阿哌沙班說明書

------核準日期： 2013 年1 月22 日修改日子期： 2013 年4 月18 日阿哌沙班片說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：阿哌沙班片商品名稱：艾樂妥（Eliquis)英文名稱：ApixabanTablets漢語拼音：ApaishabanPian【成份】本品活性成份：阿哌沙班化學名稱：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化學結構式：分子式：。 C25H25N5O4分子量：459.50【性狀】本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后，顯白色至類白色?！具m應癥】用于髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（ VTE）. 【規(guī)格】2.5mg?【用法用量】本品推薦劑量為每次 2.5mg, 每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。首次服藥時間應在手術后12?24 小時之間。在這個時間窗里決定服藥具體時間點時， 醫(yī)生需同時考慮早期抗凝預防VTE的潛在益處和手術后出血的風險。對于接受髖關節(jié)置換術的患者：推薦療程為32到38天。對于接受膝關節(jié)置換術的患者：推薦療程為10到14天。---------如果發(fā)生一次漏服，患者應立即服用本品，隨后繼續(xù)每日服藥兩次。由注射用抗凝藥轉換為本品治療時，可從下次給藥時間點開始 ( 反Z 亦然) （參見【藥物相互作用】 ）。在一項 Ⅱ期臨床試驗和三項 Ⅲ期臨床試驗中評價了阿暇沙班的安全性， 這些試驗 中共有5924例接受下肢骨科大手術（擇期髖關節(jié)置換術或膝關節(jié)置換術）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日兩次，最長接受 38天的治療。接受每日兩次阿哌沙班 2.5mg治療的患者中，共計有 11%發(fā)生了不良反應。與其它抗凝藥物一樣，當存在相關的危險因素，如易導致出血的器官損傷時，阿哌沙班治療過程中可能出現(xiàn)出血。常見的不良反應包括貧血，出血，挫傷及惡心。應結合手術背景對不良反應作出解釋。在下面的表 1 中，按照系統(tǒng)器官分類（ MedDRA)和發(fā)生頻率列出了上述 II 期、 Ⅲ期臨床試驗中的不良反應。與其它抗凝藥物一樣，阿哌沙班可能會引起一些組織或器官隱性或顯性出血風險升高，從而可能導致出血貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度將有所差異（參見【注意事項】及【臨床試驗】 ) 。---------表1: 擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應常見罕見少見(1/1,000to<1/100)（≥1/100to<1/10)(1/10,000to<1/1,000)貧血（包括術后貧血和出血性貧血，以及相血小板減少癥（包括血小板血液與淋巴系統(tǒng)異常應計數(shù)減少）的實驗室參數(shù)）免疫系統(tǒng)異常過敏反應眼出血(包括結膜出眼部異常血）出血（包括血腫，陰道血管性異常低血壓（包括術后低血壓）及尿道出血）呼吸系統(tǒng)，胸腔及縱隔異鼻衄咯血常胃腸道出血（包括嘔血及黑胃腸道異常惡心直腸出血，牙齦出血便），便血轉氨酶水平升高（包括丙氨酸轉氨酶增高及丙氨酸轉氨酶異常），天冬氨酸轉氮酶升髙，Y-谷氨酰轉肽酶升肝膽異常高，肝功能檢査異常，血堿性磷酸酶水平升髙，血膽紅素水平升髙骨骼肌肉及結締組織異肌肉出血常血尿（包括相應的實驗室參腎臟及泌尿系統(tǒng)異常數(shù)異常）術后出血（包括術后血腫，傷口出血，血管穿刺部位血外傷，中毒及手術并發(fā)癥挫傷腫及導管部位出血），傷口分泌物，切開部位出血（包括切開部位血腫）手術出血【注意事項】出血風險與其它的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監(jiān)測出血征象。阿哌沙班應慎用于伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾?。换顒悠谖改c道潰瘍疾??；細菌性心內(nèi)膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術，如果發(fā)生嚴重出血，應停用阿哌沙班（參見【藥物過量】 ) 。---------腎損害輕度或中度腎損害患者無需調(diào)整劑量（參見【藥代動力學】 )s在重度腎損害（肌酐淸除率為 15-29ml/min) 患者中的有限臨床數(shù)據(jù)表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升髙，由于可能增加出血風險，阿哌沙班單獨或聯(lián)合乙酰水楊酸用于這些---------患者時應謹慎。（參見【藥代動力學】 ）由于尚無肌酐清除率 <15ml/min 的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班（參見【藥代動力學】老年患者阿哌沙班與乙酰水楊酸聯(lián)合甩于老年患者的臨床經(jīng)驗有限。因可能增加出血風險，老年患者聯(lián)合服用這兩種藥物應謹慎。肝損害阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者（參見【禁忌】 ) 。不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班（參見【藥代動力學】 ）對于輕度及中度肝損害的患者（ ChildPughA 或B級），應當謹慎服用阿哌沙班（參見【藥代動力學】) 。由于肝酶升高 ALT/AST>2xULN或總膽紅素升高≥ 1.5xULN 的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用于這些人群時應謹慎 ( 參見【藥代動力學】 ) 。術前應常規(guī)檢測 ALT。與細胞色素 P4503A4（CYP3A4)及P-糖蛋白（P-gp) 抑制劑的相互作用：服用強效CYP3A4及P-gp 抑制劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班；此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和 HIV 蛋白酶抑制劑（如利托那韋）。這些藥物可以使阿哌沙班的平均 AUC提高2 倍（參見【藥物相互作用】），若同時存在造成阿哌沙班暴露量增加的其它因素 （如重度腎損害 ) ，則阿哌沙班的平均 AUC會有更大幅度的升高。與CYP3A4及P-gp誘導劑的相互作用：阿哌沙班與 CYP3A4及P-gp 強誘導劑（如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草）合用時,可使阿哌沙班的平均暴露量降低約50%。當與CYP3A4及P-gp強誘導劑合用時，應謹慎（參見【藥物相互作用】)。與其它影響止血藥物的相互作用：當患者同時服用非留體類抗炎藥（NSAIDs),包括乙酰水楊酸時，應小心服用阿哌沙班。另外，不推薦阿哌沙班與其它血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥物聯(lián)合用藥（參見【藥物相互作用】）脊髄/ 硬膜外麻醉或穿刺：對于接受抗血栓藥預防血栓形成的患者， 在采用脊髄 / 硬膜外麻醉或穿刺時， 有發(fā)生硬膜外或脊髓血腫并發(fā)癥的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血的藥物，可能使上述事件的風險增加。取出硬膜外或鞘內(nèi)留置導管至少5小---------時后才能服用首劑阿哌沙班。創(chuàng)傷或重復硬膜外或脊髄穿刺也可能使上述風險增加。應對患者進行頻繁監(jiān)測，觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征（例如腿部麻木或無力，腸道或膀胱功能障礙），如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于已接受抗凝治療的患者或為了預防血栓準備接受抗凝治療的患者， 在進行脊髓 / 硬膜外麻酔或穿刺之前， 醫(yī)師應衡量潛在的獲益和風險，尚無鞘內(nèi)或硬膜外留置導管同時服用阿哌沙班的臨床經(jīng)驗。如果有需要，根據(jù) PK數(shù)據(jù)，阿哌沙班末次服藥與拔除導管之間應間隔 20?30 小時（即 2 個半衰期），拔除導管前至少應停藥 1 次。導管拔除后至少 5小時才能服用阿哌沙班。與所有新型抗凝藥相似，在采用脊髓 / 硬膜外麻醉的患者中服藥經(jīng)驗有限， 因此，采用脊髄/ 硬膜外麻醉的患者服用阿哌沙班時應極其謹慎。髖骨骨折手術 :目前尚無臨床試驗評價接受髖骨骨折手術患者服用阿哌沙班的有效性和安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。實驗室參數(shù)：基于阿哌沙班的作用機制，本品對凝血參數(shù)（如 PT、INR、APTT)的影響與預期一致。當使用預期的治療劑量時， 這些凝血參數(shù)的變化幅度很小 , 并有高度變異性 ( 參見【藥理毒理】 ) 。輔料信息：本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、 Lapp 乳糖酶缺乏癥或菊萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者，不應服用本品。對駕駛及機械操作能力的影響：阿哌沙班對駕駛及機械操作能力無影響或該影響可忽略?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠動物研究未發(fā)現(xiàn)本品有直接或間接的生殖毒性，目前尚無妊娠期婦女應用阿哌沙班的資料，妊娠期間不推薦應用阿哌沙班。哺乳期婦女：尚不淸楚阿哌沙班或其代謝產(chǎn)物是否進入人乳?，F(xiàn)有的動物實驗數(shù)據(jù)顯示阿哌沙班能進入母乳。 在大鼠乳汁中， 發(fā)現(xiàn)乳汁 - 母體血漿藥物濃度比很高（ Cmax約為8,AUC約為30) ，可能是因為藥物向乳汁中主動轉運。對新生兒及嬰兒的風險不能被排除。必須決定究竟是停止母乳喂養(yǎng)還是停止 / 避免阿哌沙班治療。---------【兒童用藥 ]目前尚無在 18 歲以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)。【老年患者用藥】無需調(diào)整劑量【藥物相互作用】CYP3A4及P-gp 抑制劑：當阿哌沙班與 CYP3A4及P-gp 強效抑制劑酮康唑（ 400mg,每日一次）合用時，阿哌沙班的平均AUC升高2 倍，平均 Cmax升高1.6 倍，服用強效 CYP3A4及P-gp 抑制劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班，此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥 ( 如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和 HIV蛋白酶抑制劑（如利托那韋） （參見【注意事項】）中度抑制阿哌沙班的消除途徑 CCYP3A4及/ 或P-gp) 的活性物質可使阿哌沙班的血藥濃度輕度升高。如地爾硫卓（ 360mg,每日一次 ) ，一種中度 CYP3A4及弱P-gp 抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.4 倍，平均 Cmax升高1.3 倍。萘普生 (500mg, 單次給藥 ) ，一種P-gp 抑制劑，但不抑制CYP3A4,可使阿哌沙班的平均 AUC升高1.5 倍，平均 Cmax升髙1.6 倍。當阿哌沙班與非強效 CYP3A4及/或P-gp 抑制劑合用時，無需調(diào)整劑量。CYP3A4及P-gp 誘導劑：阿哌沙班與 CYP3A4及P-gp 強效誘導劑利福平合用時， 可使阿哌沙班的平均 AUC降低54%, 平均Cmax降低42%。阿哌沙班與其它 CYP3A4及P-gp 強效誘導劑 ( 如苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草）合用時，也可能導致阿哌沙班的血藥濃度降低。 與上述藥物合用時， 無需調(diào)整劑量：但與一些強效 CYP3A4及P-gp 誘導劑合用時，應謹慎（參見【注意事項】 ）抗凝藥在阿哌沙班（ 5mg,單次給藥）與依諾肝素（ 40mg,單次給藥）合用后，發(fā)現(xiàn)在抗 Xa因子效應上有相加效應。如果患者聯(lián)合使用了其他任何抗凝藥物，由于出血風險增加，應加以關注（參見【注意事項】 )。血小板聚集抑制劑及非甾體類抗炎藥：阿哌沙班與乙酰水楊酸（ 325mg,每日一次）合用時未觀察到藥代動力學或藥效學的相互作用。在I 期試驗中，阿哌沙班與氯吡格雷（ 75mg,每日一次）合用，或與氯吡格雷（ 75mg,每日一次）及乙酰水楊酸（ 162mg,每日一次）合用時，與僅用抗血小板藥比較，未發(fā)現(xiàn)出血時間、血小板聚集及凝血參數(shù)PT、INR、APTT)的相應增加。---------萘普生（500mg)是一種P-gp 抑制劑，可使阿哌沙班的平均 AUC升髙1.5 倍，Cmax升高1.6 倍，從而使阿哌沙班到起凝血參數(shù)出現(xiàn)相應的延長。阿哌沙班合用萘普生后，未發(fā)現(xiàn)萘普生對花生四烯酸誘導的血小板聚集的作用有變化， 也未觀察到有臨床意義的出血時間延長。盡管有上述數(shù)據(jù)支持，但個別患者在聯(lián)合服用抗血小板藥物和阿哌沙班時，可能出現(xiàn)更明顯的藥效反應。阿哌沙班與NSAIDs（包括乙酰水楊酸）聯(lián)合服用時應謹慎，因為這些藥物一般可增加出血風險。在一項急性冠脈綜合癥患者的臨床研究中，阿哌沙班、乙酰水楊酸和氯吡格雷三聯(lián)治療可明顯增加出血風險。不推薦阿哌沙班與可導致嚴重出血的藥物合用，諸如：普通肝素和肝素衍生物（包括低分子量肝素（ LMWH))、抑制凝血因子 Xa 的低聚糖（如磺達肝癸鈉）、凝血酶II 直接抑制劑（如地西盧定） 、溶栓藥、 GPIIb/ Ⅲa 受體拮抗劑、噻吩吡啶〔如氯吡格雷 ) 、雙嘧達莫、右旋糖酐、磺吡酮，維生素 K拮抗劑和其它口服抗凝藥。其它合并服藥：阿哌沙班與阿替洛爾或法莫替丁合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。合用 10mg阿哌沙班和 100mg阿替洛爾時， 未對阿哌沙班的藥代動力學產(chǎn)生有臨床意義的影響，與單獨服用阿哌沙班比較， 阿哌沙班的平均 AUC及Cmax分別降低了 15%和18%。合用10mg阿哌沙班和 40mg法莫替丁后，對阿哌沙班的 AUC或Cmax無影響。阿哌沙班對其它藥物的影響：體外實驗發(fā)現(xiàn)，在濃度遠超出患者中的血槳濃度峰值時， 阿哌沙班不抑制 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9,CYP2D6或CYP3A4活性（IC50>45μM)，對CYP2C19活性有微弱的抑制作用（ IC50>20μM)，阿哌沙班濃度高達 20μM時，不誘導 CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4/5,因此，預期阿哌沙班不會改變以這些酶代謝的合并用藥的代謝淸除率。阿哌沙班不是一種顯著的P-gp抑制劑D如下文所述，在健康志愿者進行的試驗中犮現(xiàn)，阿哌沙班未對地高辛、萘普生或阿替洛爾的藥代動力學產(chǎn)生有臨床意義的影響。地高辛：同時服用阿哌沙班 （20mg,每日一次）和 P-gp 底物地高辛（ 0.25mg，每日一次 ), 對地高辛的AUC或無影響。因此，阿哌沙班不會抑制 P-gp 介導底物的轉運。萘普生：同時單劑服用阿哌沙班（ 10mg)及一種常用的非甾體類抗炎藥萘普生（ 5OOmg),對萘普生的AUC或無任何影響阿替洛爾：同時單劑服用阿哌沙班 （10mg)與一種常用的 β受體阻滯劑阿替洛爾 (100mg),未改變阿替洛爾藥代動力學?！舅幬镞^量】尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導致出血風險升髙。當出現(xiàn)出血并---------發(fā)癥時，應立即停藥，并查明出血原因，應考慮采取恰當?shù)闹委煷胧缤饪剖中g止血、輸入新鮮冰凍血漿等。在一項對照臨床試驗中，健康志愿者口服高達50mg阿哌沙班3到7天（25mg,每日兩次，服用7天或50mg,每日一次，服用3天）[相當于人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現(xiàn)有臨床意義的不良反應?！椨萌M行的臨床前實驗發(fā)現(xiàn)：阿哌沙班給藥后 3 小時內(nèi)口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在處理阿哌沙班過量時可以考慮使用活性炭。如果采用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組凝血因子 VⅡa。然而，目前尚無將重組因子 VⅡa用于服用阿哌沙班患者的經(jīng)驗。可以考慮重組凝血因子 VⅡa重復給藥，并根據(jù)出血改善情況調(diào)整劑量?！九R床試驗】阿哌沙班臨床研究項目旨在證明接受擇期髖或膝關節(jié)置換術的成年患者服用阿哌沙班預防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。 共有8464 例患者隨機分配到兩個關鍵性雙盲、 國際多中心試驗中，比較阿哌沙班 2.5mg 每日兩次（4,236 例患者〕和依諾肝素 40mg每日一次（4,228例患者〕的治療方案。其中有1,262 例年齡在 75 歲及以上患者（阿哌沙班組 618 例），1,004例低體重（ ≤60kg) 患者（阿哌沙班組 499例），1,495 例BMI 指數(shù)≥33kg/m2( 阿哌沙班組 743例）患者及 415 例中度賢損害患者（阿哌沙班組 203例）。在ADVANCE試-3驗中，共入組了5,407例接受擇期髖關節(jié)罝換術的患者，在試驗中，ADVANCE-2共入組了3,057例接受擇期膝關節(jié)置換術的患者。受試者口服阿哌沙班日兩次：或皮下注射2.5mg，每依諾肝素40mg,每日一次。阿哌沙班首次給藥時間在術后12到24小時間，依諾肝素則在術前9到15小時開始給藥。阿哌沙班及依諾肝素的給藥時間在ADVANCED-3試驗均為32?38天，在ADVANCE為-210?14天。根據(jù)ADVANCE和-3ADVANCE研-2究人群中患者的病史（8,464例患者），46%患有高血壓，10%患有高脂血癥，9%患有糖尿病，8%患有冠心病。與依諾肝素比較，在接受擇期髖關節(jié)置換術或膝關節(jié)置換術患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點一所有 VTE/全因死亡復合終點的發(fā)生率，以及重大的 VTE終點事件一近端深靜脈血栓（ DVT)、非致死性肺栓塞（ PE)及VTE相關死亡的復合終點的發(fā)生率，統(tǒng)計學上具有優(yōu)效性（見表 2) 。---------服用阿哌沙班 2.5mg 每日兩次的患者與依諾肝素 40mg每日一次相比，安全性終點一大出血事件、大出血和有臨床意義的非大 （CRNM)出血的復合終點及所有出血事件的發(fā)生率相當 （見表3) 。所有的出血標準中均包括手術部位出血。*所有的出血標準中均包括手術部位出血 .包括依諾肝素首次給藥后出現(xiàn)的車件（手術前）包括阿哌沙班首次給藥后出現(xiàn)的事件（手術后）在ADVANCE試-2驗中，中國 6 個研究中心共 180 名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療 （每治療組各90 名）。在 ADVANCE試-3驗中，中國 7 個研究中心共 245 名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療（阿哌沙班組 121 名；依諾肝素組 124 名）。---------中國受試者的阿哌沙班總體有效性特點與研究總體結果一致。在中國人亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mgBID治療組終點事件少于依諾肝素 40mgQD治療組( 見表4) 。中國受試者中，阿哌沙班的總體安全性特征與全球研究中的安全性特征一致，阿哌沙班在中國受試者中是安全的，并且耐受良好，整個試驗過程中報吿的出血事件很少（見表 5) 。此外，中國受試者中的總體不良事件率更低，沒有中國受試者死亡。所有的出血標準中均包括手術部位出血。包括依諾肝素首次給藥后出現(xiàn)的事件（手術前）包括阿哌沙班首次給藥后出現(xiàn)的事件（手術后）---------在擇期髖和膝關節(jié)置換手術的患者中實施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉氨酶異常（如丙氨酸氨基轉移酶水平）等不良事件的總發(fā)生率在數(shù)字上少于依諾肝素組。在膝關節(jié)置換手術研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發(fā)生PE,依諾肝素組無PE發(fā)生，原因不明。中國亞組研究中，兩組均無PE發(fā)生?！舅幚矶纠怼克幚碜饔冒⑦呱嘲嗍且环N強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的 Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶Ⅲ。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的 Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性，阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制， 阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生， 并抑制血栓形成，在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。阿哌沙班的藥效作用 ，是其作用機理（抑制 Xa因子）的體現(xiàn)。由于阿哌沙班抑制了 Xa因子，所以可延長凝血試驗的參數(shù)，如凝血酶原時間（ PT),INR, 及活化部分凝血活酶時間(aPTT), 在預期治療劑量下， 這些凝血參數(shù)的變化幅度很小，且變異大，不建議用這些參數(shù)來評價阿哌沙班的藥效作用。在利用多種市售的抗 Xa 因子試劑盒體外研究中，可見阿哌沙班降低 Xa 因子的酶活性，也提示了其抗Xa因子活性；但不同試劑盒間研就結果不同， 僅Rotachrom 肝素發(fā)色分析法有臨床試驗數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)阿哌沙班的抗 Xa因子活性與其血漿濃度存在密切直接的線性相關關系，當血漿濃度達到高峰時，抗 Xa 因子活性達到最大值。在一個很寬的劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的濃度與其抗 Xa因子活性都呈線性關系， Rotachrom測試的精確度達到臨床實驗室的要求。服用阿哌沙班后， 其劑量及濃度變化引起的抗 Xa 因子活性的變化較凝血參數(shù)變化更顯著， 變異更小。服用阿哌沙班 2.5mg 每日兩次后，預測其抗 Xa因子活性的穩(wěn)態(tài)波峰與波谷數(shù)值分別為 1.3IU/ml( 第5/ 第95 百分位數(shù)為 0.67-2.4IU/ml) 及0.84IU/ml( 第5/ 第95 百分位數(shù)為0.37-1.8IU/ml), 即在給藥間隔內(nèi)抗 Xa囡子活性的波峰 / 谷比值小于 1.6 倍。雖然服用阿哌沙班時，不需要對暴露量進行常規(guī)監(jiān)測，但 Rotachrom?抗Xa 因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量來幫助臨床決策的特殊情況下可能有用， 如藥物過量和急診手術。毒理研究遺傳毒性：---------阿哌沙班Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、 大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗結果顯示，阿哌沙班給藥劑量達 600mg/kg, 母體毒性可見對凝血參數(shù)值的影響，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發(fā)育的明顯影響。妊娠大鼠和妊娠家兔分別經(jīng)口給予阿哌沙班達 3000mg/kg/ 天和1500mg/kg/ 天，未見藥物相關的子代生長發(fā)育的明顯異常大鼠圍產(chǎn)期生殖毒性試驗結果顯示，對母體生殖功能影響的 NOAEL為lOOOmg/kg/ 天，對子代生長發(fā)育影響的 NOAEL為25mg/kg/ 天。致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿哌沙班 104周致癌性試驗，雄性和雄性小鼠給藥劑量分別達 1500mg/kg/ 天和3000mg/kg/ 天，未見與給藥相關的腫瘤發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予阿哌沙班劑量達600mg/kg/天，未見與藥物相關的腫瘤發(fā)生率增加?！舅幋鷦恿W】吸收在10mg劑量范圍內(nèi)，阿哌沙班的絕對生物利用度約為 50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3?4 小時達到最大濃度 （Cmax）。進食對阿哌沙班 10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。在10mg劑量范圍內(nèi)， 阿哌沙班呈線性藥代動力學特征，具有劑量依賴性。當阿哌沙班劑量≥ 25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數(shù)表現(xiàn)為低至中度變異，其個體內(nèi)變異系數(shù)（CV) 約為20%,個體間約力 30%。分布在人體內(nèi)，與血漿蛋白結合率約為 87%。分布容積（ Vss) 約為21 升。代謝阿哌沙班生物轉化的主要位點是 3- 哌啶酮基的 o- 脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過 CYP3A4/5代謝，很少部分通過 CYP1A2,2C8,2C9,2C19 及2J2 代謝 。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分，未發(fā)現(xiàn)具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。 阿哌沙班是轉運蛋白 P-gp 及乳腺癌耐藥蛋白（ BCRP)的底物。排泄阿哌沙班可通過多種途徑淸除。人體給予阿哌沙班后，約 25%以代謝產(chǎn)物形式出現(xiàn)，絕---------大多數(shù)在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的 27%。此外，臨床試驗還發(fā)現(xiàn)額外的膽汁排泄，非臨床試驗發(fā)現(xiàn)額外的直接腸道排泄 。阿哌沙班的總淸除率約為 3.3 L/h, 半衰期約為 12 小時。特殊人群：腎損害腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能（以肌酐淸除率評估）的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害〔肌酐淸除率 51-80ml/min) 、中度損害（肌酐淸除率 30-50ml/min) 及重度損害（肌酐清除率 15-29ml/min) 患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積 （AUC)分別升高16%,29%及44%。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗 FXa活性的關系無明顯影響。肝損害在一項比較輕度肝損害 （ChildPughA 級，其中評分 5 分6 例