[8]SILLIMANCC,PATERSONAJ,DICKEYWO,etal.Theas-sociationofbiologicallyactivelipidswiththedevelopmentoftransfusion-relatedacutelunginjury:aretrospectivestudy[J].Transfusion,1997,37:719-726.[9]LOONEYMR,NGUYENJX,HUY,etal.Plateletdepletionandaspirintreatmentprotectmiceinatwo-eventmodeloftransfusion-relatedacutelunginjury[J].JClinInvest,2018,119:3450-3461.[10]KELHERMR,MASUNOT,MOOREEE,etal.PlasmafromstoredpackedredbloodcellsandMHCclassIantibodiescausesacutelunginjuryina2-eventinvivoratmodel[J].Blood,2018,113:207.[11]CLARKSR,MAAC,TAVENERSA,etal.PlateletTLR4activatesneutrophilextracellulartrapstoensnarebacteriainsepticblood[J].NatMed,2007,13:463-469.[12]KUMARH,KAWAIT,AKIRAS.Pathogenrecognitionbytheinnateimmunesystem[J].IntRevImmunol,2018,30:16-34.[13]OSORIOF,REISE,SOUSAC.MyeloidC-typelectinrecep-torsinpathogenrecognitionandhostdefense[J].Immunity,2018,34:651-664.[14]CHONGDL,SRISKANDANS.Pro-inflammatorymecha-nismsinsepsis[J].ContribMicrobiol,2018,17:86-107.[15]LUNDBERGAM,HANSSONGK.Innateimmunesignalsinatherosclerosis[J].ClinImmunol,2018,134:5-24.[16]CRITTENDENDB,PILLINGERMH.Theyearingout-2018-2018[J].BullNYUHospJtDis,2018,69:257-263.[17]EIKELENBOOMP,VEERHUISR,VANEXELE,etal.Theearlyinvolvementoftheinnateimmunityinthepathogenesisoflate-onsetAlzheimersdisease:neuropathological,epidemi-ologicalandgeneticevidence[J].CurrAlzheimerRes,2018,8:142-150.[18]MANKANAK,DAUT,JENNED,etal.TheNLRP3/ASC/Caspase-1axisregulatesIL-1processinginneutrophils[J].EurJImmunol,2020,42:710-715.[19]XIANGM,SHIX,LIY,etal.HemorrhagicshockactivationofNLRP3inflammasomeinlungendothelialcells[J].JIm-munol,2018,187:4809-4817.[20]BAUERNFEINDF,ABLASSERA,BARTOKE,etal.Inflam-masomes:currentunderstandingandopenquestions[J].CellMolLifeSci,2018,68:765-783.[21]KANNEGANTITD,LAMKANFIM,KIMYG,etal.Pannex-in-1-mediatedrecognitionofbacterialmoleculesactivatesthecryopyrininflammasomeindependentoftoll-likereceptorsig-nalling[J].Immunity,2007,26:433-443.[22]GUARDAG,ZENGERM,YAZDIAS,etal.Differentialex-pressionofNLRP3amonghematopoieticcells[J].JImmu-nol,2018,186:2529-2534.[23]PERREGAUXD,GABELCA.Interleukin-1betamaturationandrelea