基于生物等排理論的中間體衍生化方法及應(yīng)用

基于生物等排理論的

中間體衍生化方法及應(yīng)用

國外新農(nóng)藥品種研制方法統(tǒng)計(jì)中間體衍生化方法中間體衍生化方法的應(yīng)用主要內(nèi)容國外新農(nóng)藥品種研制方法統(tǒng)計(jì)

國外報道的88個新品種:

殺菌劑 29個 殺蟲殺螨劑 30個 除草劑 29個國外新農(nóng)藥品種統(tǒng)計(jì)（2000-2009年）Metoo經(jīng)驗(yàn)合成天然產(chǎn)物SBD組合化學(xué)新農(nóng)藥品種創(chuàng)制方法天然產(chǎn)物擬除蟲菊酯類殺蟲劑甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑]

第一個（或第二個）產(chǎn)品后面的品種都是metoo.新農(nóng)藥品種創(chuàng)制方法經(jīng)驗(yàn)合成–(隨機(jī)合成)苯甲酰脲類殺蟲劑---幾丁質(zhì)抑制劑脫皮激素類殺蟲劑---雙酰肼類新煙堿類---殺蟲劑季酮酸酯類---殺蟲殺螨劑魚尼丁受體激活劑—?dú)⑾x劑METOO—生物等排新農(nóng)藥品種創(chuàng)制方法新農(nóng)藥品種創(chuàng)制方法METOO—生物等排新農(nóng)藥品種創(chuàng)制方法METOO(%)經(jīng)驗(yàn)合成(%)88個64(72.7)24(27.3)除草劑-2925(86.2)4(13.8)殺蟲劑-3021(70.0)9(30.0)殺菌劑-2918(62.1)11(37.9)國外農(nóng)藥創(chuàng)制方法小結(jié)

組合化學(xué)、高通量篩選、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、SBD、虛擬篩選。

成功發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法和優(yōu)化方法—幾乎沒有變化。計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)

成功研制新農(nóng)藥品種方法的依然是：經(jīng)驗(yàn)合成、METOO、天然產(chǎn)物適宜國情的農(nóng)藥創(chuàng)制方法METOO經(jīng)驗(yàn)合成-全新結(jié)構(gòu)中間體衍生化方法

以下內(nèi)容是我們對眾多研究工作的總結(jié)以及多年實(shí)踐的結(jié)果?！叭收咭娙?，智者見智”，希望對大家新藥研究水平的提升有一點(diǎn)點(diǎn)幫助，有不正確的地方請批評指正，謝謝！

絕大部分工作由沈陽化工研究院新藥室及生測員工和學(xué)生完成，特表示感謝！中間體衍生化方法新藥常規(guī)研究的方法新藥常規(guī)研究的方法

發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥先導(dǎo)的最常用方法是利用“天然產(chǎn)物”，成功實(shí)例很多。幾十年來大家一直都在做這方面的研究，目前很難發(fā)現(xiàn)具有使用價值的、結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物。新藥常規(guī)研究的方法

發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥先導(dǎo)另一常用的方法之一是“活性基團(tuán)拼接”(經(jīng)驗(yàn)合成之一)。這種方法在二十年前行之有效，現(xiàn)在很難奏效，原因也是大家都在做這方面的研究，很難發(fā)現(xiàn)活性好且可獲得專利的新化合物。 組合化學(xué)新藥常規(guī)研究的方法

發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥先導(dǎo)第三種常用方法就是“metoo”

，成功實(shí)例也很多。該方法結(jié)果與前兩個相似。對我們而言，由于寬廣的專利保護(hù)范圍，發(fā)現(xiàn)性能超出已知專利保護(hù)范圍的新化合物的難度越來越大。生物等排新藥常規(guī)研究的方法

第四種方法，就是結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)方法，即“鎖頭—鑰匙”的具體體現(xiàn)，首先要弄明白“鎖頭”或“靶標(biāo)”的結(jié)構(gòu)，而后設(shè)計(jì)“鑰匙”也即新化合物，最終通過生物篩選，發(fā)現(xiàn)高活性化合物；本方法自二十世紀(jì)八十年代到目前尚沒有成功實(shí)例?！m宜國情的農(nóng)藥創(chuàng)新研究方法“基于生物等排理論的中間體衍生化方法”“基于生物等排理論的中間體衍生化方法”是建立在很多商品化品種的作用機(jī)理不清楚、受體結(jié)構(gòu)不明確的前提下（盡管目前分子生物學(xué)的研究水準(zhǔn)相當(dāng)?shù)母撸珜τ邶嫶蟮牟∠x害而言，絕對是力不從心），目前結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究也是建立在已有商品化品種的基礎(chǔ)上，有很多活性很好的化合物并不符合已建立的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系；還有大多研究者進(jìn)行的研究都是以生物等排理論為基礎(chǔ)，要想超越或創(chuàng)新難度很大，因此必須要有不同的想法，才能超越目前的研究框框或已有專利的層層保護(hù)。“基于生物等排理論的中間體衍生化方法”

通過中間體衍生化得到新的中間體，利用此中間體替換已知農(nóng)、醫(yī)藥等產(chǎn)品的部分結(jié)構(gòu)片段，首先合成可申請專利的新化合物，經(jīng)生物篩選，快速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；再經(jīng)優(yōu)化，最終獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新產(chǎn)品。該方法介于全新和“metoo”之間。 1)中間體衍生化方法有可能“衍生”出全新結(jié)構(gòu)的化合物（真正意義的創(chuàng)新：需要長期的積累與努力）；

實(shí)例----吡氟草胺等的研制中間體衍生化方法的實(shí)質(zhì)中間體衍生化方法—除草劑中間體衍生化方法—除草劑 2)中間體“衍生”出的新中間體，替換已知農(nóng)藥/醫(yī)藥品種結(jié)構(gòu)中的一部分得到結(jié)構(gòu)新穎的化合物則是對“metoo”的改進(jìn)。生物等排/活性好/很難超出已有專利保護(hù)不等排/活性?/容易超出已有專利保護(hù)中間體衍生化方法的實(shí)質(zhì)已知?dú)⒕鷦┑难兄埔阎獨(dú)Ⅱ齽┑难兄芻yflumetofencyenopyrafen2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶應(yīng)用中間體衍生化方法的應(yīng)用候選殺菌劑丁香菌酯(SYP-3375)的研制候選殺菌劑唑菌酯(SYP-3343)的研制內(nèi)吸性殺菌劑唑胺菌酯(SYP-4155)的研制殺螨活性化合物SYP-10913等的研制新型二氯丙烯醚類殺蟲活性化合物的研制新型二苯胺類殺菌活性化合物的研制中間體衍生化方法的應(yīng)用候選殺菌劑丁香菌酯(SYP-3375)的研制丁香菌酯的研制取代香豆素的合成方法如下：中間體A可用如下常規(guī)原料通過多種反應(yīng)制得：1997年結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究丁香菌酯結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究臨時登記在辦理中---蘋果樹腐爛病丁香菌酯殺菌劑唑菌酯(SYP-3343)的研制與性能殺菌劑唑菌酯的研制中間體A殺菌劑唑菌酯的研制殺菌劑唑菌酯的研制19982003

唑菌酯(SYP-3343)具有廣譜的殺菌活性，2004～2008年多點(diǎn)田間試驗(yàn)結(jié)果表明：唑菌酯對霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等眾多病害具有優(yōu)異的活性，效果均優(yōu)于對照藥劑；同時SYP-3343具有明顯的殺蟲、殺螨活性，可達(dá)到病蟲兼治之目的。殺菌劑唑菌酯(SYP-3343)的生物活性室內(nèi)殺蟲活性

/棉蚜活性藥劑劑量(mg/L

)死亡率（%）SYP-3343

100100.050100.02595.012.580.06.2575.2吡蟲啉

0.625100.02009年4月15日獲準(zhǔn)臨時登記殺菌劑唑菌酯內(nèi)吸性殺菌劑唑胺菌酯(SYP-4155)的研制與生物活性殺菌劑唑胺菌酯(SYP-4155)的研制優(yōu)化中間體ASYP-4155的生物活性

與SYP-3343的活性不同，SYP-4155對麥類病害如白粉病、銹病、斑枯病等有特效，并具有優(yōu)異的內(nèi)吸活性

—種子處理。

溫室1天保護(hù)性試驗(yàn)—2次重復(fù)平均（DOW）化合物mg/L小麥斑枯病小麥穎枯病黃瓜霜霉病小麥葉銹病稻瘟病SYP-41555095951001009912.593879710098嘧菌酯5099961001009312.5988710010094SYP-4155室內(nèi)生物活性化合物SYP-4155移動能力試驗(yàn)結(jié)果（小麥白粉?。┧巹┗衔锓啦⌒Ч?）備注0.4μg/葉0.2μg/葉0.1μg/葉SYP-415510010090向上強(qiáng)，向下弱戊唑醇100*100*98藥害醚菌酯353225SYP-4155室內(nèi)生物活性

化合物SYP-4155在小麥葉片上具有極好的滲透和移動能力,防治效果顯著優(yōu)于醚菌酯，同戊唑醇相當(dāng)。這是沈陽院發(fā)現(xiàn)的第一個內(nèi)吸性如此突出的化合物。SYP-4155室內(nèi)生物活性化合物SYP-4155治療活性試驗(yàn)結(jié)果（小麥白粉病，4d）藥劑化合物殺菌活性（%）12.5mg/L6.25mg/L3.125mg/L1.56mg/L0.78mg/L0.39mg/LSYP-41551001001001008050戊唑醇8570451500唑菌胺酯1001008560250醚菌酯10020151000SYP-4155對小麥白粉病的治療活性明顯高于戊唑醇、醚菌酯、唑菌胺酯。

臨時登記在辦理中---瓜類白粉病殺菌劑唑胺菌酯殺螨活性化合物SYP-10913的研制殺螨活性化合物SYP-10913等的研制SYP-10913的毒性數(shù)據(jù)項(xiàng)目結(jié)果急性經(jīng)口(LD50:mg/Kg)雄性大鼠>4640雌性大鼠>4640急性經(jīng)皮(LD50:mg/Kg)雄性大鼠>2150雌性大鼠>2150兔皮膚刺激無刺激性兔眼刺激無刺激性Ames試驗(yàn)陰性對朱砂葉螨的殺卵活性測定(處理后5d)化合物平均抑制率（%）10mg/L5mg/L2.5mg/L1.25mg/LSYP-1091310090100SYP-1127795959010嘧螨酯9520100螺螨酯9985700對朱砂葉螨成螨的活性測定化合物平均殺死率（%）5mg/L2.5mg/L1.25mg/L0.625mg/LSYP-1091399957570SYP-11277100989088SYP-119921001009877SYP-1199310010010091嘧螨酯92754010殺菌殺螨活性化合物氟菌螨酯(SYP-3759)的研制SYP-3759的研制中間體

SYP-3759殺菌譜廣，兼具保護(hù)活性和治療活性；對白粉病有特效。田間小區(qū)試驗(yàn)表明其對白粉病的效果遠(yuǎn)優(yōu)于商品化產(chǎn)品醚菌酯，略高于唑菌胺酯。新型二氯丙烯醚類殺蟲活性化合物SYP-10874等的研制與活性pyridalylNewcompounds小菜蛾死亡率(3d)效果化合物SYP-10874SYP-11522pyridalyl劑量（mg/L）100.00100.0%100.0%100.0%25.00100.0%100.0%70.0%6.2570.0%88.9%60.0%1.5640.0%62.5%10.0%新型二苯胺類殺菌活性化合物SYP-12226等的研制與活性fluazinamdiphenylamine25mg/L400mg/LRBCGMCSRCDMWPMCASYP-12226100809510060100mg/L40020050SYP-122261009580稻瘟靈90350稻瘟?。?）CDM(%)Dosage50ppm12.5ppm3.13ppm122261009550146001009865fluazinam

1009865dimethomorph1009550新藥研制方法—metoo—討論

１）利用中間體衍生化合成新化合物，或結(jié)合已有產(chǎn)品合成類似物－－唑菌酯，丁香菌酯，4155－結(jié)構(gòu)性能變化較大

２）利用生物等排理論進(jìn)行新化合物合成－氟嗎啉，酰胺類殺菌劑，SU除草劑－變化可大可小 ３）對已知商品化品種進(jìn)行改造－氟菌酯，甲氧蟲酰肼－變