急性冠脈綜合征ACS的抗凝治療低分子肝素LMWH的臨床地位

急性冠脈綜合征(ACS)的抗凝治療：

低分子肝素（LMWH)的臨床地位需探討的問題

普通肝素vsLMWH?

哪一種LMWH?

LMWH:“克賽”--治療UA的新標(biāo)準(zhǔn)LMWH治療ST段抬高的心梗LMWH用于PCI需探討的問題

普通肝素vsLMWH?

哪一種LMWH?

LMWH--治療UA的新標(biāo)準(zhǔn)LMWH治療ST段抬高的心梗LMWH用于PCI?抗凝藥物的作用機(jī)理及應(yīng)用抗凝藥物普通肝素低分子量肝素關(guān)鍵的凝血因子：

II 凝血酶原

IIa 凝血酶

III 組織凝血激酶，組織因子

X Stuart-Prower因子

Xa 凝血酶原激酶

凝血系統(tǒng)的激活最初的止血內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑受損組織釋放組織因子TF+VIICa2+4.分泌纖維蛋白

+

血細(xì)胞1.黏附

2.活化

3.聚集 XaV,Ca2+PF3凝血酶原凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白共同通路Ca2+LMWHUFHKey表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX肝素：同質(zhì)異型的物質(zhì)屬于粘多糖家族的多聚糖多糖鏈混合物分子量為3000-45000道爾頓1976年:開始對肝素進(jìn)行解聚

標(biāo)準(zhǔn)或未解聚肝素平均分子量為12000-15000道爾頓低分子肝素平均分子量為5000道爾頓左右分子量與抗凝活性：

抗凝活性(u/ml)糖單位數(shù) 分子量 抗Xa 抗IIa 8 2,400 1.30 無

12 3,600 2.58 無

16 4,800 1.60 無

18 5,400 0.95 0.51 24 7,200 1.30 1.21只有分子量>18個(gè)糖單位（>5,400道爾頓）的鏈才能與ATIII和凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗IIa作用?？筙a活性抗IIa活性普通肝素低分子肝素1112-4普通肝素和LMWH的抗Xa與抗IIa活性:::藥效學(xué)特點(diǎn)對比：

生物利用度皮下注射吸收半衰期排除普通肝素低分子肝素低:25-30%緩慢短(IV或SC):?-小時(shí)混合:內(nèi)皮和腎臟>劑量依賴高:>92%

迅速而完全延長(SC):3-4小時(shí)

腎臟為主>非劑量依賴(固定劑量/kg)無需調(diào)整(1)SAMAMAM.,ACARJ.,Traitementsantithrombotiques.MASSONed1993皮下途徑的低分子肝素的藥代動力學(xué)特性極佳，其半衰期較長，療效可預(yù)見性強(qiáng)。無需像普通肝素以aPPT調(diào)整劑量。(1)WARKENTINT.E.etal.,Thrombocytémiesinduitesparl’héparinechezlespatientstraitésparhéparinenonfractionnéeouparHBPM,TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;332(20):1330-1335普通肝素發(fā)生血小板減少癥:即發(fā)和遲發(fā)監(jiān)測aPTT及根據(jù)aPTT調(diào)整劑量

低分子肝素極少發(fā)生遲發(fā)血小板減少癥(1)無需監(jiān)測aPTT藥效學(xué)特點(diǎn)對比(續(xù)）：

普通肝素與低分子肝素：低分子肝素2:1-4:1長固定高無需低小抗Xa:IIa活性比值血漿半衰期清除率生物利用度需aPTT監(jiān)測對PF4的敏感性對血小板抑制作用普通肝素1:1短不固定低需要高大Antman1998普通肝素的局限性由于與血漿蛋白的結(jié)合和通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)來清除，生物利用度差(除大劑量)不能抑制結(jié)合于血栓的凝血酶抗凝效果不確定，劑量響應(yīng)差有天然抑制劑(PF4)需aPTT監(jiān)測療效反跳，停藥后缺血事件增加血小板減少癥BraunwaldAtlas.VolVIIIFigure10-18低分子肝素較少結(jié)合于血漿蛋白和血管內(nèi)皮細(xì)胞--劑量響應(yīng)更易預(yù)見--非劑量依賴性的清除--較少結(jié)合于血小板--動物試驗(yàn)顯示相同抗凝效果時(shí)伴隨出血較少低分子肝素的優(yōu)勢：療效方面：比小劑量肝素抗凝效果更好可以預(yù)計(jì)的臨床效果固定劑量良好的藥代動力學(xué)（半衰期長，可每日一至兩次給藥）抗因子Xa作用較抗凝血酶作用強(qiáng)。

安全性方面：出血的風(fēng)險(xiǎn)減少血小板減少癥發(fā)生減少由于對血小板聚集的影響減少，對

最初的止血影響減少。低分子肝素

vs.普通肝素出血副作用發(fā)生率低

較少發(fā)生血小板減少癥-HIT生物利用度高個(gè)體差異小每日用藥次數(shù)減少用藥方便，可供門診病人使用需探討的問題

普通肝素vsLMWH?

哪一種LMWH?

LMWH--治療UA的新標(biāo)準(zhǔn)LMWH治療ST段抬高的心梗LMWH用于PCI?通用名Ardeparin

Certoparin

Dalteparin

Enoxaparin

NadroparinParnaparin*ReviparinTinzaparin制造工藝過氧化解聚

(高溫)異戊基亞硝酸解聚硝酸解聚肝素苯甲基酯堿性解聚硝酸解聚過氧化氫和

硝酸解聚酶法解聚

(肝素酶)商品名NormifloSandoparinMonoembolexFragmin法安明

Clexane克賽

Fraxiparine速避凝Fluxum栓復(fù)欣

Clivarin諾易平LogiparinInnohep鹽鈉鈉

鈉鈉鈣鈉鈉鈉公司W(wǎng)yeth-AyerstSandoz

法瑪西亞普強(qiáng)

安萬特

賽諾菲OpocrinKnollNovo-NordiskLeo*來源為牛+豬肝素；其他均為豬肝素不同低分子肝素的制備：低分子肝素都是一樣的嗎？R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin6460Dalteparin法安明6100Enoxaparin克賽4170Nadroparin速避凝4470Parnaparin栓復(fù)欣6610Tinzaparin6100一些低分子肝素的平均分子量低分子肝素都是一樣的嗎？普通肝素15000法安明Dalteparin60005400速避凝Nadroparin4500克賽 Enoxaparin4300抗因子IIa活性對血小板因子4的敏感性非特異性結(jié)合抑制凝血酶的產(chǎn)生18個(gè)糖單位抗因子Xa活性對血小板因子4的耐受性無非特異性結(jié)合較少抑制凝血酶的產(chǎn)生低分子肝素的分子量分布與其抗凝活性的關(guān)系低分子肝素都是一樣的嗎？012345678910111204681012%2分子量(kDa)Enoxaparin

克賽Nadroparin

速避凝Dalteparin

法安明15.0%79.0%6.0%5.5%6.5%88.0%0.5%14.0%85.5%克賽法安明速避凝分子量分布：克賽，速避凝，法安明的比較低分子肝素都是一樣的嗎？低分子量肝素(LMWH)

分子量中位數(shù)

Xa/IIa

比值

克賽（依諾肝素）

4800

3.3

法安明（達(dá)肝素）

5000

2.0

速避凝（那屈肝素）

4500

3.0

Tinzaparin

4500

1.8

Clivarine

3900

Anti-Xa

IU/mg

104

122

94

90

130

Anti-IIa

IU/mg

32

60

31

50

40

3.3

低分子肝素都是一樣的嗎？克賽1000IU速避凝1000IU法安明1000IUCollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401藥代動力學(xué)：相應(yīng)劑量下的血漿抗Xa活性00.20.40.60.81.21.41.6TinzaparinAUC(IU/ml)1000IU1.0Anti-Xa低分子肝素都是一樣的嗎？04812162020406080100%Xa抑制率Tinzaparin法安明Ardeparin克賽100Anti-XaU/kg皮下注射小時(shí)低分子肝素都是一樣的嗎？抗-Xa活性(IU/mg)抗-IIa活性(IU/mg)抗-Xa/IIa比值Nadroparin速避凝Enoxaparin克賽UFH普通肝素tinzaparinDalteparin法安明0408012016020000.511.522.533.54抗Xa/IIa活性比值國際單位/mg低分子肝素的抗Xa和抗IIa活性的比值低分子肝素都是一樣的嗎？J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-64000.511.522.533.544.55Enoxaparin克賽Nadroparin速避凝Dalteparin法安明小時(shí)p<0.001p<0.01皮下注射三種不同低分子肝素：

清除半衰期（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）低分子肝素都是一樣的嗎？Enoxaparin克賽Nadroparin速避凝Dalteparin法安明小時(shí)00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三種不同低分子肝素：

抗Xa活性達(dá)峰時(shí)間（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）低分子肝素都是一樣的嗎？組織因子通路抑制劑（TFPI）

水平

250anti-XaU/kg皮下注射ng/mL低分子肝素都是一樣的嗎？MontalescotG,etal.JACC2000,36:110-114(vWF

48h-vWF

0h)vWF(%)100806040200P=0.0006

法安明120IUanti-Xa/kg每日二次

克賽1mg/kg(100IUanti-Xa/kg)每日二次

普通肝素5000IUanti-Xai.v.靜注，隨后aPTT監(jiān)測下持續(xù)靜滴

NS克賽vWF因子釋放最少,因此在治療不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波心梗時(shí)減少血小板聚集更明顯UFH,unfractionatedheparinLMWH,low-molecular-weightheparin;aPTT,activatedpartialthromboplastintimevonWillebrandFactor(vWF)

血管性假血友病因子釋放低分子肝素都是一樣的嗎？低分子肝素互不相同!

克賽（依諾肝素）的平均分子量最低克賽（依諾肝素）的抗Xa/IIa活性比值最高克賽（依諾肝素）皮下注射達(dá)峰時(shí)間最短

克賽（依諾肝素）抗Xa活性血漿

半衰期最長克賽（依諾肝素）的多重作用機(jī)制：

抗Xa,抗IIa,TFPI,VanWillebrand因子….結(jié)論：低分子肝素都是一樣的嗎？

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDA提請醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員在使用時(shí)應(yīng)該注意，低分子肝素不可以與普通肝素簡單地按單位換算使用；也不可與另一低分子肝素交替使用。“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeused

interchangeablywithanother."結(jié)論：來自FDA的告戒低分子肝素都是一樣的嗎？需探討的問題

普通肝素vsLMWH?

哪一種LMWH?

LMWH--治療UA/NQMI的新標(biāo)準(zhǔn)LMWH治療ST段抬高的心梗LMWH用于PCI?低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗研究名稱 低分子肝素 vs.對照組 結(jié)果FRISC 法安明vs.安慰劑 +/-FRISC-II 法安明vs.安慰劑/介入vs.非介入 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-TIMI-11A 克賽(1.0mgvs.1.25mg/kg) 劑量范圍研究FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++FRAXIS

2(nadroparin)n=3468FRIC

3(dalteparin)n=1482TIMI11B

4

(enoxaparin)n=3910ESSENCE

5(enoxaparin)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%

-14.9%-16.2%1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4.AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.低分子肝素占優(yōu)普通肝素占優(yōu)相對風(fēng)險(xiǎn)比(RRR)顯著性

NSP=0.03P=0.02NS低分子肝素治療UA&NQWMI14天的復(fù)合終點(diǎn)1低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗研究名稱 低分子肝素 vs.普通肝素 結(jié)果FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++FRAXIS=FRAXiparineinIschemicSyndromes速避凝治療缺血綜合征(EuropeanHeartJournal(1999)20,1553-1562)速避凝0.1ml/10kgq12H皮下1-6天速避凝0.1ml/10kgq12H皮下速避凝0.1ml/10kgq12H

皮下7-14天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗低分子肝素安慰劑普通肝素靜脈FRAXIS低分子肝素安慰劑N=3,46817國家179中心設(shè)計(jì)：隨機(jī)，三盲，安慰劑對照，平行組，多中心主要臨床終點(diǎn):14天時(shí)的心因死亡，心梗和再梗/再發(fā)心絞痛FRAXIS有效性：死亡，心?；蛟侔l(fā)心絞痛18.1%

0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%%天17.8%普通肝素26.2%22.2%22.3%MCE安全性：大的出血FRAXIS

延長至14天的速避凝治療，非但沒有附加的臨床收益，而且增加病人出血的危險(xiǎn)。FRAXIS(速避凝Nadroparin)

結(jié)果主要臨床終點(diǎn)(心因死亡，心梗，再發(fā)心絞痛)在6天和14天時(shí)，三個(gè)治療組之間沒有顯著差異但是速避凝14天治療組在第3個(gè)月時(shí)，明顯較差延長至14天的速避凝治療，非但沒有取得附加的臨床收益，而且增加病人出血的危險(xiǎn)低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗研究名稱 低分子肝素 vs.普通肝素 結(jié)果FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++FRIC

研究設(shè)計(jì)：法安明120IU/Kg/12HSC+ASA肝素，靜脈48小時(shí)，而后12500IU/12HSC+ASA不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗急性期治療5-8天慢性期治療9-45天隨訪期開放R1R2法安明7500IU/24HSC+ASA法安明7500IU/24HSC+ASA安慰劑24HSC+ASA安慰劑24HSC+ASA6個(gè)月隨訪6個(gè)月隨訪6個(gè)月隨訪6個(gè)月隨訪雙盲N=1,482WernerKlein,MDetal;Circulation1997;96:61-68FRIC死亡，心?；蛟侔l(fā)心絞痛(1-6天)

普通肝素 法安明 相對危險(xiǎn)性 p (n=731) (n=751) 復(fù)合結(jié)果*(%) 7.6 9.3 1.18 0.33死亡或心梗(%) 3.6 3.9 1.07 0.80心梗(%) 3.2 2.6 0.81 0.50硝酸鹽輸注(%) 5.4 6.0 1.09 0.70死亡(%) 0.4 1.5 3.37 0.05血運(yùn)重建(%) 5.3 4.8 0.88 0.55大的出血(%) 1.0 0.9*復(fù)合結(jié)果：死亡，心?；蛟侔l(fā)心絞痛Source:KleinW,etal.Circulation,1997;96:61WernerKlein,MDetal;Circulation1997;96:61-68FRIC死亡，心?；蛟侔l(fā)心絞痛(6-45天)

普通肝素 法安明 相對危險(xiǎn)性 p (n=561) (n=562) 復(fù)合結(jié)果*(%) 12.3 12.3 1.01 0.96死亡或心梗(%) 4.7 4.3 0.92 0.75心梗(%) 3.6 3.1 0.92 0.80硝酸鹽輸注(%) 10.3 10.8 1.09 0.84死亡(%) 2.0 2.0 0.69 0.79血運(yùn)重建(%) 14.2 14.3 1.01 0.97*復(fù)合結(jié)果：死亡，心?；蛟侔l(fā)心絞痛Source:KleinW,etal.Circulation,1997;96:61WernerKlein,MDetal;Circulation1997;96:61-68FRISC研究設(shè)計(jì)：

1506名病人法安明120IU/Kg/12HSC+ASA安慰劑/12HSC+ASA安慰劑/24HSC+ASA法安明7500IU/24HSC+ASA6個(gè)月隨訪不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期5-8天慢性期-40-50天6個(gè)月隨訪隨訪5死亡/心梗(%)012341234567天安慰劑+ASA(n=759)法安明+ASA(n=743)4.8%1.8%p=0.001Lancet347:561,1996FRISC6天的心臟事件累計(jì)FRISC40天的心臟事件累計(jì)天安慰劑 759 714法安明743 722576605死亡，心?；蜓\(yùn)重建發(fā)生率(%)FRISC天安慰劑 759 576法安明743 605423436150天的心臟事件累計(jì)死亡，心?；蜓\(yùn)重建發(fā)生率(%)FRISCIIFragmin

during

instability

inCoronaryArteryDisease法安明用于不穩(wěn)定性冠狀動脈疾病Fastrevascularizationduring

InStability

inCoronaryArteryDisease不穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的早期血運(yùn)重建Wallentinetal,Lancet2000:356:9開放期(進(jìn)入試驗(yàn))法安明+阿司匹林，5-7天隨機(jī)化(藥物雙盲)

非介入治療(n=1124)介入治療(n=1219)FRISCII:試驗(yàn)設(shè)計(jì)Wallentinetal,Lancet2000:356:9開放期隨機(jī)化安慰劑法安明非介入治療介入治療安慰劑法安明FRISCII:試驗(yàn)設(shè)計(jì)

法安明5-7天83-85天Wallentinetal,Lancet2000:356:9FRISCII:6個(gè)月中死亡或心梗發(fā)生.141801501209060300死亡或心梗概率％.12.10.08.06.04.020.0

介入組 非介入組.相對危險(xiǎn)(95%CI) p 9.4% 12.1% 0.78(0.620.98) 0.031非介入治療組(n=1235)介入組(n=1222)FRISCII,Lancet28August1999FRISCII:12個(gè)月中死亡或心梗發(fā)生3603303002702402101801501209060300死亡或心梗概率.16.14.12.10.08.06.04.020.00介入組 非介入組

相對危險(xiǎn)性(95%CI) p 10.5% 14.2% 0.74(0.59-0.92) 0.007初步結(jié)果:96%隨訪>11個(gè)月非介入組(n=1235)介入組(n=1222)Wallentinetal,Lancet2000:356:9FRISCII:12個(gè)月死亡率3603303002702402101801501209060300死亡概率.04.03.02.010.00非介入組(n=1235)介入組(n=1222)

介入組 非介入組

相對危險(xiǎn)性(95%CI) p 2.2% 4.0% 0.56(0.35-0.89) 0.018初步結(jié)果:96%隨訪>11個(gè)月Wallentinetal,Lancet2000:356:9與安慰劑相比，法安明未能明顯降低心臟事件(3個(gè)月)；而且法安明組和安慰劑組在6個(gè)月時(shí)沒有差異。posthoc分析顯示法安明45天時(shí)相對于安慰劑的優(yōu)勢，但并未得到維持FRISC研究顯示4-6周(45天)的法安明治療，與安慰劑治療比較可以降低死亡和心梗，為計(jì)劃和實(shí)施介入治療爭取時(shí)間；而且與介入治療聯(lián)用，是維持法安明臨床產(chǎn)出所必需的早期介入治療的策略應(yīng)該得到推薦FRISCII：結(jié)論FRISCII的意義

高?；颊擗C介入治療

(PCI或CABG)LMWH–血運(yùn)重建術(shù)的橋梁低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗研究名稱 低分子肝素 vs.普通肝素 結(jié)果FRAXIS 速避凝(不同用藥時(shí)間)vs.普通肝素 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++ESSENCE=TheEfficacyandSafetyofSubcutaneousEnoxaparininNon-QwaveCoronaryEvents(Unstableanginaandnon-QwaveMI)皮下注射依諾肝素對非Q波冠脈事件的有效性和安全性(MarcCohenMD,etal;NEJM1997;337:447-452)試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽1mg/kgq12H皮下+阿司匹林普通肝素靜脈，調(diào)整劑量+阿司匹林14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時(shí),最長8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)ESSENCE排除標(biāo)準(zhǔn)年齡18歲男性或未懷孕女性近期發(fā)生心絞痛或靜息心絞痛最后一次心絞痛發(fā)作在入院前24小時(shí)內(nèi)有基礎(chǔ)冠心病的證據(jù)(一項(xiàng)或更多):癥狀發(fā)作時(shí)缺血心電圖改變既往MI,PTCA或CABG病史介入或非介入檢查提示冠心病48小時(shí)內(nèi)主治醫(yī)生計(jì)劃進(jìn)行血管重建術(shù)左束支阻滯或安裝有起博器持續(xù)ST-段抬高或演變中的Q波心肌梗塞繼發(fā)原因?qū)е碌男慕g痛發(fā)作禁忌使用抗凝治療，血小板減少癥，貧血患者腎功能衰竭患者肌酐清除率<30ml/minCAD,coronaryarterydisease;ECG,electrocardiogram;MI,myocardialinfarction;PTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty;CABG,coronaryarterybypassgrafting;QMI,Q-wavemyocardialinfarctionCohenM,etal.

NEnglJMed1997;337:447-52入選標(biāo)準(zhǔn)臨床終點(diǎn)定義：心肌梗死

(以下至少一項(xiàng)):肌酸激酶同功酶(CK-MB)>正常值(至少達(dá)到總肌酸激酶濃度的3%)總肌酸激酶(CK)>正常值上限的兩倍新出現(xiàn)的重要的Q波PTCA術(shù)后肌酸激酶或其同功酶>正常值上限的三倍，同時(shí)至少大于原最低值的50%以上CABG,圍手術(shù)期

(以下至少一項(xiàng)):肌酸激酶或其同功酶>正常值上限的五倍新出現(xiàn)的重要的Q波>0.04秒并至少在兩個(gè)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)新出現(xiàn)的局部室壁運(yùn)動障礙ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)臨床終點(diǎn)定義：再發(fā)心絞痛(以下任何一項(xiàng)):心絞痛伴有心電圖ST段改變>0.1mV，或至少在兩個(gè)連續(xù)的導(dǎo)聯(lián)有新出現(xiàn)的T波倒置心絞痛需要進(jìn)行干預(yù)處理心絞痛導(dǎo)致再次住院死亡需要輸入至少兩個(gè)單位(400ml)的分離紅細(xì)胞(PRBC)或全血血紅蛋白下降超過30g/L(3g/dL)腹膜后，顱內(nèi)，或眼內(nèi)出血ESSENCE安全性終點(diǎn)定義：大的出血CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)病人基本特征性別

男

1033(66.0%) 1079(67.1%)

女 531(34.0%) 528(32.9%)年齡(中值)

65 64體重(中值)

77kg 78kg心電圖改變 894(57.2%) 897(55.8%)入院確診 不穩(wěn)定心絞痛

1102(70.7%) 1089(68.1%)

非Q波心梗 327(21.0%) 335(20.9%) Q波心梗 41(2.6%) 68(4.3%)普通肝素 克賽(n=1564) (n=1607)P=NSESSENCE治療時(shí)間由心絞痛至給藥

<12h

1127(72.1%) 1113(69.3%)

12-<24h

349(22.3%) 396(24.6%)

>24h

49(3.1%) 76(4.7%)普通肝素

克賽

(n=1564) (n=1607)平均治療時(shí)間 3.5天 3.7天時(shí)間ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)25201510502468101214161820222426283030普通肝素克賽入組后天數(shù)發(fā)生心臟事件的病人%14天,30天的事件累計(jì)：死亡，心?；驈?fù)發(fā)心絞痛

p=0.019p=0.017ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-5230天時(shí)血管重建情況

克賽明顯減少對介入治療的需要ESSENCEUFH,unfractionatedheparinCABG,coronaryarterybypassgraftingPTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplastyCABG

214(13.7) 198(12.3) 7.5% 0.25PTCA

293(18.7) 236(14.7) 19.5% 0.002TOTAL?

504(32.2)

434(27.0) 16.0% 0.001血管重建術(shù)種類 普通肝素 克賽 相對風(fēng)險(xiǎn)下

P值 (n=1564) (n=1607)

降程度 ?SomepatientsunderwentbothPTCAandCABGCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)ESSENCE安全性

兩組發(fā)生嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)類似出血 嚴(yán)重 107(7.0%) 102(6.5%) 0.57 輕微 110(7.2%) 188(11.9%) <0.001中風(fēng) 7(0.5%) 7(0.4%) NS

出血性 1(0.1%) 0 NS

非出血性 6(0.4%) 7(0.4%) NS短暫缺血發(fā)作 8(0.5%) 1(0.1%) NS血小板計(jì)數(shù)下降 56(3.7%) 39(2.5%) 0.08(相對于基礎(chǔ)值下降>50%)

普通肝素 克賽 P值

(n=1529) (n=1578)CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52UFH,unfractionatedheparinNS,non-significant結(jié)論ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者14-天時(shí)三重終點(diǎn)事件(死亡,心肌梗塞,復(fù)發(fā)性心絞痛)發(fā)生率,并持續(xù)下降到第30天這種優(yōu)越性是在沒有增加嚴(yán)重出血事件發(fā)生率的前提下取得的,但輕微出血事件發(fā)生率增加了，主要是由于注射部位淤斑造成的CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52可預(yù)測和確定的抗凝效果高抗Xa:IIa比率(克賽=4:1;普通肝素=1:1)抑制凝血酶之前凝血途徑中的關(guān)鍵物質(zhì)克賽分子量分布的固有優(yōu)勢

(D.Breiger,ThrombosisandHaemostatis1996)對激活的血小板的抑制作用耐受(PF4)增強(qiáng)組織因子途徑抑制因子(TFPI)活性結(jié)論克賽優(yōu)于普通肝素的可能機(jī)制:ESSENCE普通肝素克賽治療藥物事件累積發(fā)生率(%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE-1年隨訪P=0.0161年時(shí)的心臟事件的累計(jì):死亡,心梗,再發(fā)心絞痛

克賽的治療優(yōu)勢在1年時(shí)依然存在ESSENCE-1年隨訪血運(yùn)重建

顯著降低血運(yùn)重建的總體發(fā)生率

普通肝素 克賽 相對 P值

1年時(shí) (n=1564) (n=1607) 差異?

診斷性

908(59.4%) 876(55.8%) 0.91 0.034

心導(dǎo)管血運(yùn)重建? 623(41.2%) 559(35.9%) 0.84 0.002

CABG

302(20.3%) 288(18.7%) 0.91 0.258PTCA

346(22.8%) 288(18.5%) 0.79 0.004?Hazardratio;?somepatientsunderwentbothPTCAandCABGUFH,unfractionatedheparinCABG,coronaryarterybypassgraftingPTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplastyGoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)結(jié)論在1年時(shí),同普通肝素治療組相比，克賽組患者死亡、心肌梗塞或復(fù)發(fā)性心絞痛事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降

(P=0.022)ESSENCE研究中克賽相對于普通肝素在第14天和30天的顯現(xiàn)的早期治療優(yōu)勢可保持到1年在1年時(shí)，同普通肝素組相比，克賽組患者醫(yī)療花費(fèi)明顯減少克賽組患者持續(xù)減少了住院時(shí)間、心臟手術(shù)率和30天住院治療和占用醫(yī)生時(shí)間花費(fèi)美國對患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，克賽治療組患者每人可節(jié)約超過US$1000ESSENCE-1年隨訪低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗研究名稱 低分子肝素 vs.普通肝素 結(jié)果FRAXIS 速避凝(不同用藥時(shí)間)vs.普通肝素 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++TIMI=ThrombosisInMyocardialInfarction(Antmanetal;Circulation1999;100:1593-1601)克賽固定劑量<65kg >65kg40mg 60mgq12h試驗(yàn)設(shè)計(jì)克賽30mg靜注+1.0mg/kgq12h皮下普通肝素70U/kg靜注

+15U/Kg/h靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短72h,最長8天慢性期固定劑量安慰劑皮下q12h43天N=3,910TIMI-11B延長35天

入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入隨機(jī)化過程前24小時(shí)內(nèi)發(fā)作靜息心肌缺血時(shí)間5min冠心病史(冠狀動脈造影異常,既往MI,CABG,PTCA病史)ST-段變化或心肌酶指標(biāo)陽性無論藥物治療效果如何，計(jì)劃24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血管重建術(shù)可以治療的心絞痛病因演變中的Q-波心肌梗塞2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過CABG,6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過PTCA入選前IVUFH>24h血小板減少癥病史禁忌使用抗凝治療MI,myocardialinfarction;CABG,coronaryarterybypassgrafting;PTCA,percutaneoustransluminal;coronaryangioplasty;UFH,unfractionatedheparin;HIT,heparin-inducedthrombocytopenia

排除標(biāo)準(zhǔn)AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-1601TIMI-11B患者基礎(chǔ)特征

各項(xiàng)指標(biāo)P=NS

糖尿病

393(20.1%) 385(19.7%)既往心肌梗塞史 633(32.3%) 607(31.1%)既往CABG

258(13.2%) 267(13.7%)既往PTCA

232

(11.9%) 223(11.4%)7天內(nèi)使用過ASA 1651(84.4%) 1624(83.2%)心電圖有變化

83% 83%最后確定診斷: 不穩(wěn)定性心絞痛

1136(58.0%) 1153(59.0%)

非Q波心肌梗塞

676(34.5%) 658(33.7%)

Q波心肌梗塞

74(3.8%) 69(3.5%) UFH,unfractionatedheparin;MI,myocardialinfarction;CABG,coronaryarterybypassgrafting;PTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty;ASA,acetylsalicylicacid;ECG,electrocardiogram特征 普通肝素 克賽

(n=1957) (n=1953)AntmanEM,etal.

Circulation1999;100:1593-1601TIMI-11B發(fā)生第一次事件的時(shí)間(三重終點(diǎn)):急性期

克賽組48小時(shí)事件發(fā)生率明顯下降10–8–6–4–2–08163240485672普通肝素克賽隨機(jī)后小時(shí)發(fā)生事件病人%7.3%5.5%相對風(fēng)險(xiǎn)降低：23.8%P=0.029Tripleendpoint,death/myocardialinfarction/urgentrevascularizationUFH,unfractionatedheparinAntmanEM,etal.Circulation

1999;100:1593-1601TIMI-11B死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建246810121416182002468101214P=0.029

RRR15%普通肝素克賽16.7%14.2%%天14.5%12.4%P=0.048

RRR15%TIMI-11B主要臨床終點(diǎn):43天

死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048

RRR12%普通肝素克賽19.7%17.3%%天TIMI-11B死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建:治療早期ESSENCETIMI11B

0123456789081624324048566472%PtsUFHENOX5.2%4.2%RRR18%P=0.20隨機(jī)分組后小時(shí)0123456789081624324048566472%Pts7.3%5.5%RRR24%P=0.026UFHENOXTIMI-11B隨機(jī)分組后小時(shí)結(jié)論：急性期克賽在急性期治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗，減少死亡和嚴(yán)重心臟缺血事件方面，明顯優(yōu)于普通肝素具有這樣的優(yōu)越性的同時(shí)，克賽并不增加嚴(yán)重出血TIMI11B研究的結(jié)果肯定了克賽治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者的優(yōu)越性克賽初始的臨床優(yōu)勢一直維持到第43天，可是并未觀察到與慢性期治療有關(guān)的心臟事件的進(jìn)一步降低慢性期治療中，克賽組的主要出血（病人自發(fā)的和與治療有關(guān)的）較安慰劑組有增加，但總數(shù)值仍然很低TIMI-11B結(jié)論：慢性期TIMI-11B和ESSENCE研究的薈萃分析--TESSMATESSMA=Timi-11bESSenceMeta-Analysis(Antmanetal;Circulation1999;100:1602-1608)TESSMATESSMA的目標(biāo)通過對兩個(gè)三期隨機(jī)、臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回顧性薈萃分析，更準(zhǔn)確地評估克賽的治療效果:單獨(dú)及合并計(jì)算死亡和嚴(yán)重心肌缺血事件嚴(yán)重出血不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者TESSMA三重終點(diǎn)：死亡、心?；蛟侔l(fā)心絞痛

BBBBBB肝素

(%)13.415.618.7天TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)39103171708139103171708139103171708181443克賽

(%)10.612.715.6相對危險(xiǎn)0.79

(0.69-0.91)0.79

(0.69-0.90)0.80

(0.71-0.91)克賽占優(yōu)相對危險(xiǎn)普通肝素占優(yōu)病人數(shù)%

210.001p21200.00050.00050.50.60.70.80.912TESSMABBBBBBBB

5.36.58.6TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)TIMI11BESSENCE合計(jì)391031717081391031717081391031717081814434.15.27.1克賽占優(yōu)普通肝素占優(yōu)0.50.60.70.80.9120.77

(0.62-0.95)0.79

(0.65-0.96)%

230.02p21180.020.02肝素

(%)天克賽

(%)病人數(shù)TESSMA二重終點(diǎn)：死亡、心梗相對危險(xiǎn)相對危險(xiǎn)

TIMI11B-ESSENCE

1年隨訪期的薈萃分析

051015202530024681012B死亡/心梗/急癥血運(yùn)重建急癥血運(yùn)重建術(shù)心梗死亡0.512月%患者比例危險(xiǎn)率危險(xiǎn)率0.90(0.75,1.08)0.91(0.77,1.08)0.86(0.76,0.98)0.88(0.80,0.97)25.5%22.9%P=0.008

LogRank死亡/心梗/急診血運(yùn)重建術(shù)克賽UFH結(jié)論I同普通肝素相比，克賽治療組死亡和嚴(yán)重心肌缺血事件發(fā)生率降低20%同普通肝素相比，克賽治療益處最早出現(xiàn)于48小時(shí)，并持續(xù)到第43天同普通肝素相比，急性期終點(diǎn)事件發(fā)生率下降沒有伴隨嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯增加AntmanEMetal.Circulation1999;100:1602-8TESSMA結(jié)論II克賽是唯一在兩個(gè)共計(jì)7000名患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中被證實(shí)優(yōu)于普通肝素的低分子量肝素克賽應(yīng)該成為不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)AntmanEMetal.Circulation1999;100:1602-8TESSMA

只有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)才是最可信的，全球超過五千萬的患者接受過克賽（依諾肝素）的治療。

克賽：唯一的經(jīng)兩個(gè)良好設(shè)計(jì)和實(shí)施的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)（ESSENCE&TIMI-11B）在治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗上優(yōu)于普通肝素的低分子肝素。低分子肝素治療UA&NQWMIICF-InternationalCardiologyForum不穩(wěn)定性心絞痛(UA)治療指南(ICF,1999)ElliottM.Antman,MDet.Al;AmHeartJ2000;139:461-475ICFRecommendationsItisrecommendedthatthestandardformedicalmanagementofUA/NQWMIberevisedtoreplaceUHwithaLMWHastheantithrombinofchoice.建議將低分子肝素取代普通肝素，作為不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗的標(biāo)準(zhǔn)治療中抗凝血酶治療的選擇。AlthoughallLMWHssharetheadvantagesofeaseofadministration,predictablepharmacokineticresponse,andlackofneedofdrugmonitoring,enoxaparinistheonlyLMWHdemonstratedtobesuperiortoUHinpatientswithUA/NQMI.雖然所有的低分子肝素共有使用方便、可預(yù)見的藥代動力學(xué)響應(yīng)，以及無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)，但依諾肝素是唯一證實(shí)在治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗優(yōu)越于普通肝素的低分子肝素?？鼓缚寡“宓头肿痈嗡?克賽？口服GPIIbIIIa直接抗凝血酶藥物普通肝素靜脈GPIIbIIIa阿司匹林克賽-治療急性冠狀動脈綜合征的新標(biāo)準(zhǔn)噻氯吡啶？氯吡格雷理想的聯(lián)合治療Beta阻滯劑需探討的問題

普通肝素vsLMWH?

哪一種LMWH?

LMWH--治療UA/NQMI的新標(biāo)準(zhǔn)LMWH治療ST段抬高的心梗LMWH用于PCI?HART-IIHeparinsandAspirinReperfusionTherapyII（肝素類藥物和阿司匹林的再灌注治療）

抗血栓形成藥物與纖溶劑聯(lián)用，為急性心梗中梗塞動脈的再通提供了快速有效的治療方法；同時(shí)還減少了再次血栓/再梗的幾率。阿司匹林和普通肝素已經(jīng)廣為應(yīng)用，但是一些更有效的藥物已經(jīng)顯示其潛在優(yōu)勢。HART-II:背景深靜脈血栓：預(yù)防/治療不穩(wěn)定性心絞痛介入治療的輔助抗凝非Q波心梗心梗后的長期預(yù)防低分子肝素由于其優(yōu)點(diǎn)，取代普通肝素應(yīng)用于許多治療領(lǐng)域：但是這類藥物并未在與纖溶藥物聯(lián)用治療急性ST段抬高心梗中進(jìn)行過系統(tǒng)性研究。HART-II:背景HART-II臨床終點(diǎn)： 90分鐘冠脈再通評分

(equivalence)5-7天的再梗安全性急性心梗胸痛發(fā)作<12小時(shí)年齡>18歲沒有使用纖溶劑的禁忌證5-7天重復(fù)冠脈造影90分鐘冠脈造影ASA和rtPA,100mg(90regimen)普通肝素5,000u靜推(4,000<67kg)15u/kg靜注77小時(shí)按aPTT調(diào)整劑量(正常的2-2.5倍)克賽30mg靜推15分鐘時(shí)，1mg/kgSC，每12小時(shí)，持續(xù)72小時(shí)N=400 (Blindedcorelab) HART-II:病人基本特征

普通肝素 克賽

平均年齡(yrs) 61.0 59.5男性(%) 74.0 78.0平均體重(kg) 78.0 81.1胸痛-用藥時(shí)間(hrs) 3.3 3.2吸煙(%) 49.0 48.5心梗史(%) 13.5 11.0LAD心梗(%) 32.8 37.7HART-II:EquivalenceAnalysis,90分鐘時(shí)梗塞動脈的開通程度908070608575.16585.974.480.181.369.0開通程度，%普通肝素克賽HART-II:1周內(nèi)的再閉塞普通肝素克賽普通肝素克賽TIMI2,30,1TIMI30,1%%HART-II:安全性，和其他臨床觀察資料

普通肝素 克賽出血 顱內(nèi)出血 2(1.0%) 2(1.0%)

大的出血(TIMI) 3.0% 3.6%

輸血

2u 7.1% 5.6% Hb降低

3gm/dl 10.7% 12.8%

死亡

(Fatalities)

院內(nèi)

4.5% 4.0% 30天 5.0% 5.0%

急診冠脈介入治療

3.0% 4.0%克賽組梗塞動脈的再通情況，有明顯高于普通肝素組的趨勢?？速惤M的再梗，有低于普通肝素組的趨勢。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況類似。HART-II:摘要本研究中的冠脈造影資料，不良反應(yīng)發(fā)生的頻度，皮下用藥的方便性，以及潛在的費(fèi)用節(jié)省都提示克賽（依諾肝素）可以有效地取代普通肝素用于急性心梗的輔助抗凝。HART-II:結(jié)論ASSENT3ASsessmentoftheSafetyandEfficacyofNewThrombolyticregimens新的溶栓藥物療效和安全性評估PublishedinLancet,August25,2001.ASSENT3設(shè)計(jì)共入選了6，095例急性心?；颊?，全球500多個(gè)中心治療方案：

在出現(xiàn)癥狀6小時(shí)內(nèi)隨機(jī)進(jìn)入三個(gè)治療組

A組：全劑量Metalyse/TNKase（劑量依據(jù)體重，5秒內(nèi)推注）

+克賽（依諾肝素)(首劑靜推，以后每天兩次皮下注射，直至出院或

行血遠(yuǎn)重建術(shù)，最多用7天）

B組：半劑量Metalyse/TNKase+依據(jù)體重并減量的普通肝素

＋12小時(shí)輸注abciximab

C組：全劑量Metalyse/TNKase+依據(jù)體重調(diào)整劑量的普通肝素

主要終點(diǎn)：

主要療效終點(diǎn)：30天內(nèi)死亡、再梗死、再缺血復(fù)合終點(diǎn)事件降低

主要療效和安全性終點(diǎn)：主要療效終點(diǎn)＋安全性事件（包括顱內(nèi)出血或嚴(yán)重大出血事件）ASSENT3主要結(jié)果主要療效終點(diǎn)（30天內(nèi)死亡、再梗死、再缺血復(fù)合終點(diǎn)）＋安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率A組最低：(P=0.0081)

A組（全劑量Metalyse/TNKase+克賽）： 13.75%

B組（半劑量Metalyse/TNKase＋減量肝素＋abciximab）： 14.24%

C組（全劑量Metalyse/TNKase＋肝素）： 17.04%

*B組未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

*B組大出血事件（非顱內(nèi)出血、需輸血。血小板減少癥）有增加趨勢，尤其在伴糖尿病患者和年齡大于75歲以上的患者中。主要療效終點(diǎn)（30天內(nèi)死亡、再梗死、再缺血復(fù)合終點(diǎn)）事件降低，A/B組與C組相比均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：(P=0.0001)

A組（全劑量Metalyse/TNKase+克賽）： 11.44%

B組（半劑量Metalyse/TNKase＋減量肝素＋abciximab）： 11.06%

C組（全劑量Metalyse/TNKase＋肝素）： 15.41%

三組間腦卒中和顱內(nèi)出血事件發(fā)生率相似

總死亡率A組最低。（A組：5.35%;B組：6.59%;C