Entyvio(vedolizumab)維多珠單抗使用說明書

New/0Entyviovedolizumab2014年5月20日，美國FDA批準(zhǔn)Entyvio(Vedolizumab)維多珠單抗注射液用于治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎成人患者及中重度節(jié)段性回腸炎(克羅恩氏病)成人患者。Entyvio被批準(zhǔn)用于治療那些使用一種或更多種標(biāo)準(zhǔn)治療藥物(糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑或腫瘤壞死因子阻斷劑藥物)不能產(chǎn)生足夠響應(yīng)的病癥。藥品名稱商品名：Entyvio通用名：vedolizumab中文名稱：維多珠單抗給藥途徑：為靜脈使用美國初次批準(zhǔn)：2014年適應(yīng)證和用途Entyvio是一種整合素受體拮抗劑適用為：成年潰瘍性結(jié)腸炎(UC)⑴成年有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性UC患者，對(duì)一種腫瘤壞死因子(TNF)阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應(yīng)不足，失去反應(yīng)，或不能耐受；或?qū)ζべ|(zhì)激素已反應(yīng)不足，不能耐受，或顯示依賴性：誘導(dǎo)和維持臨床反應(yīng)誘導(dǎo)和維持臨床緩解改善內(nèi)窺鏡粘膜外觀實(shí)現(xiàn)無皮質(zhì)激素緩解成年克羅恩?。跜rohn'sDisease］（CD）⑵有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性CD成年患者，對(duì)一種TNF阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應(yīng)不足，失去反應(yīng)，或不能耐受；或?qū)ζべ|(zhì)激素已反應(yīng)不足，不能耐受，或顯示對(duì)依賴性：實(shí)現(xiàn)臨床反應(yīng)實(shí)現(xiàn)臨床緩解實(shí)現(xiàn)無皮質(zhì)激素緩解劑量和給藥方法⑴在UC和CD中推薦劑量：在零，2和6周時(shí)，歷時(shí)約30分鐘靜脈輸注300mg而其后每8周。⑵在第14周時(shí)沒有顯示治療獲益的患者終止Entyvio。⑶必須用無菌注射用水重建Entyvio凍干粉和給藥前必須稀釋在250mL無菌0.9%氯化鈉。對(duì)完整重建和稀釋指導(dǎo)見完整處方資料。⑷在重建和稀釋4個(gè)小時(shí)內(nèi)給予輸注溶液。⑸在開始用Entyvio治療前（按照當(dāng)前免疫接種指導(dǎo)原則）給予患者所有最新免疫接種。劑型和規(guī)格注射用：300mg凍干維多珠單抗在一個(gè)單次使用20mL小瓶。禁忌證對(duì)Entyvio或其任何賦形劑曾有已知嚴(yán)重或嚴(yán)重程度超敏性反應(yīng)患者。⑴超敏性反應(yīng)（包括過敏性反應(yīng)）：如發(fā)生過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重過敏反應(yīng)終止Entyvio。⑵感染：有活動(dòng)性，嚴(yán)重感染患者建議不用Entyvio治療直至感染被控制。當(dāng)用Entyvio治療發(fā)生嚴(yán)重感染患者中考慮不給Entyvio。⑶進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病：盡管在Entyvio臨床試驗(yàn)沒有觀察到病例，用另一種整合素受體拮抗劑治療患者中曾導(dǎo)致JCV［乳頭多瘤空泡病毒］感染導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）和死亡。不能除外PML的風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)視患者任何新神經(jīng)學(xué)體征和癥狀或惡化。不良反應(yīng)最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率三3%和三1%較高于安慰劑）：鼻咽炎，頭痛，關(guān)節(jié)炎，惡心，發(fā)熱，上呼吸道感染，疲乏，咳嗽，支氣管炎，流感，背痛，皮疹，瘙癢，竇炎，口咽痛，和肢體疼痛。完整處方資料適應(yīng)證和用途成年潰瘍性結(jié)腸炎Entyvio（維多珠單抗）是適用為：在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成年患者對(duì)一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應(yīng)不足與，失去反應(yīng)，或不能耐受；或皮質(zhì)激素反應(yīng)不足與，不能耐受，或顯示對(duì)依賴性。成年克羅恩病Entyvio（維多珠單抗）是適用為：在成年有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩病患者對(duì)一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應(yīng)不足與，失去反應(yīng)，或不能耐受；或?qū)ζべ|(zhì)激素已反應(yīng)不足與，不能耐受，或顯示依賴性。劑量和給藥方法重要給藥指導(dǎo)歷時(shí)30分鐘靜脈輸注給予Entyvio。不能給予靜脈推注或丸注。Entyvio凍干粉必須用注射用無菌水被重建和給藥前稀釋在250mL無菌0.9%氯化鈉注射液［見劑量和給藥方法（2.4）］。輸注完成后用30mL無菌0.9%氯化鈉注射液沖洗。應(yīng)由衛(wèi)生專業(yè)人員給予Entyvio，準(zhǔn)備處理超敏性反應(yīng)包括過敏性反應(yīng)，如它們發(fā)生。應(yīng)有立即使用被可供利用適當(dāng)監(jiān)視和醫(yī)學(xué)支持措施。輸注期間觀察患者和直至輸注完成。Entyvio的給藥前用Entyvio開始治療前，所有患者應(yīng)按照當(dāng)前免疫接種指導(dǎo)原則更新至今。有潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病成年中劑量在有潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病成年中Entyvio的推薦劑量是在零，2和6周和其后每8周通過靜脈輸注給予300mg。直至周14顯示無治療獲益證據(jù)的患者終止治療。劑型和規(guī)格注射用Entyvio：為重建300mg維多珠單抗為凍干餅在單次劑量20mL小瓶。禁忌證已知對(duì)Entyvio或其任何賦形劑曾有嚴(yán)重或嚴(yán)重程度超敏性反應(yīng)患者（例如呼吸困難,支氣管痙攣，蕁麻疹，臉紅，皮疹和心率增加）禁忌Entyvioo輸注相關(guān)反應(yīng)和超敏性反應(yīng)在UC試驗(yàn)I和II和CD試驗(yàn)I和III中，發(fā)生超敏性反應(yīng)包括一例過敏性反應(yīng)（1/1434患者［0.07%］）。過敏反應(yīng)曾觀察到包括呼吸困難，支氣管痙攣，蕁麻疹，臉紅，皮疹，和血壓和心率增加。研究人員評(píng)估嚴(yán)重程度主要為輕至中度。其他生物藥物經(jīng)驗(yàn)提示對(duì)Entyvio超敏性反應(yīng)和過敏性反應(yīng)在從輸注期間或輸注后立即至輸注后幾小時(shí)可能隨發(fā)作時(shí)間變化。如發(fā)生過敏性反應(yīng)或其他嚴(yán)重過敏反應(yīng)，立即終止給予Entyvio和開始適當(dāng)治療（如，腎上腺素和抗組織胺類）。感染用Entyvio治療患者是處于發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床試驗(yàn)用Entyvio比安慰劑發(fā)生率更高最常見報(bào)道的感染涉及上呼吸道和鼻粘膜（如，鼻咽炎，上呼吸道感染）。用Entyvio治療患者還曾報(bào)道嚴(yán)重感染，包括肛門膿腫，膿血癥（有些致命性），結(jié)核，沙門氏菌敗血癥，李斯特菌腦膜炎，賈第蟲病和巨細(xì)胞病毒結(jié)腸炎。在有活動(dòng)性，嚴(yán)重感染患者中建議不使用Entyvio直至感染被控制。當(dāng)用Entyvio治療發(fā)生嚴(yán)重感染患者中考慮不給治療。在有復(fù)發(fā)性嚴(yán)重感染病史患者當(dāng)考慮使用Entyvio謹(jǐn)慎對(duì)待。按照當(dāng)?shù)貙?shí)際考慮篩選結(jié)核（TB）o對(duì)進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）。進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病另一個(gè)整合素受體拮抗劑曾與進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）關(guān)聯(lián)，一種罕見和經(jīng)常致命性機(jī)遇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染。PML是由約翰?坎寧安病毒［JohnCunninghamJC］所致和典型地只發(fā)生在免疫受損患者中。在Entyvio臨床試驗(yàn)中，患者被積極監(jiān)視PML與經(jīng)常和常規(guī)篩選，和必要時(shí)評(píng)價(jià)任何新，不能解釋的神經(jīng)學(xué)癥狀。在至少24個(gè)月暴露零例PML被鑒定，不能除外PML風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)這個(gè)資料不能做與其他整合素受體拮抗劑比較性安全性聲稱。監(jiān)視用Entyvio患者任何神經(jīng)學(xué)體征和癥狀的新發(fā)作，或惡化。PML關(guān)聯(lián)典型地體征和癥狀是多樣，跨越天至周進(jìn)程，和包括機(jī)體一側(cè)進(jìn)行性軟弱或四肢笨拙，視力障礙，和思維，記憶和方向變化導(dǎo)致混亂和性格變化。缺陷的進(jìn)展通?？缭街芑蛟聦?dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。如果懷疑PML，不給Entyvio和咨詢神經(jīng)學(xué)家；如確證，永久終止給藥。肝損傷接受Entyvio患者曾有轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高報(bào)告。一般說來，轉(zhuǎn)氨酶升高和沒有阻塞的膽紅素升高的組合一般地認(rèn)為是可能導(dǎo)致死亡或在有些患者中需要肝移植的嚴(yán)重肝損傷預(yù)測(cè)指標(biāo)。有黃疸或其他顯著肝損傷證據(jù)患者映終止Entyvio?；詈涂诜呙玳_始用Entyvio治療前，所有患者應(yīng)按照當(dāng)前指導(dǎo)原則更新所有免疫接種。接受Entyvio患者可接受各種非-活疫苗（如，流感疫苗）和如獲益勝過風(fēng)險(xiǎn)可接受活疫苗。沒有關(guān)于接受Entyvio患者被活疫苗繼發(fā)傳播感染的數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)在警告和注意事項(xiàng)節(jié)中還詳細(xì)討論以下項(xiàng)：?輸注相關(guān)反應(yīng)和超敏性反應(yīng)?感染?進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病?肝損傷輸注相關(guān)反應(yīng)和超敏性反應(yīng)在臨床試驗(yàn)中Entyvio給予后曾報(bào)道嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)和超敏性反應(yīng)包括過敏性反應(yīng)。InUC試驗(yàn)I和II和克羅恩病試驗(yàn)I和III,一例過敏性反應(yīng)［用Entyvio治療患者1/1434例（0.07%）］由一例克羅恩病患者在第二次輸注期間報(bào)告（被報(bào)告癥狀為呼吸困難，支氣管痙攣，蕁麻疹，臉紅，皮疹和血壓和心率增加）和用終止輸注和用抗組織胺和靜脈氫化可的松［hydrocortisone］治療處理。在UC試驗(yàn)I和II和CD試驗(yàn)I和III中，用Entyvio治療患者4%和用安慰劑治療患者3%經(jīng)受輸注-相關(guān)反應(yīng)（IRR）。用Entyvio治療患者最頻繁觀察到（報(bào)道兩次以上）IRR是惡心，頭痛，瘙癢，眩暈，疲乏，輸注相關(guān)反應(yīng)，發(fā)熱，蕁麻疹和嘔吐在所有用Entyvio治療患者這些不良反應(yīng)各自發(fā)生<1%）和無個(gè)體不良反應(yīng)報(bào)道發(fā)生率1%以上。這些反應(yīng)一般地發(fā)生輸注后頭2小時(shí)內(nèi)和無治療解決或抗組織胺和/或靜脈氫化可的松治療后解決。用Entyvio治療患者由研究人員評(píng)估小于1%有輸注相關(guān)反應(yīng)［IRRs］為嚴(yán)重，而需要終止研究治療的IRRs發(fā)生率<1%。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)有輕度IRRs或超敏性反應(yīng)患者，醫(yī)生被允許在下次輸注前用標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療預(yù)治療（如，抗組織胺，氫化可的松e和/或?qū)σ阴０被樱踑cetaminophen］）。感染在UC試驗(yàn)I和II和CD試驗(yàn)I和III中，用Entyvio治療患者感染率為0.85每患者-年和用安慰劑治療患者0.7每患者-年。感染主要地鼻咽炎，上呼吸道感染，竇炎，和泌尿道感染組成。2%患者由于感染終止Entyvio。在UC試驗(yàn)I和II和CD試驗(yàn)I和III中，用Entyvio治療患者嚴(yán)重感染率為0.07每患者-年和用安慰劑治療患者為0.06每患者-年?？肆_恩病患者比潰瘍性結(jié)腸炎患者嚴(yán)重感染更常見，而克羅恩病患者肛門膿腫是最頻繁報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)?？缭?8個(gè)月，嚴(yán)重感染率沒有增加。在對(duì)照-和開放長(zhǎng)期延伸試驗(yàn)用Entyvio治療成年中，曾報(bào)道嚴(yán)重感染，包括肛門膿腫，膿毒血癥（有些致命性），結(jié)核，沙門氏菌敗血癥，李斯特菌腦膜炎，賈第蟲病和巨細(xì)胞病毒結(jié)腸炎。在UC試驗(yàn)I和II和CD試驗(yàn)I和III中,敗血癥，包括細(xì)菌性敗血癥和敗血癥休克，用Entyvio治療患者被報(bào)道在4/1434例(0.3%)和用安慰劑治療患者2/297(0.7%)。這些試驗(yàn)期間，兩例克羅恩病用Entyvio治療患者由于報(bào)道的敗血癥或敗血癥休克死亡；這些患者都有顯著合并癥和復(fù)雜住院過程造成死亡。在一項(xiàng)開放長(zhǎng)期延伸試驗(yàn)，報(bào)道另外膿毒血癥病例(有些致命性)，包括細(xì)菌性敗血癥和敗血癥休克。潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病接受Entyvio患者膿毒血癥率為2每1000患者-年。在臨床試驗(yàn)中，所有患者被篩選結(jié)核。用Entyvio對(duì)照試驗(yàn)期間一例潛伏，肺結(jié)核被診斷.開放試驗(yàn)期間被診斷肺結(jié)核另外病例。所有這些觀察到病例發(fā)生美國外，而沒有患者有肺外表現(xiàn)。肝損傷接受Entyvio患者曾報(bào)道轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的升高。在UC試驗(yàn)I和II和CD試驗(yàn)I和III中，三例患者報(bào)道肝炎嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高有或無膽紅素的升高和癥狀與肝炎一致(如，全身乏力，惡心，嘔吐，腹痛，厭食)。這些不良反應(yīng)發(fā)生在2至5劑Entyvio后；但是，根據(jù)病例報(bào)道信息不清楚是否反應(yīng)表明藥物誘導(dǎo)活自身免疫病因。所有患者治療終止后恢復(fù)有些需要皮質(zhì)激素治療。在對(duì)照試驗(yàn)中，用Entyvio治療患者和用安慰劑治療患者ALT和AST升高三3XULN的生率為＜2%。在開放試驗(yàn)中觀察到另外一例肝炎病例。藥物相互作用那他珠單抗[Natalizumab]因?yàn)镻ML和其他感染風(fēng)險(xiǎn)增加潛能，避免Entyvio與那他珠單抗的同時(shí)使用。TNF阻滯劑因?yàn)楦腥撅L(fēng)險(xiǎn)增加的潛能，避免Entyvio與TNF阻滯劑的同時(shí)使用?；钜呙缰挥腥绔@益勝過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)活疫苗可與Entyvio同時(shí)給予。特殊人群中使用妊娠在妊娠婦女中沒有用Entyvio研究。在動(dòng)物生殖研究用靜脈給予維多珠單抗至兔和猴在劑量水平人推薦劑量20倍未觀察到胎畜危害。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究是總是不能預(yù)測(cè)人類反應(yīng)，只有人對(duì)母親的獲益勝過對(duì)未出生兒童風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)在妊娠期間使用。哺乳母親不知道人乳汁中是否存在維多珠單抗。在哺乳猴乳汁中檢測(cè)到維多珠單抗。當(dāng)維多珠單抗給予哺乳婦女時(shí)謹(jǐn)慎對(duì)待。兒童使用尚未確定在兒童患者中Entyvio的安全性和療效。老年人使用Entyvio的臨床試驗(yàn)沒有包括充分?jǐn)?shù)量年齡65和以上(對(duì)照3期試驗(yàn)期間用Entyvio治療年齡65和以上Crohn's和潰瘍性結(jié)腸炎患者46例)患者不能確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。但是，觀察到這些患者和較年輕患者間安全性或有效性無總體差別，而其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)沒有鑒定到老年人和較年輕患者間反應(yīng)的差別。臨床藥理學(xué)作用機(jī)制維多珠單抗是一種人源化單克隆抗體與a4B7整合素特異性結(jié)合和阻斷a4B7整合素與粘膜地址素細(xì)胞［addressincell］粘附分子-l(MAdCAM-l)的相互作用和抑制記憶T』林巴細(xì)胞跨越內(nèi)皮進(jìn)入胃腸道發(fā)炎實(shí)質(zhì)組織的遷移。維多珠單抗不結(jié)合至或抑制h4B1和aEp7整合素的功能和不拮抗a4整合素與血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)的相互作用。優(yōu)先地遷移進(jìn)入胃腸道的記憶T-淋巴細(xì)胞一個(gè)離散子集的表面上表達(dá)a4p7整合素。MAdCAM-1是主要地在腸道內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)細(xì)胞和在T』林巴細(xì)胞歸巢［homing］至腸道淋巴組織中起至關(guān)重要作用。而a4B7整合素與MAdCAM-1的相互作用對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的標(biāo)志［hallmark］的慢性炎癥有重要貢獻(xiàn)。藥效動(dòng)力學(xué)在臨床試驗(yàn)中用Entyvio在劑量范圍從0.2至10mg/kg（其中包括推薦劑量外的劑量），觀察到涉及在腸道免疫監(jiān)視循環(huán)淋巴細(xì)胞的子組上a4p7受體的飽和。在用Entyvio臨床試驗(yàn)中在劑量范圍從0.2至10mg/kg和180至750mg（其中包括推薦劑量外的劑量）在健康受試者中和在有潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者中，維多珠單抗不升高嗜中性，嗜堿性，嗜酸性，B-輔助和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，總記憶輔助T淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞或天然殺傷細(xì)胞。從2期潰瘍性結(jié)腸炎患者暴露于Entyvio共4或6周與安慰劑對(duì)照比較在直腸活檢標(biāo)本中通過組織病理學(xué)觀察到胃腸道炎癥減低。在一項(xiàng)14例健康受試者的研究中,Entyvio不影響腦脊液［CSF］中CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),CD8+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，或CD4+:CD8+比值。藥代動(dòng)力學(xué)潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者在周0和2,給予300mgEntyvio作為歷時(shí)30分鐘靜脈輸注從周6開始接著每8周300mgEntyvio觀察到相似藥代動(dòng)力學(xué)。觀察到持久抗-維多珠單抗抗體的存在大幅度減低維多珠單抗血清濃度，在周6和52（n=8）或至不可檢測(cè)或忽略不計(jì)的水平。維多珠單抗清除依賴于線性和非線性兩種途徑；非線性清除隨濃度增加而減低。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明在300mg劑量線性清除約0.157L/day，血清半衰期約25天，和分布容積約為5L。14例健康受試者在單次靜脈給予450mgEntyvio（推薦劑量1.5倍）在5周時(shí)腦脊液（CSF）中未檢測(cè)到維多珠單抗。特殊人群群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度，體重，用TNF阻滯劑治療，前治療年齡（18至78歲），血清白蛋白，共同給予免疫調(diào)節(jié)劑（包括硫唑嘌吟［azathioprine］,6-巰基嘌吟［6-mercaptopurine］,氨甲喋吟［methotrexate］），和共同給藥氨基水楊酸［aminosalicylates］對(duì)Entyvio的藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床上意義影響。尚未在有腎或肝功能不全患者中研究維多珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。非臨床毒理學(xué)癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損尚未在動(dòng)物中進(jìn)行長(zhǎng)期研究評(píng)價(jià)維多珠單抗的致癌性潛能。尚未進(jìn)行研究評(píng)價(jià)維多珠單抗生育力受損可能性或致突變性潛能。臨床研究潰瘍性結(jié)腸炎中臨床研究在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）定義為Mayo評(píng)分6至12與內(nèi)窺鏡亞評(píng)分2或3成年患者的兩項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)（UC試驗(yàn)I和II）中評(píng)價(jià)Entyvio的安全性和療效。Mayo評(píng)分范圍從零至12和有四個(gè)子分量表［subscales］:即糞便次數(shù)，直腸出血，內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)，和醫(yī)生全面評(píng)估，各自評(píng)分從零（正常）至3（最嚴(yán)重）。一個(gè)內(nèi)窺鏡亞評(píng)分2被定義為明顯紅斑，缺乏血管模式，松散，和糜爛；一個(gè)內(nèi)窺鏡