急性放射性肺炎申文江

放射性肺炎（RP）流行病學(xué)放射性肺損傷臨床癥狀和X線表現(xiàn)常不相符5%-15%的患者出現(xiàn)明顯臨床癥狀，影像學(xué)異常為臨床有癥狀的5倍如果纖維化局限在一側(cè)肺的50%之內(nèi)，癥狀可能很輕微放射影像出現(xiàn)改變的發(fā)生率50%放射性肺損傷發(fā)病率/死亡率每個(gè)分期患者受照射劑量、部位、是否同步化療，患者的功能狀態(tài)，都影響肺損傷的發(fā)生率與死亡率肺癌聯(lián)合放化療為高危人群，肺放射損傷后的死亡率1-2%放射性肺炎發(fā)生因素放射因素既往放療史使用化療藥（如博來霉素）停用類固醇激素肺部其他疾病吸煙史胸部放療疾?。悍伟?、胸腺瘤、淋巴瘤、乳腺癌放射損傷的分級(jí)RTOG/EORTC1995年共同制定晚期正常組織損傷（lateeffecfsnormaltissues,LENT）評(píng)價(jià)指標(biāo)，即SOMA分級(jí)（SOMAScales），分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括4個(gè)方面：主觀癥狀、客觀體征、治療、檢測(cè)（subjective，Objective,management,analytic,SOMA）放射性肺炎分級(jí)

NCI-CTCV3.0急性放射性肺炎

1.無(wú)癥狀，僅有影像學(xué)改變

2.有癥狀，不影響日常活動(dòng)

3.有癥狀，影響日?；顒?dòng)，需吸氧

4.威脅生命，需要輔助通氣放射性肺損傷分類及測(cè)定肺功能急性放射性肺炎：放療后1-3個(gè)月晚期放射性肺炎：肺纖維化：放療后2-4個(gè)月肺功能指示：肺通氣試驗(yàn)，通氣-血流比（核醫(yī)學(xué)）測(cè)定、彌散能力、測(cè)定支氣管肺泡灌洗表面活性物質(zhì)和膠原酶含量放射性肺損傷的肺功能改變肺活量和肺容量降低小氣道阻力增加肺順應(yīng)性降低彌散功能障礙氣血屏障增加，血氧和血二氧化碳水平改變肺放射損傷的病理生理形態(tài)學(xué)改變：肺間質(zhì)充血水腫、肺泡內(nèi)滲出增加。氣體交換障礙炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡上皮脫落數(shù)周后，間質(zhì)肺水腫轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，肺泡間隔增厚，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月是否生急性放射性肺炎，取覺于肺受照射體積與劑量放射性肺炎發(fā)生的基礎(chǔ)（1）與肺泡Ⅱ型細(xì)胞損傷/血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系密切細(xì)胞漿內(nèi)Lamelar小體減少、畸型，或Ⅱ型細(xì)胞脫落到肺泡內(nèi)。肺泡塌陷和不張。放療后數(shù)小時(shí)內(nèi)，肺泡內(nèi)表面活性物質(zhì)增加，數(shù)周內(nèi)維持在最高水平；放射性肺炎階段，表面活性物質(zhì)回落到正常水平放射性肺炎發(fā)生的基礎(chǔ)（2）內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肺血流灌注改變，血管通透性改變。放療后幾天內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮超微結(jié)果改變，細(xì)胞內(nèi)空泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管內(nèi)膜裸露，微血栓形成，毛細(xì)血管堵塞血管改變與劑量有依賴性。單次5Gy可見散在變化，致死劑量有彌漫性改變上皮細(xì)胞的變化發(fā)生在放射性肺炎出現(xiàn)之前，但可持續(xù)到放射性肺期間及之后分子生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞因子放大效應(yīng)，釋放促炎性細(xì)胞因子IL-Iβ、IL-6、，TNF-α誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞因子釋放促纖維化因子TGF-β,PDGF，刺激纖維母細(xì)胞增生和合成細(xì)胞基質(zhì)蛋白遺傳因素導(dǎo)致個(gè)體差異（遺傳異質(zhì)性）放射性肺炎是由炎性因子介導(dǎo)的自發(fā)性免疫樣反應(yīng)，是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎，是超敏反應(yīng)的結(jié)果激活的巨噬細(xì)胞遷徙到放射野外的區(qū)域，甚或?qū)?cè)肺，也會(huì)發(fā)生放射性肺炎，稱“遠(yuǎn)地伴隨效應(yīng)”（abscopaleffect）放射性肺損傷的病理過程滲出期（15天-1個(gè)月）肉芽生長(zhǎng)期（2-3個(gè)月）纖維增生期（3-6個(gè)月）膠原化期（6個(gè)月以后）放射性肺損傷的病理

經(jīng)典放射性肺炎有3個(gè)階段早期急性類癥期（第1個(gè)月）：肺炎潛伏期，這一階段、Ⅰ、Ⅱ型肺泡細(xì)胞減少，Ⅱ型肺泡細(xì)胞產(chǎn)生表面活性劑，血清蛋白滲出量減少，并進(jìn)入細(xì)胞間隙，導(dǎo)致間隙水腫，肺泡腔內(nèi)滲出、出血，支氣管上皮細(xì)胞壞死脫落中期增生期（1-6個(gè)月）：特點(diǎn)是劑量依賴性的蛋白滲漏，進(jìn)入肺泡空間，使肺泡間隙增厚，臨床癥狀進(jìn)展，包括干咳、低燒、心動(dòng)過速、呼吸困難，支氣管及血管周圍炎細(xì)胞、淋巴結(jié)細(xì)胞浸潤(rùn)后期纖維化期（6個(gè)月之后）：毛細(xì)血管減少，膠原沉積增加，肺活量改變，肺活性及體積，肺彌散減少一氧化碳排出能力（DLCO）及肺總?cè)萘繙p少，局灶性肺泡腔消失，成纖維細(xì)胞增生，肺組織局性實(shí)變ARP的病理生理放療首先引起Ⅱ型肺泡細(xì)胞損傷，數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，釋放表面活性物質(zhì)，無(wú)明顯臨床和X線改變經(jīng)過1-3個(gè)月潛伏期，Ⅱ型肺泡缺失，并且開始增殖，出現(xiàn)臨床癥狀和病理改變。線粒體代償性肥大放療后3-6個(gè)月，晚期肺纖維化，肺泡壁硬化，廣泛的內(nèi)皮損傷缺失，纖維組織取代毛細(xì)血管，最后取代肺泡腔，肺功能喪失放療引起血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，在早期和晚期肺損傷中都是獨(dú)立作用因素促炎癥反應(yīng)和促纖維化的細(xì)胞因子，趨化因子及生長(zhǎng)因子的表達(dá)，都與ARP/SRILI的發(fā)病密切相關(guān)X線表現(xiàn)臨床癥狀有或無(wú)胸片：與放射野一致的彌漫性片狀密度增高影組織學(xué):局部急性滲出，間質(zhì)水腫；或有感染，炎性因子過度表達(dá)CT表現(xiàn)肺間質(zhì)密度增高，“炎性”改變少量胸腔積液肺纖維化，放療后2-4個(gè)月后出現(xiàn)敏感性高于X線CT中RP分型磨砂玻璃型，放療后4周~4.5個(gè)月補(bǔ)丁實(shí)變型，放療后25天~1.3年含氣不全型，放療后11天~8年濃密纖維化，放療后半年—數(shù)年放療肺損傷的放療因素放療總劑量25-30Gy，一般在40Gy/5-6w，很少見到肺損傷<25%的肺受到照射，不可能有癥狀影響肺損傷的因子：放療總劑量及照射范圍，放療的肺體積，射線束排列等劑量—體積參數(shù)劑量—體積直方圖（DVH），能很好的反應(yīng)晚期肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)平均肺照射劑量和超過耐受劑量的肺照射體積Vx。肺耐受劑量范圍10-30Gy，用V表示體積，x表示照射劑量。平均肺照射劑量＞10-20Gy，V13＞40%，V20＞25%~30%，V30

＞10%~15%時(shí)，發(fā)生有癥狀的放射性肺炎（SRILI）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加SRILIDVH參數(shù)

多因素分析，CV10是唯一影響因子（P=0.028）

DVH發(fā)生率PCV10≥30%17.0%（8/47）CV10<30%3.7%（2/54）0.010放射性肺炎DVH參數(shù)≥2級(jí)RP，多因素分析V20是唯一影響因子（P=0.005）

DVH發(fā)生率PV20>30%56%（15/27）30%≥V20>20%37%（19/51）0.010V20≤20%17%（5/29）劑量-體積與致命放射性肺炎發(fā)病率全肺放療：?jiǎn)未胃邉┝?.2Gy為5%，9.3Gy50%，11Gy80%延時(shí)低劑量率放療，如TBI，劑量-反應(yīng)曲線右移分次照射能提高組織耐受性，單次放療比分次放療的劑量修正因子為3.2劑量率從0.47Gy/分降至0.08Gy/分，劑量修正因子為1.12，LD50/5從7.75Gy提高到8.7Gy肺的耐受劑量—單次Fryer等：全肺放療校正后單次耐受劑量（Thresholddose）為7Gy，TD5為8.2Gy，TD50為9.3Gy，TD90為11Gy從耐受劑量（無(wú)死亡）到50%致死劑量?jī)H相差2.3Gy降低劑量率可以提高肺的耐受劑量全肺分次照射耐受劑量Wilm’s瘤：4周20次的TD5為26.5Gy，TD50為30.5Gy，年齡越小，晚期損傷越大青少年、成人，16-25Gy，單次1.6-2Gy，較少發(fā)生肺損傷合并縱隔放療，15%發(fā)生肺炎分次放療的肺耐受每次2Gy，肺放療體積1/3、2/3和3/3時(shí)的TD5分別是45、30和17.5Gy；TD50分別為65、40和24.5GyBurman：分次放療的肺耐受TD5分別是45、25和17Gy；TD50則為64、35和25Gy肺的體積劑量與放射性肺炎（DVH）V2024個(gè)月肺炎發(fā)生率P<20%022-31%7%31-40%13%>40%36%0.0013RTOG關(guān)于V20的研究雙肺V20大?。孩倥cRP發(fā)生率相關(guān)；②與RP的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)多因素分析，V20是RP的唯一獨(dú)立影響因素V20<22%22%~31%32%~40%RP發(fā)生率0.7%13%36%RP發(fā)生致死病例，V20均>35%嚴(yán)重RP均為V20≥32%Graham：IJROBP、1999V20可作為評(píng)價(jià)治療計(jì)劃的參數(shù)，Graham：≥3級(jí)肺炎發(fā)生在V20>40%的病例中，3-5級(jí)肺炎23%，甚至有死亡病例V20:<25%，治療計(jì)劃可接受V20：25%-37%，需修改治療計(jì)劃V20：>35%,放棄治療計(jì)劃降低V20改變照射野改變投照角度采用非共面照射不作選擇性淋巴結(jié)區(qū)照射縮小靶區(qū)周圍照射范圍影響放射性肺炎的其他因素吸煙史，似乎對(duì)腫瘤和正常組織都有放射防護(hù)作用放療劑量和受放療體積與放射性肺炎發(fā)病率明顯相關(guān)Graham：V20＜22%，重癥肺炎發(fā)生率0%，V20＞40%，重癥肺炎發(fā)生率36%Yorke等：平均肺受量12Gy或單側(cè)肺13＞40%，中度晚期肺損傷5%。單側(cè)肺V13為62%，全肺為42%，更小體積肺為36%，晚期肺損傷風(fēng)險(xiǎn)20%化學(xué)/生物修飾劑許多化療藥物可單獨(dú)引起肺炎，或加重放療的毒副作用放線菌素-D、多柔比星、博來霉素、白消安、環(huán)磷酰胺、環(huán)已亞硝脲、干擾素α.β.γ化療藥與肺損傷化療藥對(duì)肺毒性：直接毒性、變態(tài)反應(yīng)、特異體質(zhì)直接毒性具有劑量效應(yīng)：BLM、氮芥、苯丁酸氮芥變態(tài)反應(yīng)：CTX、MTX、甲基芐肼、BLM體質(zhì)因素：BLM、先天性代謝障礙、MMC、Ara-c烷化劑等RILI的相關(guān)因素出現(xiàn)≥2級(jí)的RILI：—平均肺劑量MLD，若以17.5Gy為界點(diǎn)，顯示MLD是RILI的獨(dú)立預(yù)后因子。MLD可作為發(fā)生RILI的有效參數(shù)，肺功能較差者，應(yīng)降低MLD—治療前基線肺功能參數(shù)：1秒用力呼吸體積%，F(xiàn)EV1%>72%為界點(diǎn)。FEV1%與RILI發(fā)生率呈線性關(guān)系年齡與RILI有關(guān)小鼠試驗(yàn)證實(shí)，早期類固醇激素可預(yù)防放射性肺損傷的發(fā)生，但在人沒有作用抗生素+抗凝藥的治療也未見療效目前研究主要包括：成纖維細(xì)胞的趨化因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（促進(jìn)結(jié)締組織形成的細(xì)胞因子，TGF-β），纖維蛋白，血小板衍生的生長(zhǎng)因子（PDGF）TGF-β是膠原合成的重要刺激物，也是肺泡巨噬細(xì)胞的主要來源放療后化療的“回憶效應(yīng)”放療后化療，化療過程中誘發(fā)放射性肺炎，稱為“回憶效應(yīng)”（recalleffect），實(shí)際上是放化療共同造成的肺損傷在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌放療中，可能有5%-15%發(fā)生放射性肺炎肺放療后影像學(xué)發(fā)生改變的時(shí)間和發(fā)生率檢查方法劑量（Gy）時(shí)間（年）異常率（%）（平均）

X線50-60<1-1040-90(68)CT50-60<139-95(73)核素掃描通氣30-45<1-353-95（40）血流灌注30-50<1-353-95（75）SPECT灌注>35<1-384-85（85）不同病種的癥狀與影像學(xué)改變

病種影像異常（%）臨床癥狀（%）

乳腺癌27-400-10肺癌655-15縱隔淋巴瘤60-920其他67-870-18

鑒別診斷腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移/未控（浸潤(rùn)）感染肺靜脈栓塞急性放射性肺炎（ARP）急性放射性肺炎肺部放療中，ARP發(fā)病率4%-20%臨床表現(xiàn)：呼吸困難、干咳、胸膜炎性胸痛、發(fā)熱、羅音X線表現(xiàn)，不能用肺炎或肺栓塞等其它疾病解釋的X線所見遲發(fā)性肺纖維化一般發(fā)生在放療后數(shù)月，且無(wú)臨床癥狀急性放射性肺炎放療中后期，或放療后3個(gè)月之內(nèi)癥狀：發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸痛病生理：急性滲出性炎癥組織病理：纖維化，膠原沉積、肺泡間隔增厚，氣體交換障礙ARP的病程一般ARP發(fā)生在單次或分次放療后8-16周既往用過化療，在TBI及BMT時(shí)，在放療過程中即可出現(xiàn)ARP之后數(shù)月，才可能發(fā)生肺纖維化急性RTOG/EORTC肺損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1234輕咳持續(xù)咳嗽嚴(yán)重咳嗽持續(xù)吸氧用力時(shí)呼需麻醉性麻醉性鎮(zhèn)輔助通氣吸困難鎮(zhèn)咳嗽咳藥無(wú)效輕微用力安靜時(shí)呼呼吸困難呼困難簡(jiǎn)短吸氧激素治療有癥狀的放射性肺損傷（SRILI）發(fā)病率2-37%，嚴(yán)重可死亡RTOG的CTC3.0，是按癥狀對(duì)患者日常活動(dòng)的影響來判斷2、3級(jí)RILI2、3級(jí)RILI中有3/4伴發(fā)熱癥狀影像學(xué)傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)：ARP局限在照射野內(nèi)，在胸片和CT上表現(xiàn)為等劑量曲線相一致的幾何輪廓因?yàn)榉暖煹倪h(yuǎn)位效應(yīng)，ARP也可能發(fā)生在照射野之外放療進(jìn)展，使劑量分布曲線日益復(fù)雜化，胸片上傳統(tǒng)的直線邊緣征象越來越少見影像學(xué)改變肺毛玻璃樣改變，肺泡內(nèi)出血、水腫，早期肺炎性改變斑片狀高密度實(shí)變陰影，滲出改變的不同階段，不一定在放射野內(nèi)含氣不全征：照射范圍內(nèi)致密陰影，內(nèi)有含氣支氣管，常發(fā)展為肺纖維化纖維化，病變范圍小，密度高，邊緣銳利有可能發(fā)生放射性胸膜炎和心包尖胸部放療后，影像和臨床改變的對(duì)比疾病影像異常（%）臨床肺炎發(fā)生（%）乳腺癌27-400-10肺癌約655-15縱隔淋巴結(jié)60-920其他67-870-18影像學(xué)改變轉(zhuǎn)歸片狀滲出：可逆性征象，抗感染，輸氧可消失實(shí)變：積極治療，滲出吸收，僅留少許索條含氣不全及纖維化：不可逆，積極治療后癥狀減輕實(shí)驗(yàn)室檢查晚期肺損傷：肺纖維化/肺灌注改變，影響肺功能下降放療后16周,ARP患者正常肺體積減少，肺灌注減低，預(yù)示發(fā)生晚期肺纖維化的改變肺癌控制后，肺功能也會(huì)有改善，因?yàn)槟[瘤負(fù)荷減少，通氣血流比改善試驗(yàn)中的指標(biāo)：血清表面活性蛋白、IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-?（IGF-?）血漿水平ARP發(fā)病的重要因素：劑量劑量/時(shí)間/體積：都是重要因素DT30-50Gy，30%-90%的患者出現(xiàn)明顯的X線改變肺儲(chǔ)備功能良好，肺受照體積較小，明顯的ARP僅3%以下，且為暫時(shí)性肺儲(chǔ)備功能低下，用較高放療劑量或體積，臨床有明顯ARP，并隨后發(fā)生遲發(fā)性肺纖維化劑量-體積與放射性損傷發(fā)病率

60劑 ≥20%≥75%50量10%-20%≥50%40Gy≤10%≤30%-50%≥50%30≤5%≤10%-20%≥50%205%≤10%-20%≥50%10033%66%100%

肺體積

中心型肺癌SBRT與肺損傷中心型肺癌與并聯(lián)器官（肺）串聯(lián)器官（氣管、支氣管樹、食管）、未分類器官（心臟、大血管）關(guān)系非常密切。給予BED＞100Gy，是否發(fā)生嚴(yán)重放射性損傷？文獻(xiàn)報(bào)道，60-66Gy/3f，46%出現(xiàn)≥3級(jí)放射性損傷，6例治療相關(guān)性死亡射波刀治療中心型肺癌或轉(zhuǎn)移癌，45-60Gy/5-6f，2年局控率76%，OS60%，無(wú)≥4級(jí)放射性肺炎選擇適合的劑量及分次方式，可減少并發(fā)癥，并有較高局控率SBRT對(duì)肺功能的影響肺癌的合適BED10是多少?一項(xiàng)回顧34項(xiàng)2587例的分析，最適宜的BED10是83.2-146GySBRT，大部分報(bào)告放射性肺炎發(fā)生率＜5%，但也有報(bào)告2-5級(jí)放射性肺炎發(fā)生率30%東京大學(xué)：25例，48Gy/4f，29%的患者有≥2級(jí)放射性肺炎，死亡3例。放射性肺炎發(fā)病與適形指數(shù)密切相關(guān)SBRT的胸壁反應(yīng)主要是肋骨骨折，胸壁疼痛，皮膚改變，與腫瘤體積和放射劑量、分次劑量密切相關(guān)，若限制胸壁劑量V30＜30ml，V60＜1ml，可降低發(fā)病率3DCRTAP_PARP治療吸氧、祛痰、支氣管擴(kuò)張劑腎上腺皮質(zhì)激素抗生素治療懷疑為放射性肺損傷，初始治療為類固醇激素及抗生素，可首先用吸入類固醇激素有癥狀的患者，推薦用糖皮質(zhì)激素，強(qiáng)的松1mg/kg（當(dāng)量）初始劑量維持到緩解后減量停藥，過早減量停藥可能引起反復(fù)ARP/SRILI治療高劑量類固醇激素：初始用強(qiáng)的松30-60㎎/d，或地塞米松16-20㎎/d，癥狀在24-48h內(nèi)迅速緩解?？垢腥就Ｓ锰瞧べ|(zhì)激素需數(shù)月內(nèi)逐漸減量聯(lián)合使用已酮可可堿和V.E治療肺纖維化有一定療效激素治療方法激素用量評(píng)估，按抗炎作用等效劑量換算：0.75㎎DF=5㎎Pred均折算為強(qiáng)的松進(jìn)行比較初始用法：DF5㎎/divqd或bid（pred33.3-66.7㎎/d）10㎎/divqdDF5㎎/div+Pred10㎎tid（pred63.3㎎/d）Pred10-40㎎/d分次DF6㎎qd或7.5㎎bid（pred40-100㎎/d）SRILI對(duì)激素的療效反應(yīng)

1.激素敏感：激素治療后癥狀緩解，并不再反復(fù)；2.激素依賴：激素治療后癥狀完全或部分緩解，但停藥或減量后癥狀再現(xiàn)或加重3.激素抵抗：足量激素治療后癥狀未緩解，反而惡化致死亡

—參考腎病綜合征激素治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)SRILI的激素治療及轉(zhuǎn)歸2級(jí)SRILI應(yīng)予激素治療，少數(shù)無(wú)癥狀可觀察，或?qū)ΠY處理有發(fā)熱癥狀者

有胸部癥狀（CT上見滲出），應(yīng)予激素治療3級(jí)SRILI，基本上應(yīng)予激素治療+抗生素治療治療不當(dāng)或激素抵抗，2、3級(jí)可能進(jìn)展到3.4級(jí)，個(gè)別進(jìn)展到5級(jí)初始劑量：強(qiáng)的松當(dāng)量20-66.7㎎/d連用兩周后開始減量初始劑