13.胰島素的分類及臨床應(yīng)用

胰島素的分類及臨床應(yīng)用主要內(nèi)容胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類中外指南/共識推薦的胰島素治療策略預(yù)混胰島素治療的循證進(jìn)展胰島素的發(fā)現(xiàn)Banting和Best與去除胰腺后注射胰島素而存活的狗1921年加拿大科學(xué)家Banting、Best、MacLeod和Collip發(fā)現(xiàn)并提純胰島素1923年Banting、MacLeod獲諾貝爾獎，并與Best和Collip分享獎金胰島素的發(fā)展發(fā)現(xiàn)胰島素并成功用于治療1型糖尿病魚精蛋白(鋅)胰島素的引入低精蛋白胰島素(NPH)引入至今第一個化學(xué)合成人胰島素胰島素泵的應(yīng)用;1978:重組人胰島素1982年重組人胰島素上市-優(yōu)泌林2000年第一個長效胰島素:甘精胰島素1920s1970s1940s1930s1960s1980s2000s1990s1996年第一個胰島素類似物:

賴脯胰島素非注射性胰島素主要內(nèi)容胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類中外指南/共識推薦的胰島素治療策略預(yù)混胰島素治療的循證進(jìn)展胰島素治療目的緩解高血糖引起的癥狀防治嚴(yán)重代謝紊亂預(yù)防大血管和微血管并發(fā)癥改善生活質(zhì)量、延長壽命UKPDS研究顯示胰島素

強化治療明顯降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險UKPDS35.BMJ.2000;321(7258):405-12.*********相對風(fēng)險降低(%)*p<0.0001vs基線;**p=0.035vs基線21%21%14%12%14%43%37%19%盡管接受口服藥物治療及生活方式干預(yù)，但大部分T2DM患者胰島細(xì)胞功能仍隨病程進(jìn)展逐漸惡化，故應(yīng)盡早啟動胰島素治療解除高糖毒性減輕胰島細(xì)胞負(fù)荷改善胰島素抵抗保護(hù)殘存的細(xì)胞功能胰島素治療預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識(2016年版)糖尿病患者應(yīng)及時啟動胰島素治療主要內(nèi)容胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類中外指南/共識推薦的胰島素治療策略預(yù)混胰島素治療的循證進(jìn)展胰島素分類—按來源分類01020304動物胰島素以動物胰臟為原料提取胰島素，價格便宜，但容易產(chǎn)生免疫反應(yīng)，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)發(fā)熱、休克等表現(xiàn)半合成胰島素以豬胰島素為原料，酶修飾后得到人胰島素重組人胰島素類似物重組人胰島素重組人胰島素，利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同，是現(xiàn)階段臨床最常用的胰島素速效與長效胰島素類似物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖人胰島素B28脯氨酸(Pro)被天門冬氨酸(Asp)代替即諾和銳(Aspart)B28位脯氨酸和29位賴氨酸對換即優(yōu)泌樂(Lispro)A21天冬酰胺換成甘氨酸，B30位結(jié)合2個精氨酸即甘精胰島素(glargine)B鏈氨基末端結(jié)合酰化脂肪酸后即地特胰島素(detemir)超短效胰島素類似物超長效胰島素類似物賴脯胰島素天門冬胰島素甘精胰島素地特胰島素α鏈β鏈Asn人胰島素和胰島素類似物比較

——胰島素解離CiszakE,etal.Structure.1995;3:615-622.人胰島素10-3M10-3M10-5M10-8M高峰時間

2-4小時制劑毛細(xì)血管膜賴脯胰島素10-3M10-3M10-3M高峰時間

1小時制劑瞬態(tài)濃度速效的原因濃度賴脯胰島素因氨基酸位序發(fā)生微小變化，影響其內(nèi)聚力，二聚率大大降低制劑中由于鋅和酚的存在，賴脯胰島素為穩(wěn)定可溶的六聚體注射進(jìn)入皮下，六聚體失去穩(wěn)定性，直接解離成單體，迅速顯效人胰島素和胰島素類似物比較

——起效快慢及作用維持時間胰島素的生物利用度持續(xù)時間在個體之間有很大的差距BergenstalRMetal.IntTextDiabetMell2004;995-1015.McMahonGTetal.NEnglJMed2007;357:1759-1761.Novolin?Rpackageinsert2005.Humulin?Rinformationforthepatient2007.胰島素分類

——按劑型分類注射途徑用胰島素非注射途徑用胰島素口服制劑吸入制劑黏膜給藥制劑透皮制劑傳統(tǒng)注射器筆式胰島素注射器胰島素泵胰島素分類

——按起效快慢及作用維持時間不同分類餐時胰島素text基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素常規(guī)人胰島素與速效胰島素類似物中效人胰島素，

長效胰島素類似物預(yù)混人胰島素與

預(yù)混胰島素類似物主要內(nèi)容胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類中外指南/共識推薦的胰島素治療策略預(yù)混胰島素治療的循證進(jìn)展各國指南胰島素治療起始時機(jī)與

方案的推薦中華內(nèi)分泌代謝雜志.2013年1月;29(1):1-6.2017版中國2型糖尿病防治指南學(xué)術(shù)組織指南/共識胰島素起始時機(jī)起始胰島素方案ADAStandards

ofMedicalCareinDiabetes-2015:SummaryofRevisions新診斷的2型糖尿病患者，伴有明顯的糖尿病癥狀和/或明顯的血糖或HbA1c升高，考慮胰島素單用或聯(lián)合其他藥物基礎(chǔ)胰島素，空腹血糖達(dá)標(biāo)而糖化血紅蛋白未達(dá)標(biāo)時加餐時胰島素ADA/EASDManagementofHyperglycemiainType2Diabetes，2015:APatient-CenteredApproach強化治療后HbA1c水平未達(dá)標(biāo)時(HbA1c≥7.0%)基礎(chǔ)胰島素，空腹血糖未達(dá)標(biāo)而糖化未達(dá)標(biāo)時加餐時胰島素AACE/ACEConsensusontype2Diabetes:AnAlgorithmforGlycemicControl(2009)新診斷的2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%，有明顯糖尿病癥狀;或使用其他藥物不能達(dá)標(biāo)(HbA1c≥6.5%)基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素、基礎(chǔ)-餐時胰島素或MDI、餐時胰島素加二甲雙胍這4中胰島素方案中任一種均可作為起始治療IDFGlobalGuidelineforType2Diabetes(2005)最大劑量口服降糖藥HbA1c>7.5%基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素或MDIIDF西太平洋區(qū)Type2DiabetesPracticalTargetsandTreatments(2005)最大劑量口服降糖藥HbA1c>6.5%;明顯體重下降;不能確定糖尿病診斷分型基礎(chǔ)胰島素IDF歐洲區(qū)ADesktopGuidetoType2DiabetesMellitus(1999)最大劑量口服降糖藥HbA1c>7.5%NPH1天1次/1天2次或預(yù)混胰島素NICEType2Diabetes:Nationalclinicalguidelineformanagementinprimaryandsecondarycare(update)(2008)二甲雙胍和磺脲類藥物治療，HbA1c≥7.5%NPH中國臺灣地區(qū)糖尿病學(xué)會糖尿病臨床照護(hù)指引新診斷HbA1c≥9.0%;口服藥治療不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)基礎(chǔ)胰島素，不達(dá)標(biāo)改為預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)-餐時胰島素方案CDS中國2型糖尿病防治指南(2017)口服降糖藥物治療3個月后HbA1c≥7.0%;無明顯誘因的體重下降;包括新診斷的2型糖尿病預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素注:ADA:美國糖尿病學(xué)會;EASD:歐洲糖尿病研究學(xué)會;AACE:美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會;ACE:美國內(nèi)分泌學(xué)院;IDF:國際糖尿病聯(lián)盟;NICE:英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所;CDS:中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會;T2DM:2型糖尿病;MDI:每日多次皮下注射胰島素;LSM:生活方式干預(yù);NPH:中效胰島素2017CDS指南：胰島素常規(guī)治療路徑口服降糖藥治療3個月后HbA1c≥7.0%胰島素起始治療方案胰島素多次注射方案基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1-3次注射預(yù)混胰島素每日2-3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)基礎(chǔ)胰島素

(中效/長效胰島素類似物)預(yù)混人胰島素或預(yù)混胰島素類似物中國2型糖尿病防治指南（2017年版）2017CDS指南：胰島素短期強化治療路徑新診斷2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1mmol/L短期胰島素強化治療方案基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1-3次注射預(yù)混胰島素每日2~3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)或或治療時間：2周-3個月治療目標(biāo)：FPG4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L治療達(dá)標(biāo)且臨床緩解者，定期(如3個月)隨訪監(jiān)測當(dāng)血糖再次升高者(FPG≥7.0mmol/L或2hPPG≥10.0mmol/L)，重新起始藥物治療中國2型糖尿病防治指南（2017年版）2017ADA糖尿病指南：及時啟動胰島素治療DiabetesCare.2017;(Suppl.1):S1–S13新診斷2型糖尿病患者伴有癥狀和/或A1c≥10%和/或血糖≥16.7mmol/L，考慮起始胰島素治療對于血糖未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，不應(yīng)推遲胰島素治療時機(jī)胰島素起始治療方案

——口服降糖藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素白天口服降糖藥+睡前基礎(chǔ)胰島素:改善空腹血糖中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范（2011版）簡單且容易被患者接受嚴(yán)重低血糖的危險性較低（尤其是長效胰島素類似物）體重增加的比率較低劑量的調(diào)整相對簡單胰島素種類起始劑量劑量調(diào)整注意事項中效人胰島素或長效胰島素類似物0.3U/kg/d，睡前注射根據(jù)空腹血糖水平，每3-5天調(diào)整一次根據(jù)血糖水平每次調(diào)整2-4U，至空腹血糖達(dá)標(biāo)3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案胰島素起始治療方案

——預(yù)混胰島素每日1-2次注射治療短效或速效成分模擬餐時胰島素分泌降低餐后血糖；中效成分模擬基礎(chǔ)胰島素分泌降低基礎(chǔ)血糖容易學(xué)習(xí)比多次皮下注射胰島素方案注射次數(shù)少比每日一次的基礎(chǔ)胰島素更易控制餐后高血糖每日1次預(yù)混胰島素每日兩次預(yù)混胰島素胰島素種類預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物起始劑量0.2U/kg/d0.2~0.4U/kg/d注射時間晚餐前按1:1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調(diào)整根據(jù)患者空腹血糖水平，每3-5天調(diào)整一次根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整2-4U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)注意事項1型糖尿病蜜月期，可短期使用預(yù)混胰島素每日2~3次注射，但不宜用于長期血糖控制采用每日兩次預(yù)混胰島素方案，應(yīng)停用胰島素促泌劑中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范（2011版）胰島素強化治療方案

——餐時+基礎(chǔ)胰島素餐時胰島素一般首劑4U，根據(jù)下次餐前血糖的水平調(diào)整上一餐前胰島素劑量先調(diào)整最高餐前血糖，每3～5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1～2個注射點根據(jù)血糖水平每次調(diào)整胰島素劑量1～4U，直到血糖達(dá)標(biāo)開始使用本方案時，可在基礎(chǔ)胰島素治療基礎(chǔ)上在一餐前加上餐時胰島素，如在主餐前指南中強調(diào)：研究證明2型糖尿病患者采用“餐時+基礎(chǔ)胰島素（4次/d）與每日3次預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行治療時，降低HbA1c的效能、低血糖發(fā)生率、胰島素總劑量和對體重的影響在兩組間無明顯差別中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范（2011版）胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)充分劑量調(diào)整，患者血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案空腹（早餐前）血糖水平睡前基礎(chǔ)胰島素用量午餐前、晚餐前、睡前血糖水平三餐前胰島素用量胰島素強化治療方案

——每日3次預(yù)混胰島素類似物中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范（2011版）劑量調(diào)整注意事項：以3日內(nèi)最低餐前血糖為基準(zhǔn)根據(jù)先前測定的血糖情況調(diào)整使用劑量若發(fā)生低血糖，則不應(yīng)再增大使用每周調(diào)整一次使用劑量以達(dá)到血糖控制目標(biāo)每次僅調(diào)整一種劑量，按晚餐→早餐→午餐的順序來調(diào)整其他注意事項：預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物治療，起始使用相同的劑量和方案高BMI患者胰島素敏感性較低，所需預(yù)混胰島素類似物的劑量可能會更大結(jié)合健康生活方式，有助于控制體重聯(lián)合使用二甲雙胍類藥物，可減少體重增加建議停用磺脲類藥物在預(yù)混胰島素類似物每日兩次注射的基礎(chǔ)上改為預(yù)混胰島素類似物每日三餐前注射午餐前注射2～6U或總劑量的10%，同時酌情減少早餐前注射劑量(2～4U)根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每3～5天調(diào)整一次，直到血糖達(dá)標(biāo)胰島素短期強化治療方案中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范（2011版）多次皮下注射胰島素基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1~3次注射每日2~3次預(yù)混胰島素預(yù)混人胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日2~3次血糖監(jiān)測方案：需每周至少3天，每天3~4點血糖監(jiān)測根據(jù)睡前和三餐前血糖血糖調(diào)整胰島素用量，每3～5天調(diào)整一次根據(jù)血糖水平每次調(diào)整胰島素劑量1～4U，直到血糖達(dá)標(biāo)胰島素短期強化治療方案胰島素泵治療(CSII)連續(xù)皮下胰島素輸注方式，更接近生理性胰島素分泌模式更有利于血糖控制提高患者生活質(zhì)量低血糖發(fā)生風(fēng)險低費用昂貴評價中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范（2011版）1型糖尿病患者計劃受孕和已孕的糖尿病婦女需要胰島素治療的2型糖尿病患者適用人群短效人胰島素速效胰島素類似物常規(guī)濃度為U-100（100mU/L）胰島素類型新診斷T2DMHbA1c≥9.0%HbA1c<9.0%OAD#HbA1c≥7.0%OAD+預(yù)混胰島素QDOAD+基礎(chǔ)胰島素HbA1c≥7.0%HbA1c≥7.0%或日劑量>0.5U/kg·dHbA1c≥9.0%預(yù)混胰島素BID*HbA1c≥7.0%PPG<10mmol/L低預(yù)混胰島素類似物TID中預(yù)混胰島素類似物TID基礎(chǔ)+餐時胰島素PPG≥10mmol/L生活方式干預(yù)預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識(2016年版)2016年版預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識

預(yù)混胰島素治療流程主要內(nèi)容胰島素歷史胰島素治療目的胰島素種類中外指南/共識推薦的胰島素治療策略預(yù)混胰島素治療的循證進(jìn)展YangWY,etal.NEnglJMed

2010;362(12):1090-1101.全部患者男性患者女性患者我國新診斷的2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主中國患者胰島β細(xì)胞功能衰退更顯著飲食結(jié)構(gòu)多以碳水化合物為主中國新診斷糖尿病患者多數(shù)存在餐后血糖升高紀(jì)立農(nóng),馮波,蘇青,等.中國糖尿病雜志,2011,19(10):745-751.基礎(chǔ)方案：包括人胰島素和胰島素類似物預(yù)混方案：包括人胰島素和胰島素類似物基礎(chǔ)-餐時方案：包括人胰島素和胰島素類似物我國多數(shù)T2DM患者選擇預(yù)混胰島素治療一項開放、非隨機(jī)、非干預(yù)性多中心臨床觀察性研究，納入4847例OADs血糖控制欠佳的中國T2DM患者，旨在了解起始胰島素治療的安全性和療效預(yù)混胰島素的分類重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（中效）按一定比例混合而成的胰島素制劑低預(yù)混人胰島素70/30劑型(30%短效+70%中效)：如優(yōu)泌林70/30、諾和靈30R、甘舒霖30R、重和林M30等中預(yù)混人胰島素50/50劑型(50%短效+50%中效)：如諾和靈50R、甘舒霖50R等預(yù)混人胰島素速效胰島素類似物（賴脯胰島素或門冬胰島素）與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑低預(yù)混胰島素類似物75/25劑型：如賴脯胰島素2570/30劑型：如門冬胰島素30中預(yù)混胰島素類似物50/50劑型：如賴脯胰島素50、門冬胰島素50預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用專家共識(2016年版)低預(yù)混or中預(yù)混哪種更適合中國T2DM患者？CLASSIFY研究：

LM25治療亞洲T2DM患者非劣效于LM50一項4期、開放性，隨機(jī)試驗，納入中國、日本、韓國、土耳其T2DM患者，接受LM25BID(n=207)或LM50BID(n=196)治療26周。主要終點是HbA1c自基線變化LM25LM50HbA1c變化（%）組間差值0.17%，95%CI（-0.01，0.35），非劣效界限0.4%WatadaH,etal.DiabetesMetabResRev.2017Jan;33(1).CLASSIFY研究：

LM50治療達(dá)標(biāo)率顯著高于LM25HbA1c<7.0%HbA1c≤6.5%P=0.001P=0.007達(dá)標(biāo)率WatadaH,etal.DiabetesMetabResRev.2017Jan;33(1).7點SMBG：LM50相比LM25

降低早餐后和晚餐后血糖效果更顯著*P<0.05,***P<0.001.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前WatadaH,etal.DiabetesMetabResRev.2017Jan;33(1).平均SMBG(mmol/L)*P<0.05,***P<0.001.早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前LM25基線LM50基線LM50終點LM25終點****CLASSIFY中國亞組：

LM50治療降低T2DM患者HbA1c優(yōu)于LM25P<0.001SuQ,etal.JDiabetes.20179(6):575-585CLASSIFY中國亞組，接受LM25BID(n=80)或LM50BID(n=76)治療26周HbA1c(%)0周4周8周12周26周8.608.487.947.466.978.267.907.487.076.54LM25LM50CLASSIFY中國亞組：

LM50治療達(dá)標(biāo)