復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和線粒體病

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和線粒體病第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、親代基因型可估計(jì)時(shí)后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)用概率乘法估算，主要依據(jù)，親緣系數(shù)例1：如圖，是AR病，問圖中Ⅳ2的發(fā)病幾率？IⅡⅢⅣ121234512312第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日？IⅡⅢⅣ121234512312aaAa1/2Aa1/8Aa(1/2)*(1/8)*(1/4)=1/64第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、親代基因型可估計(jì)時(shí)后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)例2：如圖，是AR病，問Ⅳ1的發(fā)病幾率？IⅡⅢⅣ12123451231第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日？IⅡⅢⅣ12123451231aaAaAa2/3Aa1/4Aa父母都已知，按數(shù)學(xué)幾率估計(jì)，不算親緣系數(shù)(2/3)*(1/4)*(1/4)=1/24第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日三、Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：概念：前概率：根據(jù)孟德爾分離律推算某成員具有某基因型概率條件概率：某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率聯(lián)合概率：將某一情況的前概率和條件概率相乘后概率：用某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下的聯(lián)合概率之和，也就是聯(lián)合概率的相對(duì)概率第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

例：甲型血友病是XR病，在下面的系譜中，的兩個(gè)哥哥患有血友病，她可能是攜帶者。她生下四個(gè)正常男孩，問他是攜帶者的概率Ⅱ51112223345645?XDXD、XDXdXdYXDXd第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

概率的基因型是的基因型是前概率條件概率聯(lián)合概率后概率1/21/21

(1/2)4

1×（1/2）＝1/2

（1/2）×（1/16）＝1/32

1/21/2＋1/32

＝16/17

1/321/2＋1/32

＝1/17Ⅱ5Ⅱ5dXXDDXXD第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)例2：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的外顯率為0.7。一位女性，其母患病。而這位女性與正常男性結(jié)婚，其子女患病風(fēng)險(xiǎn)是多少？1IⅡⅢ1221?1Aa/aa第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

概率的基因型是Aa的基因型是aa前概率條件概率聯(lián)合概率后概率1/21/21-0.7=0.3

10.5*0.3=0.15

0.5×1=0.5

0.150.15＋0.5

＝0.23

0.50.15+0.5

＝0.77Ⅱ1Ⅱ1第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Ⅱ1為Aa幾率0.23，aa幾率0.77。Ⅱ1為Aa是，后代才可能患病IⅡⅢ1221?1所以Ⅲ1的患病幾率為：0.23*0.5*0.7=0.0805或：1-（0.77+0.23*0.5+0.23*0.5*0.3）=0.0805第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)例3：如圖AR病中，問Ⅳ2的患病風(fēng)險(xiǎn)。1IⅡⅢ1221?122aaAa1/4Aa按原來規(guī)律計(jì)算，Ⅳ2患病風(fēng)險(xiǎn)為：1*(1/4)*(1/2)Ⅳ但已出生Ⅳ1使Ⅲ2為AA幾率增加第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

概率

Ⅲ2的基因型是AaⅢ2的基因型是AA前概率條件概率聯(lián)合概率后概率1/43/41/21(1/4)*(1/2)=1/8(3/4)*1=3/4

1/8

1/8

＋3/4

＝1/73/4

1/8＋3/4＝6/7第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)已出生Ⅳ1使Ⅲ2為AA幾率增加到6/71IⅡⅢ1221?122aaAa1/4AaⅣⅣ2患病幾率為：1*(1/7)*(1/2)=1/14健康孩子的出生，可以降低未出生孩子的患病風(fēng)險(xiǎn)。但是，一旦出現(xiàn)患病孩子，則其同胞患病風(fēng)險(xiǎn)提高到1/2第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日第五章線粒體遺傳病第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日

不第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日EnergyConversion第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)線粒體DNA結(jié)構(gòu)與遺傳特征一、線粒體DNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二、線粒體DNA遺傳特點(diǎn)第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、線粒體DNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

線粒體是細(xì)胞質(zhì)中獨(dú)立的細(xì)胞器，也是動(dòng)物細(xì)胞核外唯一的含有的細(xì)胞器。第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、線粒體DNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1981年，劍橋大學(xué)的安德森小組測(cè)定了人mtDNA的完整DNA序列，稱“劍橋序列”mtDNA是一個(gè)長為16569bp，含37個(gè)基因的雙鏈閉合環(huán)狀分子，分重鏈和輕鏈。第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、線粒體DNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA編碼13種蛋白質(zhì)、22種tRNA和2種rRNA，無內(nèi)含子。重鏈（H鏈）富含鳥嘌呤G，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶C。mtDNA具有兩個(gè)復(fù)制起點(diǎn)，分別起始復(fù)制H和L鏈第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、線粒體DNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA與核DNA的不同：易于變異無核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白保護(hù)線粒體內(nèi)無DNA修復(fù)系統(tǒng)雜質(zhì)性

每個(gè)細(xì)胞有數(shù)百線粒體每個(gè)線粒體內(nèi)有2－10個(gè)拷貝第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、線粒體DNA遺傳特點(diǎn)1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同3.mtDNA為母系遺傳4.在分裂和復(fù)制過程中都存在遺傳瓶頸5.mtDNA的雜質(zhì)性與閾值效應(yīng)6.mtDNA的突變率和進(jìn)化率極高第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日1.mtDNA具有半自主性mtDNA能編碼少數(shù)氨基酸，但絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴于核DNA（nuclearDNA，nDNA）編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體；

mtDNA基因的表達(dá)受nDNA的制約，線粒體氧化磷酸化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要nDNA和mtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)。

因此mtDNA具有半自主性。第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日2.mtDNA的遺傳密碼與通用密碼不同

例如：UGA在核DNA表示，在線粒體DNA中編碼終止密碼色氨酸第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日3.mtDNA為母系遺傳

在精卵結(jié)合時(shí)，卵母細(xì)胞擁有上百萬拷貝的mtDNA，而精子中只有很少的線粒體，受精時(shí)幾乎不進(jìn)入受精卵。因此，受精卵中的線粒體DNA幾乎全都來自于卵子，來源于精子的mtDNA對(duì)表型無明顯作用，這種雙親信息的不等量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳，而是表現(xiàn)為母系遺傳（maternalinheritance），即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日3.mtDNA為母系遺傳

線粒體疾病典型系譜第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日4.在分裂和復(fù)制過程中都存在遺傳瓶頸

如：線粒體在卵子發(fā)育過程中有瓶頸效應(yīng)。既卵母細(xì)胞中有約有10萬線粒體，而卵母細(xì)胞成熟是下降到10－100個(gè)。而胚胎時(shí)候又可以達(dá)到1萬個(gè)以上。決定后代的線粒體基因組成不是原來卵母細(xì)胞中的10萬個(gè)線粒體，而是成熟卵母細(xì)胞中的10－100個(gè)。第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日5.mtDNA的雜質(zhì)性與閾值效應(yīng)如果同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的，稱為同質(zhì)性（homoplasmy）。在克隆和測(cè)序的研究中發(fā)現(xiàn)一些個(gè)體同時(shí)存在兩種或兩種以上類型的mtDNA，這是由于mtDNA發(fā)生突變，導(dǎo)致一個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在野生型mtDNA和突變型mtDNA，稱為雜質(zhì)性（heteroplasmy）。野生型mtDNA對(duì)突變型mtDNA有保護(hù)和補(bǔ)償作用，因此，mtDNA突變時(shí)并不立即產(chǎn)生嚴(yán)重后果。第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日5.mtDNA的雜質(zhì)性與閾值效應(yīng)mtDNA突變可以影響線粒體氧化的功能，引起ATP合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生，但實(shí)際上基因型和表現(xiàn)型的關(guān)系并非如此簡單。突變型mtDNA的表達(dá)受細(xì)胞中線粒體的異質(zhì)性水平以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，要達(dá)到一定比例才能引起病變，這個(gè)比例就是閾值。第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日6.mtDNA的突變率和進(jìn)化率極高mtDNA突變率比核DNA高10－20倍mtDNA突變很普遍但線粒體病不常見第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)線粒體基因突變與線粒體病一、線粒體DNA突變類型二、線粒體基因病第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、線粒體DNA突變類型1、堿基突變2、缺失、插入3、mtDNA拷貝數(shù)目變化第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、線粒體基因病線粒體基因病特征：神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、聽力障礙、癡呆骨骼?。杭o力、運(yùn)動(dòng)不能、抽筋眼：眼瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)動(dòng)障礙、白內(nèi)障心臟：原發(fā)性心肌?。ㄐ募∷ト酰鲗?dǎo)阻滯肝：肝功能衰竭腎：肌紅蛋白尿消化道：反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。胰腺：糖尿病第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日線粒體基因病主要臨床特征：肌病、心肌病癡呆突發(fā)性痙攣耳聾、失明貧血糖尿病。大腦供血異常第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日典型線粒體疾?。ㄒ唬㎜eber遺傳性視神經(jīng)病臨床表現(xiàn)：青春期或成年期急性或亞急性遺傳性視神經(jīng)萎縮第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日（二）MERRF綜合征肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病臨床主要特征：為肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦性共濟(jì)失調(diào)和四肢近端無力，多在兒童期發(fā)病，有的家系伴發(fā)多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤。第三十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日（三）MELAS綜合征中文名：線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合