免疫抑制劑的臨床應用

免疫抑制劑的臨床應用第一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

1950

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2000

X線照射抗T細胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復霉酚酸酯西羅莫司來氟米特抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史第二頁，共九十八頁，2022年，8月28日IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R細胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細胞免疫抑制劑在T細胞分化周期中的作用位點第三頁，共九十八頁，2022年，8月28日常見免疫抑制劑簡要分類糖皮質(zhì)激素小分子藥物

免疫親和素結(jié)合藥物

神經(jīng)鈣蛋白抑制劑

環(huán)孢素親免素結(jié)合藥物：環(huán)孢素，ISA247FKBP12結(jié)合藥物：FK506，緩釋劑FK506

雷帕霉素靶點抑制劑：西羅莫司，依維莫司

核苷酸合成抑制劑

嘌呤合成（IMPDH）抑制劑：MMF，腸衣霉酚酸，咪唑立賓

嘧啶合成（DHODH）抑制劑：來氟米特，F(xiàn)K778抗代謝藥物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑：FTY720蛋白質(zhì)藥物

清除性抗體（針對B細胞、T細胞或者兩者兼清除）

多克隆抗體：馬、兔的抗胸腺球蛋白

鼠源性抗CD-3抗體（莫羅單抗—CD3）

人源化抗CD52抗體（阿侖單抗）B細胞耗竭性抗CD-20單克隆抗體(利妥昔單抗)

非清除性抗體和嵌合蛋白

人源化/嵌合的單克隆抗CD25抗體（達珠單抗，巴利昔單抗）

自然粘合屬性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig(LEA29Y)

靜脈注射丙種球蛋白第四頁，共九十八頁，2022年，8月28日非生物制劑1.免疫親合素結(jié)合類

a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細胞毒藥物:Aza,CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質(zhì)激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)第五頁，共九十八頁，2022年，8月28日1.抗體類（針對B細胞、T細胞）

a)多克隆抗淋巴細胞:ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅華）,抗CD25單抗（巴利昔單抗）

d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）單抗（達珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細胞因子及其受體

IL10，IL4，TGF，IFN-，IFN-受體生物制劑第六頁，共九十八頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素

（Glucocorticoid）第七頁，共九十八頁，2022年，8月28日免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎；1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應用于臨床；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強大，在腎臟病臨床治療中應用甚廣。糖皮質(zhì)激素第八頁，共九十八頁，2022年，8月28日概念糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱第九頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥理作用生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程；超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。

第十頁，共九十八頁，2022年，8月28日糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對代謝的影響第十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日脂肪√促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多對代謝的影響第十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日抑制IL2的合成，從而阻止T細胞的活化；降低毛細血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細胞和粒細胞與受損的毛細血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。抗炎作用第十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日T細胞√引起T細胞減少

T細胞再分布至骨髓促進未成熟和活化T細胞凋亡√抑制T細胞的抗原遞呈

抑制巨噬細胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原的表達√抑制T細胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細胞能抑制B細胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進抗體降解；對B細胞的作用相對較弱第十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日作用機制小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，起效較慢；大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應、與膜受體結(jié)合后的生化效應和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。第十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥代動力學正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。第十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律第十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素種類內(nèi)源性第十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點第十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松第二十頁，共九十八頁，2022年，8月28日1.C6甲基化，親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作用部位。2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化；肝臟疾病時使用，不增加肝臟負擔，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多；只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學活性。4.與受體的親和力最高；糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導的。5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關系。@6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加；@潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時有效血藥濃度下降。7.根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。@8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。甲潑尼龍的作用特點第二十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日劑量(mg)游離部分AUC/總劑量AUC血漿蛋白結(jié)合率第二十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥物清除1471013161922252831344043464952555861646770737610.90.80.70.60.50.40.30.20.10藥物清除百分比%時間(天)潑尼松龍甲潑尼龍第二十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日第二十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日注意事項以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素：活動性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術。以下情況應嚴格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征：嚴重感染（病毒、細菌、真菌和活動性結(jié)核等）嚴重的骨質(zhì)疏松嚴重糖尿病嚴重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎第二十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴重時，應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量×3天，必要時重復1-2個療程。第二十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點最高，凌晨4-5點最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRH和ACTH分泌的影響最??；糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關。清晨頓服的優(yōu)點和理論依據(jù)第二十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日激素治療反應的判斷激素敏感足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶節(jié)段性腎小球硬化對糖皮質(zhì)激素的治療反應較慢，判斷激素療效時間延長到16周。激素抵抗使用足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周無效。激素依賴激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復發(fā)，連續(xù)2次以上。第二十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日副作用皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延遲、多毛、Cushing外貌；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內(nèi)障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；第二十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日第三十頁，共九十八頁，2022年，8月28日環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）第三十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其他化學分子引進烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團共價結(jié)合——烷化反應。結(jié)構(gòu)式第三十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日概述20世紀60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關的毒副作用限制其長期應用。第三十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日作用機制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；對細胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細胞分化，抑制細胞和體液免疫。第三十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌是環(huán)磷酰胺治療的嚴重合并癥。與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗。累計劑量超過80g。治療期間需每月監(jiān)測尿常規(guī)，停藥后需每3-6個月監(jiān)測尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應及時行膀胱鏡檢查。第三十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日毒副作用骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細胞抑制為主；用藥時應每2-4周監(jiān)測血常規(guī)，WBC＜3.0×109/L時應調(diào)整劑量；易發(fā)生病毒和細菌、真菌感染。性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。第三十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日來氟米特（Leflunomide）

第三十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日概述新型免疫抑制劑嘧啶拮抗劑屬于異噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介導性腎臟疾病和器官移植第三十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥物動力學約80%被胃腸道吸收，與進食無關；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726；99%以上A771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為11（4-28）天；排泄腎臟（43%）和肝臟（48%）；腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。第三十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日副作用胃腸道反應（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學陽性者慎用骨髓抑制（白細胞下降）不使用活疫苗妊娠和婦女禁用第四十頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥物相互作用可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加A771726水平達40%；與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。第四十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日臨床應用類風濕關節(jié)炎最初3天予負荷劑量50mg/d,達到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。腎臟疾病推薦劑量20-40mg/d。來氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。第四十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日Double-blind,randomized,placebo-controlledpilotstudyofleflunomideinsystemiclupuserythematosus;Lupus;August2004.601-604來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導緩解治療的療效雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，12例SLE患者隨機分為2組來氟米特組：6例，100mg3天、20mg維持；對照組：6例，安慰劑。隨訪時間6個月狼瘡活動指數(shù)輕度至中度疾病活動SLE患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。LN第四十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導緩解治療的療效抗雙鏈DNAMP劑量蛋白尿補體C3第四十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日Inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone:aprospectivemulti-centreobservationalstudy;HYWang,TGCui,FFHou;Lupus

July2008,17,7638-644來氟米特對增殖性狼瘡性腎炎治療的療效一項全國前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機分為2組來氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po；環(huán)磷酰胺組：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；

潑尼松0.8mg/kg/d4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量；隨訪時間6個月。來氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。兩組在狼瘡活動指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。重復活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。來氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導緩解治療中療效和安全性相仿。LN第四十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）第四十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預防移植急性排異反應；1995年美國FDA批準其用于器官移植。第四十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥物動力學在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物MPA；97%以上MPA與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h；血藥濃度：1小時達峰值，8-12小時第二個峰值；在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄腎臟（87%）和膽道（6%）。肝腸循環(huán)第四十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日副作用胃腸道反應最常見；骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。第四十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日用藥原則成人推薦始用劑量為，每天分兩次空腹服用。誘導治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，MMF劑量減少；慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應超過2g；MMF不被透析清除。第五十頁，共九十八頁，2022年，8月28日藥物相互作用MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用激素稍小、減量稍快。MMF與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風險。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。第五十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日臨床應用MMF用于IgA腎?。孩倬徛M展型（病理以活動性病變?yōu)橹?，尿蛋白?g/d、腎功能損害、高血壓）②快速進展型（病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導緩解和維持緩解治療，療效與CTX相當，但副作用小。第五十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預后隨機對照研究，40例患者隨機分為2組MMF組：20例，對照組：

20例，ACEI/ARB隨訪時間6年香港UnitedChristianHospital－RCT研究MMF組患者未進行透析患者生存率顯著高于對照組MMF組患者未達肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率顯著高于對照組Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549IgA第五十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預后MMF組尿蛋白明顯低于對照組MMF組尿白蛋白/肌酐明顯低于對照組Long-termstudyofmycophenolatemofetiltreatmentinIgAnephropathy.KidneyInt,2010,77:543-549第五十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日MMF對增殖性狼瘡性腎炎維持期治療的療效Mycophenolatemofetilasmaintenancetherapyforproliferativelupusnephritis:along-termobservationalprospectivestudy.ArthritisResearch&Therapy2010,12尿蛋白下降明顯腎功能較穩(wěn)定隨訪結(jié)束時58%達到CR，73%達到緩解，12%（4/12）緩解后出現(xiàn)復發(fā)33名增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）誘導期：IVCTX（1g/m2.月）聯(lián)合甲強龍（1g/次.月）治療5-7月；

維持期：MMF2g/天平均治療29月(9-71月)

LN第五十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日

親免素結(jié)合劑

（immunophilinbindingagents）第五十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日概述親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：①親環(huán)素—環(huán)孢素A；②FK506結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。第五十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日環(huán)孢菌素是20世紀70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預防排斥反應和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。概述第五十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日環(huán)孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）第五十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主要靶點。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細胞上的主要靶點。*在細胞漿中形成高親和力的復合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細胞因子基因表達，Ca2+依賴的T細胞活化亦可被抑制。Cn是T細胞信號通路中的關鍵分子。作用機制第六十頁，共九十八頁，2022年，8月28日FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。第六十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日吸收藥代動力學經(jīng)胃腸道吸收，吸收變異性大；空腹時FK506吸收速率和程度最大，飲食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達峰值。葡萄柚汁可增加CNI的吸收。脂溶性每日劑量分兩次服用，最好是空腹或至少進食前1小時或進食后2小時服用達到最大吸收。第六十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日CsAFK506分布在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。在血液中，與紅細胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小時。第六十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

代謝均由肝臟代謝（細胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量，肝功能不全者需調(diào)整劑量。第六十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞色素P4503A強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強誘導劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。第六十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日毒副作用*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細菌/真菌/病毒感染風險，尤其是巨細胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。第六十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF-β表達有關。FK506對TGF-β的表達影響小，腎毒性相對小。第六十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日血藥濃度監(jiān)測全血谷濃度：1.全血/血漿中藥物濃度分布為20:1，其全血濃度顯著高于血漿，全血標本較血漿易達到檢測靈敏度要求，血漿濃度變異性大；2.血藥峰值濃度與藥物誘導的并發(fā)癥不相對應；患者對藥物吸收各有差異，給藥后達峰時間不一致。FK506血藥濃度：5-10ng/mL；＞20ng/mL時，腎毒性發(fā)生率大大增加；CsA血藥濃度：125-175ng/ml；第六十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日用藥原則用藥時監(jiān)測腎功能，血肌酐值超過基線值30％時，劑量降低25-50%，若仍持續(xù)高值，應停用；應用6月無效時也應停用；用藥時腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建議不用。第六十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日臨床應用糖皮質(zhì)激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化；1.兒童SRNS，KDIGO推薦CNI作為一線治療（1B）2.成人SR-FSGS患者，KDIGO推薦CsA治療，3-5mg/kg/d；或FK506治療，。第七十頁，共九十八頁，2022年，8月28日MN他克莫司單藥治療膜性腎病研究

Tacrolimusmonotherapyinmembranousnephropathy:arandomizedcontrolledtrial.KidneyInternational.(2007)71

多中心、前瞻性對照研究，48例腎活檢證實為膜性腎病伴腎病綜合征患者，隨訪30月。他克莫司組：25例，起始劑量0.05mg/kg/d，前6個月目標濃度5-10ng/ml,后調(diào)整至2-5ng/ml；對照組：23例，保持原有ACEI/ARB治療。研究結(jié)論：他克莫司單藥治療可以有效緩解膜性腎病，50歲以上老年患者緩解率為66%他克莫司單藥治療可以減少腎功能惡化風險，腎臟安全性好他克莫司停藥后復發(fā)率較高（停藥后隨訪18月，近50%復發(fā)）第七十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日他克莫司治療難治性膜性腎病療效評價MN多中心、前瞻性對照研究，

14例難治性膜性腎病患者，經(jīng)CTX/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無效。他克莫司+激素治療12個月，起始劑量0.05mg/kg/d，目標濃度5-10ng/ml，治療6個月，減量至4-6ng/ml，繼續(xù)6個月。隨訪12月。OutcomesofTacrolimusTherapyinAdultsWithRefractoryMembranousNephroticSyndrome:AProspective,MulticenterClinicalTria.TheAmericanJournaloftheMedicalSciences，2012第七十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日他克莫司治療難治性膜性腎病療效評價MN尿蛋白定量血白蛋白膽固醇甘油三酯治療1個月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；他克莫司顯著改善膽固醇和甘油三酯42%15%P=0.02P=0.01第七十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日MN他克莫司治療難治性膜性腎病療效評價他克莫司治療6M的總體有效率為85.7%，12M為78.6%。6M時他克莫司平均劑量5.4mg/d、谷濃度5.5ng/ml；12M時他克莫司平均劑量4.6mg/d、谷濃度3.8ng/ml。平均起效時間28天。他克莫司治療12M，未發(fā)現(xiàn)CNI腎毒性。第七十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日他克莫司治療難治性IgAN療效分析IgANTacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgAnephropathy.AmJNephrol.2012,35,312-320.14例難治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制劑治療至少6月，尿蛋白>3.5g/d)予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治療6-12月，藥物濃度（5-10ng/ml）第七十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日TAC可能通過抑制鈣調(diào)磷酸酶促進足細胞骨架蛋白的升高恢復基底膜完整性IgAN鈣調(diào)磷酸酶突觸極蛋白他克莫司治療難治性IgAN療效分析正常對照組：鈣調(diào)磷酸酶在腎小球表達量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達較多；TAC治療前：鈣調(diào)磷酸酶表達量增高，突觸極蛋白表達減少；

TAC治療后：鈣調(diào)磷酸酶表達量明顯降低，突觸極蛋白表達明顯增高。第七十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日謝謝！第七十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日SRNS他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較SRNS：激素抵抗腎病綜合征Anew'tac'forchildhoodnephroticsyndrome.KidneyInt.2012Nov;82(10):1049-51.研究設計：多中心、前瞻性、開放性隨機對照試驗研究結(jié)果：治療6個月他克莫司總緩解率高達83%，顯著高于環(huán)磷酰胺組53%第七十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日SRNS他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較兩組治療隨訪6個月的緩解率比較他克莫司治療獲取緩解的可能性增加4-8倍第七十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日SRNS他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司安全性更好。第八十頁，共九十八頁，2022年，8月28日27.8LN他克莫司聯(lián)合激素治療Ⅴ型狼瘡性腎炎TacrolimusforthetreatmentofsystemiclupuserythematosuswithpureclassVnephritis.Rheumatology.2008Nov;47(11):1678-1681回顧性對照研究：Ⅴ型狼瘡性腎炎治療6個月，隨訪12個月他克莫司組：18例，Pred＋TAC（）治療6個月轉(zhuǎn)為Pred＋AZA（1.5mg/kg/d）6個月對照組：19例，Pred＋CTX或者AZA12個月50.015.847.4CRPR緩解率（％）12周

他克莫司組對照組第八十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日LN目的：比較他克莫司(TAC)與靜脈注射環(huán)磷酰胺（IVCYC）在治療LN安全性及有效性研究入組：5個RCT研究，225病人；口服激素（起始0.6-1mg/kg.d4-8周，逐漸減量）TAC組：，血藥濃度5-15ng/ml；IVCYC組：0.5-1g/m2.月結(jié)果：與CTX比較，他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、dsDNA轉(zhuǎn)陰率；顯著降低尿蛋白、SLE-DAI；副作用低于CTX組；Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrialscomparingtacrolimuswithintravenouscyclophosphamideintheinductiontreatmentforlupusnephritis.TohokuJExpMed.2012;227(4):281-8.他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對于治療LN

Meta-analysis第八十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日LN他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對于治療LN

他克莫司對于血清白蛋白有效性高于靜脈注射CTX他克莫司對于尿蛋白有效性高于靜脈注射CTX第八十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日KDIGO指南-腎小球腎炎

IgA腎病（IgAN）膜性腎?。∕N）微小病變腎?。∕CD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)第八十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日抗蛋白尿及抗高血壓治療當?shù)鞍啄?gt;1g/d時，推薦長期使用ACEi或ARB治療(1B)當?shù)鞍啄驗?.5-1g/d時，建議ACEi或ARB治療(兒童：0.5-1g/d/1.73m2)(2D)若可耐受，建議ACEi或ARB逐漸加量，直至尿蛋白<1g/d(2C)蛋白尿<1g/d的IgAN患者，血壓達標值應為<130/80mmHg； 初始蛋白尿>1g/d者，血壓達標值應為<125/75mmHg(未分級)IgA腎病—KDIGO指南推薦意見第八十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日激素建議持續(xù)蛋白尿≥1g/d(ACEi或ARB等支持治療3-6月無效)及GFR>50mL/min患者接受6個月的激素治療

(2B)IgA腎病—KDIGO指南推薦意見第八十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2C)免疫抑制劑PresentedbyPhilipK.T.LiIgA腎病—KDIGO指南推薦意見第八十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日

IgA腎病（IgAN）膜性腎?。∕N）微小病變腎病（MCD）局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)狼瘡性腎炎(LN)KDIGO指南-腎小球腎炎第八十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日MN的治療MN應用激素及免疫抑制劑的指征：1.尿蛋白持續(xù)＞4g/d，或較基礎值升高50%應用6個月的ACEI及ARB無效；2.出現(xiàn)嚴重的NS有關的癥狀；3.診斷MN后6-12月內(nèi)肌酐升高≥30%，同時GFR不低于25-30ml/min，并除外其他引起腎功能惡化的原因；4.如肌酐持續(xù)＞350umol/l(GFR＜30ml/min)或影像學腎臟明顯小的不再治療。第八十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B)與苯丁酸氮芥相比，建議使用CTX(2B)不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)。PresentedbyVivekanandJhaPostgraduateMedicalInstitute.INDIA膜性腎病—KDIGO指南推薦意見第九十頁，共九十八頁，2022年，8月28日膜性腎病初始治療替代方案對前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個月(1C)若CNI