中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底01再見(jiàn)，敦刻爾克7月一個(gè)炎熱的周末下午，39歲的陳啟（化名）在線參加了一個(gè)關(guān)于“促進(jìn)復(fù)雜制劑臨床可及”的線上藥學(xué)會(huì)議，讓他吃驚的是，在線的與會(huì)人數(shù)竟然有六萬(wàn)多人。他發(fā)了一個(gè)朋友圈，結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多同行也在關(guān)注和參加這個(gè)會(huì)。陳啟是一名中國(guó)藥企的研發(fā)人員，公司過(guò)去主營(yíng)業(yè)務(wù)是仿制藥，現(xiàn)在被迫轉(zhuǎn)型，高端制劑也是他們關(guān)注的領(lǐng)域。他抱著學(xué)習(xí)的態(tài)度來(lái)參會(huì)，但自己心里清楚，高端制劑壁壘高，他們想要涉足非常困難。這也是中國(guó)5000家仿制藥企業(yè)掙扎中的縮影。盡管此前多次聽(tīng)到“狼來(lái)了”的聲音，包括“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”政策的發(fā)布，一直在讓中國(guó)醫(yī)藥界不斷在進(jìn)行著心理建設(shè)，但2018年12月6日國(guó)家“4+7”藥品帶量采購(gòu)政策的實(shí)施，還是猶如投下一枚重磅炸彈。25個(gè)藥品中選，中選價(jià)平均降幅52%，最高降幅96%，這突破了很多人的心理防線，徹底吹響了仿制藥敦刻爾克大撤退的號(hào)角。1940年5月，近40萬(wàn)英法聯(lián)軍被圍逼在法國(guó)北部狹小敦刻爾克地帶，丟棄各種輜重和裝備，在混亂與絕望中狼狽渡海逃亡英國(guó)，雖然損失慘重，但也為日后的反攻保存了有生力量。中國(guó)是仿制藥大國(guó)。5000余家制藥企業(yè)中仿制藥企業(yè)占比超過(guò)95%，近17萬(wàn)個(gè)藥品批文中，95%以上也都是仿制藥。但是，中國(guó)并非仿制藥強(qiáng)國(guó)。隨著國(guó)家一系列重新評(píng)價(jià)和提高仿制藥質(zhì)量和療效政策的出臺(tái)，長(zhǎng)期來(lái)看將有利于仿制藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)的健康發(fā)展，并為中國(guó)患者保障藥品供給安全。但如同狹窄的敦刻爾克容納不下40萬(wàn)盟軍，被規(guī)范后的市場(chǎng)空間也無(wú)法再容納5000家藥企的魚龍混雜。面對(duì)50%被淘汰出局的概率，這些藥企開(kāi)始了生死賽跑與各種轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)。拳頭收回來(lái)是為了更有力的打出去。4年后，當(dāng)年潰敗英倫三島的30萬(wàn)聯(lián)軍，成了登陸諾曼底成功反攻歐洲大陸的主力。從仿制藥領(lǐng)域大撤退的中國(guó)藥企，靠什么來(lái)反攻？02開(kāi)辟第二戰(zhàn)場(chǎng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在經(jīng)歷一場(chǎng)從仿制到創(chuàng)新的轉(zhuǎn)型期，以實(shí)現(xiàn)從醫(yī)藥大國(guó)向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)得歷史性跨越。雖然從政策、資本、人才、創(chuàng)新生態(tài)等方面來(lái)看，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新取得的成果令人鼓舞，但是也必須承認(rèn)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新實(shí)力與全球第一梯隊(duì)之間存在的巨大差距，我們還需要經(jīng)歷一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的奮斗過(guò)程。只有創(chuàng)新才有出路，這基本已成共識(shí)。問(wèn)題關(guān)鍵在于，對(duì)于技術(shù)、資金和人才實(shí)力有限的大部分藥企，如何才能脫離仿制藥的紅海，成功走上升級(jí)轉(zhuǎn)型之路？敦刻爾克撤退結(jié)束后，丘吉爾在下議院發(fā)表了歷史上著名的演講《我們將戰(zhàn)斗到底》，決心帶領(lǐng)英國(guó)人走出至暗時(shí)刻。斯大林格勒保衛(wèi)戰(zhàn)取得勝利后，盟軍很快確定了登陸反攻歐洲大陸的時(shí)間，計(jì)劃開(kāi)辟歐洲第二戰(zhàn)場(chǎng)。中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)就好比盟軍搶灘登陸，方案有很多種，為什么選擇諾曼底登陸？創(chuàng)新的路也有很多條，“First-in-class”（首創(chuàng)新藥），“me-too”創(chuàng)新，改良型創(chuàng)新，哪一條才是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底？盟軍要成功開(kāi)辟歐洲第二戰(zhàn)場(chǎng)，首先得選擇一個(gè)搶灘登陸的陣地，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要成功開(kāi)辟創(chuàng)新的第二戰(zhàn)場(chǎng)，同樣也要選擇一個(gè)正確的賽道。03孤軍奮戰(zhàn)的“First-in-class”空降師如果說(shuō)“二戰(zhàn)”是一個(gè)超級(jí)絞肉機(jī)，那么原始新藥研發(fā)的戰(zhàn)場(chǎng)則是一個(gè)超級(jí)碎鈔機(jī)，過(guò)去業(yè)界一直流傳著“雙十”的說(shuō)法：新藥研發(fā)需要耗時(shí)十年，耗資十億美金。實(shí)際上隨著時(shí)間進(jìn)展，現(xiàn)在的成本已遠(yuǎn)不止這個(gè)水平，幾乎每隔十年翻倍，而資本介入后的成本則更高。中國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)才剛起步。在未來(lái)基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展的共同推動(dòng)下，少數(shù)創(chuàng)新醫(yī)藥公司有望在部分新興技術(shù)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)全新靶點(diǎn)、技術(shù)的突破，但能夠獨(dú)自開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性極高的“first-in-class”首創(chuàng)新藥的企業(yè)，鳳毛麟角。過(guò)去20年（1999-2018年）FDA共批準(zhǔn)194個(gè)First-in-class全球新藥物，平均每年不到10個(gè)，僅占同期新藥批準(zhǔn)總數(shù)31.3%，可見(jiàn)難度之高。實(shí)際上，大型跨國(guó)巨頭也很少直接開(kāi)展First-in-class藥物研發(fā)。國(guó)際上的主流模式是大型公司通過(guò)收購(gòu)進(jìn)行原始創(chuàng)新的小型公司，再開(kāi)發(fā)成產(chǎn)品；但是在中國(guó)這個(gè)模式很多是逆向的，大多數(shù)并購(gòu)都是國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)小公司從國(guó)外大公司引進(jìn)許可產(chǎn)品。整體環(huán)境的培育還需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。諾曼底登陸中，有3個(gè)空降師被空投配合登陸部隊(duì)，但是由于各種原因，只有少數(shù)被準(zhǔn)確扔到了預(yù)定地區(qū)（如同難以尋找的靶點(diǎn)），第一批空投部隊(duì)在五分鐘內(nèi)就陣亡8400人，占當(dāng)時(shí)空降總?cè)藬?shù)的五分之一，其慘烈程度不禁讓人聯(lián)想到“一將功成萬(wàn)骨枯”的“First-in-class”研發(fā)戰(zhàn)爭(zhēng)。賈雷德?戴蒙德在《槍炮、病菌與鋼鐵:人類社會(huì)的命運(yùn)》一書中說(shuō)道：“技術(shù)的發(fā)展是長(zhǎng)期積累的，而不是靠孤立的英雄行為”。已知靶點(diǎn)正被大量消耗，而對(duì)未知機(jī)理的探索舉步維艱，這需要依靠基礎(chǔ)研究的系統(tǒng)投入和實(shí)質(zhì)進(jìn)展。First-in-class首創(chuàng)新藥注定只能是少數(shù)實(shí)力雄厚藥企的“小眾游戲”。04"Me-too”創(chuàng)新,西西里島的序曲新藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)全球競(jìng)爭(zhēng)的格局，Me-too的模式是在相應(yīng)靶點(diǎn)得到臨床研究驗(yàn)證后快速跟進(jìn)的手段，對(duì)于無(wú)力做全新靶點(diǎn)藥物而又不甘心做仿制藥物的企業(yè)來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)較為普遍的折衷選擇。在當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)和支付現(xiàn)狀下，Me-too藥物在一定程度上滿足了中國(guó)患者的藥物可及性問(wèn)題，這也體現(xiàn)了其特定歷史時(shí)期對(duì)醫(yī)療體系的價(jià)值。但是，在商業(yè)利益驅(qū)使下，也出現(xiàn)部分"me-too"藥物研發(fā)不以臨床需求而是以市場(chǎng)為導(dǎo)向，并沒(méi)有解決臨床痛點(diǎn)讓患者更多獲益。研發(fā)戰(zhàn)略與戰(zhàn)爭(zhēng)戰(zhàn)略本質(zhì)上并無(wú)區(qū)別。1943年7月，西西里登陸的告捷為諾曼底登陸拉開(kāi)了勝利的序曲。而實(shí)際上，這次行動(dòng)是美英蘇三大巨頭博弈下的妥協(xié)結(jié)果，在還不具備反攻歐洲大陸的實(shí)力時(shí)，西西里島被當(dāng)做了前菜。相比諾曼底，登陸西西里傷亡更?。L(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低），時(shí)間持續(xù)短（產(chǎn)品上市快），容易取得戰(zhàn)果（商業(yè)驅(qū)動(dòng)強(qiáng)），雖然沒(méi)有解決開(kāi)辟歐洲第二戰(zhàn)場(chǎng)的問(wèn)題（沒(méi)有顯著解決臨床痛點(diǎn)），但是為盟軍打開(kāi)從南部登陸歐洲的大門（一定程度上解決可及性問(wèn)題）?！癕e-too”創(chuàng)新也如同西西里登陸的序曲,在中國(guó)當(dāng)下的產(chǎn)業(yè)發(fā)展時(shí)期實(shí)現(xiàn)了其階段性使命后，還有創(chuàng)新的主戰(zhàn)場(chǎng)在前面召喚著我們。雖然在《未來(lái)簡(jiǎn)史》中,尤瓦爾?赫拉利曾聳人聽(tīng)聞地預(yù)言，生物科技的發(fā)展將加劇階級(jí)的分裂，21世紀(jì)的精英階層可能會(huì)終結(jié)醫(yī)療保健服務(wù)大眾的歷史。但中國(guó)NMPA近幾年各種改革的密集出臺(tái)，已經(jīng)顯示了監(jiān)管層以臨床價(jià)值為核心的思路轉(zhuǎn)變。為患者提供安全、有效、可及的藥物一直是政府和患者的迫切要求。部分臨床收益欠佳的me-too產(chǎn)品將會(huì)逐步被市場(chǎng)淘汰，以臨床價(jià)值為核心將逐漸成為中國(guó)藥品開(kāi)發(fā)的主流。05改良型高端制劑，諾曼底的曙光2016年3月,原CFDA發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行改革，重新定義“新藥”，并進(jìn)一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。其中，改良型新藥指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。很多人將改良型新藥與美國(guó)FDA的505（b）（2）申請(qǐng)途徑劃等號(hào),

但實(shí)際上兩者不能等同。盡管如此，505(b)(2)與中國(guó)的改良型新藥范圍確實(shí)有所重合，因此對(duì)中國(guó)改良型新藥的分析和預(yù)期可以借鑒參考美國(guó)505(b)(2)途徑批準(zhǔn)的藥品相關(guān)情況。這讓很多人看到了新的曙光。“技術(shù)在發(fā)明出來(lái)后大部分得到了使用，而不是發(fā)明出來(lái)去滿足某種可預(yù)見(jiàn)的需求”，這是《槍炮、病菌與鋼鐵:人類社會(huì)的命運(yùn)》關(guān)于技術(shù)的另一個(gè)重要論斷，賈雷德?戴蒙德旗幟鮮明地否定了“需要乃發(fā)明之母”。如果結(jié)合類似于萬(wàn)艾可這樣的案例，原本用于治療心血管疾病的小藥丸卻陰差陽(yáng)錯(cuò)地在男性健康領(lǐng)域大放異彩，這個(gè)觀點(diǎn)不無(wú)道理。但如果細(xì)化到改良型新藥的領(lǐng)域，這個(gè)邏輯可能行不通。改良型新藥的標(biāo)非常明確，就是基于某種可預(yù)見(jiàn)的需改良型新藥的標(biāo)非常明確，就是基于某種可預(yù)見(jiàn)的需求，從設(shè)計(jì)新制劑開(kāi)始就著眼于產(chǎn)品本身的缺陷，再進(jìn)行針對(duì)性改良，能給患者提供更有效的獲益。隨著近年來(lái)新藥投入風(fēng)險(xiǎn)愈來(lái)愈大，全球新藥研發(fā)失敗率越來(lái)越高的情況下，改良型新藥已成國(guó)際藥物研發(fā)主流趨勢(shì)。近10年美國(guó)通過(guò)505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品快速增加,數(shù)量已超過(guò)505(b)(1),漸成研發(fā)主力。具有更高成功率和更長(zhǎng)生命周期的改良型新藥，正在成為中國(guó)醫(yī)藥業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)，中國(guó)藥企轉(zhuǎn)型大軍集結(jié)在這個(gè)未來(lái)藥物創(chuàng)新的主戰(zhàn)場(chǎng)，躍躍欲試。他們的目光穿越層層迷霧，尋找屬于他們的諾曼底時(shí)，高端制劑浮出了水面。正如中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)榮譽(yù)會(huì)長(zhǎng)于明德在2018年的一次內(nèi)部會(huì)議所言，“做新藥要實(shí)現(xiàn)‘全球新’對(duì)絕大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)并不現(xiàn)實(shí)，中國(guó)藥企國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的塑造，重點(diǎn)在高端制劑領(lǐng)域?！毙滦透叨酥苿┑难芯块_(kāi)發(fā)，被很多業(yè)內(nèi)專家視為中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展和轉(zhuǎn)型的必由之路，通過(guò)它的發(fā)展，可逐漸擺脫低端原料藥物生產(chǎn)高消耗、高污染和低值出口的困境。改良型新藥是對(duì)產(chǎn)品本身價(jià)值的提升，而在改良型新藥中，新型高端制劑將成為藥物創(chuàng)新的前沿，這是由高端制劑的臨床優(yōu)勢(shì)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值與國(guó)家安全戰(zhàn)略所決定的：首先，高端復(fù)雜制劑如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等，往往具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，例如更好的有效性和安全性、更適合目標(biāo)疾病的治療，方便醫(yī)生操作，簡(jiǎn)化給藥方案，提高患者順應(yīng)性，能夠滿足未被滿足的臨床需求。比如全球改良型新藥典范利培酮，1993年首次上市后經(jīng)過(guò)5次改良開(kāi)發(fā)，在常規(guī)制劑的專利懸崖后，改良型利培酮系列產(chǎn)品仍然迎來(lái)了突飛猛進(jìn)的增長(zhǎng)。其次，由于高端復(fù)雜制劑技術(shù)壁壘高、研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)難度大，中國(guó)的臨床用藥嚴(yán)重依賴于進(jìn)口，市場(chǎng)長(zhǎng)期被高價(jià)原研藥壟斷。如何解決用藥可及性和支付性以及落實(shí)國(guó)家藥品安全戰(zhàn)略的問(wèn)題更加突顯。06遠(yuǎn)方的盛宴中國(guó)不可能復(fù)制任何一個(gè)國(guó)家的創(chuàng)新路徑，如何走出一條有中國(guó)特色的醫(yī)藥創(chuàng)新之路，是留給所有人去思考和踐行的問(wèn)題。如同一百年前中國(guó)探索救亡圖存的道路，先是洋務(wù)運(yùn)動(dòng)學(xué)器物技術(shù)，再來(lái)戊戌變法學(xué)政治制度，然后五四運(yùn)動(dòng)學(xué)思想文化，也需要摸著石頭過(guò)河反復(fù)實(shí)驗(yàn)，跟當(dāng)今的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)一樣，這是一個(gè)系統(tǒng)工程，從政策、資金、人才到產(chǎn)業(yè)聯(lián)動(dòng)，缺一不可。中國(guó)已經(jīng)開(kāi)始逐漸意識(shí)到推動(dòng)國(guó)產(chǎn)高端制劑的研發(fā)和生產(chǎn)的重要性?！夺t(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》明確提出了重點(diǎn)發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)以及經(jīng)皮和粘膜給藥系統(tǒng)等，推動(dòng)高端制劑達(dá)到國(guó)際先進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。少數(shù)前瞻性創(chuàng)新公司早已在這一領(lǐng)域積極布局，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，打造了全球領(lǐng)先的核心技術(shù)平臺(tái)。綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑力撲素（紫杉醇脂質(zhì)體），運(yùn)用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù),對(duì)原研藥Taxol（紫杉醇）的臨床缺陷進(jìn)行成功改良，在保持紫杉醇特有療效的前提下，減輕毒副作用，并減少不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用倍受青睞，成為經(jīng)典案例。但是這種案例是否具備被復(fù)制的可能性？這背后的研發(fā)策略能力、創(chuàng)新實(shí)力、工藝設(shè)備和工藝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)技術(shù)、QMS能力以及專利保護(hù)共同形成的競(jìng)爭(zhēng)壁壘是否能被突破？也讓眾多有意跟隨者踟躕不前望而生畏。這個(gè)癥結(jié)，需要我們的政策的積極鼓勵(lì)以及創(chuàng)新環(huán)境的大力培育。2020年6月24H，CDE發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》，這對(duì)于改良型新藥政策的落地以及鼓勵(lì)我國(guó)改良型新藥的臨床開(kāi)發(fā)提供了指導(dǎo)原則的依據(jù)，在一些人看來(lái)，這是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的諾曼底登陸吹響了號(hào)角。時(shí)不我待。為了保障諾曼底登陸的成功，盟軍的戰(zhàn)前準(zhǔn)備認(rèn)真細(xì)致已到了令人難以置信的程度。除了歐洲和美洲范圍內(nèi)調(diào)配數(shù)不盡的戰(zhàn)艦、登陸艇和各類軍需物資，還搭建了兩個(gè)讓人嘆為觀止的人工港，并鋪設(shè)海底輸油管。1944年6月6日，代號(hào)“霸王行動(dòng)”(OperationOverlord)的諾曼底登陸戰(zhàn)役打響。三百萬(wàn)士兵渡過(guò)英吉利海峽前往法國(guó)諾曼底，這場(chǎng)人類史上最大登陸戰(zhàn)役成功開(kāi)辟了歐洲大陸的第二