腎臟病學(xué)研究中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的運(yùn)用,泌尿科論文

腎臟病學(xué)研究中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的運(yùn)用,泌尿科論文摘要：隨著基因組學(xué)、功能基因組學(xué)及蛋白組學(xué)等研究的飛速發(fā)展,醫(yī)學(xué)形式逐步由經(jīng)歷體驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)借助醫(yī)學(xué)前沿技術(shù),根據(jù)患者個(gè)體特異性從分子生物學(xué)本質(zhì)和個(gè)體遺傳信息中尋求最佳治療靶點(diǎn),構(gòu)成精準(zhǔn)新型醫(yī)療形式。腎臟疾病是影響我們國家人口健康的重大慢性疾病之一。臨床探尋求索各類腎臟疾病發(fā)病機(jī)制、新型分子標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn),構(gòu)建愈加精準(zhǔn)的疾病診斷和治療體系,有利于提升我們國家腎臟疾病整體診療水平。通過對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腎臟疾病診斷和治療中研究進(jìn)展的闡述,瞻望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腎臟病學(xué)中的前景。本文關(guān)鍵詞語：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué);腎臟病學(xué);基因組學(xué);Abstract：Withtherapiddevelopmentprecisionmedicineofgenomics,functionalgenomicsandproteomics,themedicalmodelhasgraduallychangedfromempiricalmedicineandevidence-basedmedicinetoprecisionmedicine.Precisionmedicine,withtheaidoffrontiermedicaltechnology,seeksthebesttargetoftreatmentfromthenatureofmolecularbiologyandindividualgeneticinformationbasedonindividualspecificityofthepatients,andformsanewprecisemedicalmodel.KidneydiseaseisoneofthemajorchronicdiseasesthataffectthehealthofChinesepopulation.ItisbeneficialtoimprovetheoveralldiagnosisandtreatmentofkidneydiseaseinChinatoexplorethepathogenesisofvariousrenaldiseases,newmolecularmarkersandpotentialtherapeutictargets,andtoconstructamoreaccuratediagnosisandtreatmentsystem.Herereviewstheprogressofprecisionmedicineinthediagnosisandtreatmentofrenaldiseases,expoundstheunderstandingofprecisionmedicine,andlooksforwardtotheprospectofprecisionmedicineinnephrology.Keyword：Precisionmedicine;Nephrology;Genomics;2021年1月20日美國總統(tǒng)奧巴馬在發(fā)表國情咨文中初次將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)公之于世,并計(jì)劃啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃以來,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已經(jīng)引起醫(yī)療界的廣泛關(guān)注和重視[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的醫(yī)療服務(wù)新型形式,將傳統(tǒng)醫(yī)療方式方法與當(dāng)代醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合,通過對(duì)患者醫(yī)療、生物大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)分析,探究人體功能與疾病本質(zhì),實(shí)現(xiàn)對(duì)各類疾病的精準(zhǔn)化治療。當(dāng)下腎臟病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年增長趨勢(shì),是繼心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤之后直接威脅人類健康的重大疾病,已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[2,3]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我們國家慢性腎臟病患病率高達(dá)10.8%,患病人數(shù)約為1.2億,知曉率及治療率低,傳統(tǒng)的診斷體系僅局限在腎臟病理及臨床表現(xiàn),而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上診斷定位并制訂個(gè)體化治療方案,為腎臟疾病的診療提供新的思路,改善我們國家腎臟疾病防治現(xiàn)在狀況[4]?，F(xiàn)基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和腎臟病學(xué)各自的特點(diǎn),結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)外最新研究進(jìn)展,著重討論精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腎臟病學(xué)中的應(yīng)用。1、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義及發(fā)展2018年美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表的題為向著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)邁進(jìn)的報(bào)告,將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)表述為個(gè)體化醫(yī)學(xué)[5]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ),利用基因組、蛋白組等組學(xué)和生物信息數(shù)據(jù)庫等醫(yī)學(xué)前沿技術(shù),從分子生物學(xué)本質(zhì)和個(gè)體遺傳信息中尋求最佳治療靶點(diǎn),實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病個(gè)體化、精準(zhǔn)化評(píng)測(cè)、預(yù)防、診斷和治療的新型醫(yī)療形式[6]。而奧巴馬精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出將醫(yī)學(xué)引領(lǐng)入一個(gè)全現(xiàn)代。我們國家在2021年將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)列為優(yōu)先啟動(dòng)的重點(diǎn)專項(xiàng)計(jì)劃之一,當(dāng)前已進(jìn)入施行階段。相比于以個(gè)人經(jīng)歷體驗(yàn)和直覺為基礎(chǔ)的經(jīng)歷體驗(yàn)醫(yī)學(xué)和基于研究證據(jù)結(jié)合實(shí)際經(jīng)歷體驗(yàn)及患者意愿的循證醫(yī)學(xué),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療形式會(huì)根據(jù)高通量基因測(cè)序技術(shù)及新型分子標(biāo)志物信息建立個(gè)體化的預(yù)防、診斷和治療方案,充分考慮個(gè)體間的易感性差異和疾病的異質(zhì)性,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分子靶向治療,而當(dāng)前分子圖譜的繪制增加了各類疾病分子標(biāo)志物的診斷靈敏度和特異度,使獲得性狀或疾病相關(guān)的潛在分子圖譜成為可能,疾病的治療手段發(fā)展愈加完善[7]。2、腎臟病學(xué)的挑戰(zhàn)和發(fā)展隨著生活環(huán)境和人們生活方式的改變,人們的腎臟健康狀況令人擔(dān)憂。近年來,腎臟病發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì),隨著對(duì)腎臟病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐步深切進(jìn)入和治療新藥的不斷涌現(xiàn),腎臟病的診斷和治療技術(shù)到達(dá)了史無前例的高度,但當(dāng)前腎臟病學(xué)的發(fā)展仍面臨眾多問題,腎臟病專業(yè)的醫(yī)生數(shù)量缺乏、梯隊(duì)參差不齊,很多臨床醫(yī)生僅知足于完成日常醫(yī)療任務(wù),不擅長總結(jié)病例資料,無前瞻性臨床研究計(jì)劃和系統(tǒng)隨訪觀察的現(xiàn)在狀況,大量臨床資源和高水平學(xué)術(shù)研究之間仍存在宏大差距。很多治療手段仍然停留在缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的經(jīng)歷體驗(yàn)性治療階段,缺少腎臟病相關(guān)的臨床大型數(shù)據(jù)庫資料。所以加強(qiáng)腎臟病醫(yī)生梯隊(duì)建設(shè),開展精致細(xì)密設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)施行、前瞻性隨機(jī)多中心對(duì)照試驗(yàn)研究是關(guān)鍵,除此之外還要盡早建立和完善單病種多中心聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和標(biāo)本庫系統(tǒng)。將來腎臟病學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)療將更注重于個(gè)體化、系統(tǒng)化、全經(jīng)過、全要素以及全局性的疾病預(yù)防和臨床診療。3、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腎臟病學(xué)中的應(yīng)用3.1、基因測(cè)序和基因組技術(shù)基因測(cè)序是基因組學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù),是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和靈魂,自1977年Sanger發(fā)明雙脫氧核糖核苷酸鏈終止法(Sanger測(cè)序法)、Maxam和Gilbert發(fā)明化學(xué)降解法測(cè)序技術(shù)以來,基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第四代。第一代Sanger測(cè)序法將基因測(cè)序帶入自動(dòng)化時(shí)代。固然第一代Sanger測(cè)序法是測(cè)序技術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn),測(cè)序長度可達(dá)1000bp,準(zhǔn)確性幾乎100%,但其通量低、成本高、耗時(shí)長,并不能與日益增長的全基因組測(cè)序需求相適應(yīng)。由此產(chǎn)生了第二代測(cè)序技術(shù),第二代測(cè)序技術(shù)也稱應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù),將臨床醫(yī)學(xué)帶入了個(gè)體基因組測(cè)序和個(gè)體化醫(yī)療的時(shí)代,技術(shù)核心是邊合成邊測(cè)序,具有高通量、成本低、敏感性高的特點(diǎn),第三代測(cè)序技術(shù)顯著特點(diǎn)是單分子測(cè)序,能直接對(duì)RNA和甲基化DNA序列進(jìn)行測(cè)序,具有讀長增加、試劑成本降低、運(yùn)行速度加快的優(yōu)勢(shì)[8]。第四代測(cè)序技術(shù)是納米孔測(cè)序技術(shù),實(shí)現(xiàn)了從光學(xué)檢測(cè)到電子傳導(dǎo)檢測(cè)和短讀長到長讀長測(cè)序的雙重跨越。正是這些DNA測(cè)序技術(shù),才能找到疾病預(yù)防、診斷和治療相關(guān)的特異性靶點(diǎn),進(jìn)而為靶向基因測(cè)序(targetedpanelsequencing,TPS)提供可能。IgA腎病是當(dāng)前世界上最常見的原發(fā)性腎小球疾病,占我們國家成年人腎活檢患者的40%~50%[9,10]。IgA腎病病理表現(xiàn)主要為腎小球系膜區(qū)的IgA沉積。遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素和黏膜免疫異常在IgA腎病致病機(jī)制中起重要作用。余學(xué)清等[11]的研究小組利用先進(jìn)的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genomewideassociationstudies,GWAS)已發(fā)現(xiàn)新的IgA腎病特有的兩個(gè)易感遺傳位點(diǎn)(17p13和8p23)以及遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,華而不實(shí)這2個(gè)位點(diǎn)內(nèi)的基因TNFSF13和DEFA分別編碼腫瘤壞死因子配體家族和-防御素,由此證明遺傳因素在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的重要性。根據(jù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的易感基因信息,可在普通人群中篩查易患IgA腎病的高危人群,并進(jìn)行早期的干涉和預(yù)防,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療,當(dāng)前GWAS研究發(fā)現(xiàn)的IgA腎病易感基因已增至11個(gè)[12]。IgA腎病尿液中生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于其早期診斷和判定預(yù)后,足細(xì)胞在維持腎小球?yàn)V過屏障的構(gòu)造和功能中起重要作用,可減少尿蛋白的漏出,尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白位于足細(xì)胞的胞膜頂端,腎小球遭到損傷后隨足細(xì)胞從尿液中排出[13]。Jiang等[14]研究提示尿中足細(xì)胞數(shù)目能夠反映腎小球足細(xì)胞的損傷,進(jìn)而證明尿中足細(xì)胞可能是IgA腎病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。Asao等[15]研究證實(shí)成人IgA腎病患者尿中足細(xì)胞的數(shù)量能夠反映腎小球硬化的存在,有利于進(jìn)一步探尋求索干涉IgA的新靶目的和愈加個(gè)體化的治療。3.2、腎臟病標(biāo)志物急性腎損傷(acutekidneyinjury,AKI)是臨床常見病,但發(fā)病率及病死率較高,早期診斷對(duì)于提高AKI的臨床治療效果、降低患者的病死率具有重要意義。尿液內(nèi)含豐富的生物學(xué)信息,作為無創(chuàng)性動(dòng)態(tài)可監(jiān)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志,對(duì)臨床早期發(fā)現(xiàn)AKI具有特別重要的意義。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(urinaryneutrophilgelatinase-assoeiatedlipocalin,uNGAL)是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族的新成員,在人類腎、肺、胃和結(jié)腸組織中的表示出水平很低,組織受損后會(huì)呈現(xiàn)出高表示出[16]。Mishra等[17]首先將uNGAL用于AKI的早期診斷,并對(duì)進(jìn)行體外循環(huán)(cardiopulmonarybypass,CPB)手術(shù)的兒童研究發(fā)現(xiàn),CPB術(shù)后2h的血清和尿液中uNGAL是AKI的獨(dú)立早期預(yù)測(cè)因子。有研究發(fā)現(xiàn),在缺血/再灌注鼠腎損傷后2h即可在尿中檢測(cè)到uNGAL,但此時(shí)血肌酐仍正常。一項(xiàng)大樣本的臨床隊(duì)列研究證實(shí),uNGAL是預(yù)測(cè)危重癥患者AKI發(fā)生的唯一靈敏指標(biāo),而且與血清NGAL聯(lián)合使用能夠明顯提升診斷效應(yīng)[18]。uNGAL能夠早期診斷AKI的機(jī)制可能如下:當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞遭到缺血或腎毒性物質(zhì)等因素刺激后,在損傷部位的uNGAL和uNGAL的mRNA表示出迅速上調(diào),uNGAL與其相應(yīng)受體結(jié)合后具有轉(zhuǎn)鐵蛋白的活性,在AKI早期被原始上皮細(xì)胞所攝取,通過介導(dǎo)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)和誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)中浸潤的中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡,促使原始腎臟上皮細(xì)胞成熟,進(jìn)而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生修復(fù),使腎功能恢復(fù)。uNGAL是一種在腎小管缺血或腎毒性AKI的早期敏感度和特異度高的生物學(xué)標(biāo)志物。因而,密切監(jiān)測(cè)uNGAL有利于AKI的早期診斷和預(yù)防。腎臟病特異性的標(biāo)志物對(duì)疾病的診斷尤為關(guān)鍵,特發(fā)性膜性腎病(idiopathicmembranousnephropathy,IMN)是成人原發(fā)性腎病綜合征中最常見的病理類型,在病理上主要表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚和內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積[19]。Beck和Salant[20]于2018年初次在成人IMN患者血清中檢測(cè)到一種跨膜糖蛋白抗M型磷脂酶A2受體(phospholipaseA2receptor,PLA2R)抗體,并發(fā)現(xiàn)其滴度與患者病情活動(dòng)有關(guān),抗體與IMN患者的尿蛋白量呈正相關(guān),隨著尿蛋白量的減少而消失,在疾病復(fù)發(fā)時(shí)增加,與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。Radice等[21]研究發(fā)現(xiàn)血清抗PLA2R抗體陽性和陰性患者在尿蛋白量、血漿白蛋白量方面存在差異,血清抗PLA2R抗體陽性患者的高抗體水平與尿蛋白量增加和血漿白蛋白減少存在線性關(guān)系。以上研究均表示清楚PLA2R抗體可能是IMN重要的靶抗原,但并非所有IMN患者血清中抗PLA2R抗體均陽性,血清學(xué)陰性的患者也不能除外IMN,這可能與檢測(cè)試劑或者檢測(cè)方式方法敏感程度以及有其他靶抗原介入了IMN等有關(guān)。一項(xiàng)納入了2212例患者的大型薈萃分析研究結(jié)果顯示,血清檢測(cè)抗PLA2R抗體的靈敏度為78%,特異度為99%。而早期檢測(cè)血清抗PLA2R抗體可作為診斷IMN及預(yù)后的指標(biāo)之一[22]。3.3、早期癌癥肺癌是我們國家最常見的惡性腫瘤之一,居癌癥死亡原因的首位。一般接受放療和化療后對(duì)患者身體的損傷較大,而靶向治療能夠通過藥物精到準(zhǔn)確地對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行滅殺,是繼手術(shù)、放療和化療外治療癌癥的新方式方法。多靶點(diǎn)治療是當(dāng)前肺癌基因治療的一大趨勢(shì),研究發(fā)現(xiàn)特異性靶位點(diǎn)如表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶、原癌基因受體酪氨酸激酶和肝細(xì)胞生長因子受體等驅(qū)動(dòng)基因,而且有多種靶向治療藥物已被美國藥品食品管理局批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究[23]。腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,占所有成人惡性腫瘤的2%~3%,最常見的病理類型為腎透明細(xì)胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma,ccRCC),約占RCC的80%[24]。在關(guān)于ccRCCs中泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路(ubiquitinmediatedproteolysispathway,UMPP)的相關(guān)基因突變的研究中,研究人員對(duì)10例ccRCCs患者的腫瘤組織和正常對(duì)照樣本進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序,并在88例ccRCCs患者中進(jìn)行驗(yàn)證,在ccRCCs中發(fā)現(xiàn)12個(gè)未報(bào)道過的易感基因。并且檢測(cè)到UMPP的頻繁突變及其與腫瘤中缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)1和HIF-2的過表示出高度相關(guān),提示UMPP通過激活缺氧調(diào)控通路在ccRCCs的腫瘤發(fā)展經(jīng)過中起重要作用。而人為干涉HIF基因的過表示出將有助于ccRCC的治療[25]。最新靶向治療藥物主要包括程序性死亡蛋白1和抗體-藥物耦聯(lián)物,除此之外,干細(xì)胞靶向治療等相關(guān)研究也在進(jìn)行中,尋找特異性及敏感性更高層次的生物學(xué)指標(biāo)有利于提高療效、減少藥物不良反響發(fā)生。隨著研究的深切進(jìn)入,越來越多相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)對(duì)于ccRCC以后的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估以及相關(guān)靶向藥物的研發(fā)具有重要的意義,更多的高選擇性生物標(biāo)志物也將被確定。當(dāng)下臨床上廣泛應(yīng)用的腫瘤液體活檢技術(shù),能夠?qū)€(gè)體病例提供外周血中的腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)和單細(xì)胞分析,克制腫瘤時(shí)空異質(zhì)性,為判定療效和預(yù)后提供精準(zhǔn)數(shù)據(jù),實(shí)現(xiàn)真正意義上的個(gè)體化治療,稱為通向精準(zhǔn)醫(yī)療的橋梁。在乳腺癌、結(jié)直腸癌及多發(fā)性骨髓瘤中均得到極大應(yīng)用。該技術(shù)為醫(yī)師在臨床實(shí)踐中選擇適宜的靶向藥物和精準(zhǔn)治療提供了重要數(shù)據(jù)支持和根據(jù)[26,27,28,29]。4、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腎臟病學(xué)的瞻望當(dāng)前,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腎臟病的探尋求索中日趨深切進(jìn)入,多潛能干細(xì)胞分化的人類腎臟類器官化組織含有多種細(xì)胞系并能模擬人類細(xì)胞再生。研究通過誘導(dǎo)刺激人類多潛能干細(xì)胞進(jìn)而得到輸尿管上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞,產(chǎn)生了集合管和腎單位。通過小分子來平衡中胚層的導(dǎo)入形式,能夠直接促進(jìn)人類多能干細(xì)胞構(gòu)成多細(xì)胞的腎臟類器官,包括完全分段的腎小體以及包繞腎小體的腎間質(zhì),這種腎類器官組織的發(fā)展及完好程度能夠作為重要人類器官模型,包括篩查腎毒性和建立遺傳性腎病的研究模型,并能夠作為及特定類型腎臟細(xì)胞的來源[30,31]。精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的精準(zhǔn),主要表如今對(duì)各種疾病發(fā)病機(jī)制的研究和治療設(shè)備的智能化上。隨之出現(xiàn)的各種生物制劑、靶向藥物、智能輔助手術(shù)設(shè)備以及質(zhì)子放療機(jī)等,使可供選擇的治療手段異常豐富[32,33]。在海量數(shù)字化時(shí)代,假如將疾病比作敵人,可借助精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)手段擁有多種類型的子彈抵御敵人的進(jìn)攻,但精準(zhǔn)是相對(duì)的、不斷變化的,隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)從宏觀向微觀轉(zhuǎn)變,將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)歷體驗(yàn)轉(zhuǎn)化為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念顯得尤為重要,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的探尋求索也將不斷深切進(jìn)入。以下為參考文獻(xiàn)：[1]CollinsFS,VarmusH.Anewinitiativeonprecisionmedicine[J].NEnglJMed,2021,372(9):793-795.[2]MillsKT,XuY,ZhangW,etal.Asystematicanalysisofworld-widepopulation-baseddataontheglobalburdenofchronickidneydiseasein2018[J].KidneyInt,2021,88(5):950-957.[3]EbertN,JakobO,GaedekeJ,etal.Prevalenceofreducedkidneyfunctionandalbuminuriainolderadults:theBerlinInitiativeStudy[J].NephrolDialTransplant,2021,32(6):997-1005.[4]張路霞,王海燕.中國慢性腎臟病的現(xiàn)在狀況及挑戰(zhàn)來自中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查的啟示[J].中華內(nèi)科雜志,2020,51(7):497-498.[5]Nationalresearchcouncil(US)committeeonaframeworkfordevelopinganewtaxonomyofdisease.Towardprecisionmedicine:buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease[M].Washington(DC):NationalAcademiesPress(US),2018.[6]WangZG,ZhangL,ZhaoWJ.Definitionandapplicationofpreci-sionmedicine[J].ChinJTraumatol,2021,19(5):249-250.[7]SuhreK,ShinSY,PetersenAK,etal.Humanmetabolicindividu-alityinbiomedicalandpharmaceuticalresearch[J].Nature,2018,477(7362):10.[8]KorlachJ,TurnerSW.GoingbeyondfivebasesinDNAsequen-cing[J].CurrOpinStructBiol,2020,22(3):251-261.[9]WyattRJ,JulianBA.IgAnephropathy[J].NEnglJMed,2020,368(25):2402-2020.[10]XieJ,ChenN.PrimaryglomerulonephritisinmainlandChina:Anoverview[J].ContribNephrol,2020,181:1-11.[11]YuXQ,LiM,ZhangH,etal.Agenome-wideassociationstudyinHanChineseidentifiesmultiplesusceptibilitylociforIgAnephropathy[J].NatGenet,201l,44(2):178-182.[12]FooJN,LiuJ,YuXQ.GWASrevealnovelIgAnephropathyriskloci[J].Oncotarget,2021,6(18):15738-15739.[13]ShihNY,LiJ,CotranR,etal.CD2APlocalizestotheslitdia-phragmandbindstonephrinviaanovelC-terminaldomain[J].AmJPathol,2001,159(6):2303-2308.[14]JiangWL,PengYM,LiuYH,etal.Evaluationofrenalclinico-pathologicalchangesinIgAnephropathybyurinarypodocytesexcretionandpodocalyxinexpression[J].RenFail,2020,34(7):821-826.[15]AsaoR,AsanumaK,KodamaF,etal.Relationshipsbetweenlevelsofurinarypodocalyxin,numberofuriarypodocytes,andhistologicinjuryinadultpatientswithIgAnephropathy[J].ClinJAmSocNephrol,2020,7(9):1385-1393.[16]TayyibN,CoyerF,LewisP.SaudiArabianadultintensivecareunitpressureulcerincidenceandriskfactors:Aprospectivecohortstudy[J].IntWoundJ,2021,13(5):912-919.[17]MishraJ,DentC,TarabishiR,etal.Neutmphilgelatinase-associ-atedlipocalin(NGAL)asabiomarkerforacuterenalinjuryaftercardiacsurgery[J].Lancet,2005,365(9466):1231-1238.[18]deGeusHR,WooJG,WangY,etal.UrinaryNeutrophilGelati-nase-AssociatedLipocalinMeasuredonAdmissiontotheInten-siveCareUnitAccuratelyDiscriminatesbetweenSustainedandTransientAcuteKidneyInjuryinAdultCriticallyIllPatients[J].NephronExtra,2018,1(1):9-23.[19]GlassockRJ.Thepathogenesisofidiopathicmembranousnephropathy:A50-yearodyssey[J].AmJKidneyDis,2018,56(1):157-167.[20]BeckLHJr,SalantDJ.Membranousnephropathy:frommodelstoman[J].JClinInvest,2020,124(6):2307-2314.[21]RadiceA,TrezziB,MaggioreU,etal.ClinicalusefulnessofautoantibodiestoM-typephospholipaseA2receptor(PLA2R)formonitoringdiseaseactivityinidiopathicmembranousnephropathy(IMN)[J].AutoimmunRev,2021,15(2):146-154.[22]DuY,LiJ,HeF,etal.ThediagnosisaccuracyofPLA2R-ABinthediagnosisofidiopathicmembranousnephropathy:Ameta-analysis[J].PLoSOne,2020,9(8):e104936.[23]SharmaP,AllisonJP.Immunecheckpointtargetingincancerthe-rapy:Towardcombinationstrategieswithcurativepoten-tial[J].Cell,2021,161(2):205-214.[24]DengFM,MelamedJ.Histologicvariantsofrenalcellcarcinoma:Doestumortypeinfluenceoutcome?[J].UrolClinNorthAm,2020,39(2):119-132.[25]GuoG,GuiY,GaoS,etal.Frequentmutationsofgenesencodingubiquitin-mediatedproteolysispathwaycomponentsinclearcellrenalcellcarcinoma[J].NatGenet,2018,44(1):17-19.[26]BidardFC,PeetersDJ,FehmT,etal.Clinicalvalidityofcirculat-ingtumourcellsinpatientswithmetastaticbreastcancer:Apooledanalysisofindividualpatientdata[J].LancetOncol,2020,15(4):406-414.[27]DenveE,RiethdorfS,RamosJ,