藥物性肝損害

藥物性肝病四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科

當(dāng)前人類正暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。其中包括3萬種以上的藥品和保健品，另3萬余種的食品添加劑和環(huán)境污染物質(zhì)。

目前至少有600多種藥物可引起不同程度的肝損害

肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。2背景定義藥物性肝病(DILD):DrugInducedLiverDisease，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，叫做藥物性肝病，是目前的常見疾病藥物性肝病：

約占黃疸住院病人中的2%－5%

“急性肝炎”住院病人中10%

老年肝病中可達(dá)20%以上歐美國家急性肝功衰竭30%－40%3引起肝損的藥物分類

抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥

10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素

6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥

2.6%

抗病毒藥1.5%

抗甲狀腺及糖尿病藥1.3%

其他

3.3%45四川2003年103例6上海2003年88例7徐張巍等，重癥藥物性肝病21例臨床分析，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院《臨床薈萃》2005近年DILI藥物組成的變化抗結(jié)核藥居首位中草藥所致DILI呈逐年上升趨勢治療肝病的藥物也可引起肝損害聯(lián)苯雙酯，小柴胡湯，干擾素等8藥物性肝損害臨床表現(xiàn)缺乏特異性

發(fā)表在《肝臟》上的一項(xiàng)研究表明，藥物性肝損害的的致病藥物種類較多，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。該研究對418例藥物性肝損害患者臨床資料進(jìn)行了回顧性總結(jié)，分析其藥物種類、臨床表現(xiàn)及肝穿刺病理等相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果顯示，引起藥物性肝損害前5類藥物分別是中藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、心血管藥。納入患者中，急性藥物性肝損害占52％，慢性藥物性肝損害占27％，藥物性肝功能衰竭占19％，藥物性肝硬化占2％。納入患者的治愈率36％，好轉(zhuǎn)率49％，無效率11％，死亡率3％。9“中藥無毒”的誤區(qū)

天然的，溫和的，無毒的？

客評價觀中藥的肝毒性：正確認(rèn)識，不過分夸大

傳統(tǒng)上認(rèn)為“無毒”的中藥品種，現(xiàn)代臨床卻發(fā)現(xiàn)有肝毒性成分及藥理活性非常復(fù)雜

肝損加速遞增，與藥物的廣泛及不正確使用有關(guān)

劑型，劑量，配伍和使用方法有關(guān)10

黃藥子，菊三七，蒼耳子，何首烏，艾葉，雷公藤，望江南，蒼術(shù)，天花粉，桑寄生，貫眾，蒲黃，麻黃，柴胡，番瀉葉，蜈蚣，合歡皮，丁香，川楝子，鴉膽子，毛冬青，蓖麻子，黎蘆，丹參，罌粟，姜半夏，澤瀉，大黃，虎杖，貫眾，千里光，防己，土荊芥，肉豆蔻，商陸，大風(fēng)子，常山，朱砂，斑蝥，穿山甲，黃芪，烏頭，白果等11能損傷肝臟的中藥

－－－中草藥

小柴胡湯，大柴胡湯，復(fù)方青黛膠囊(丸)，牛黃解毒片，大黃牡丹皮湯，防風(fēng)通圣散，克銀丸，消銀片，消核片，白癜風(fēng)膠囊，白復(fù)康沖劑，白蝕丸，六神丸，疳積散，麻杏石甘湯，葛根湯，濕毒清，血毒丸，追風(fēng)透骨丸，消咳喘，壯骨關(guān)節(jié)丸，壯骨伸筋膠囊，骨仙片，增生丸，六神丸，天麻丸，復(fù)方丹參注射液，地奧心血康，昆明山海棠片等12能損傷肝臟的中藥

－－－復(fù)方及中成藥肝臟的藥物代謝

機(jī)體內(nèi)藥物代謝分為兩相

第一相反應(yīng)：非極性（脂溶性）藥物，經(jīng)過氧化、還原、水解等反應(yīng)形成極性基團(tuán)（－OH,-NH2,-COOH,-SH等）第二相反應(yīng)：上述生存物再與葡萄糖醛酸(分子量300)或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性高，易于排泄的代謝產(chǎn)物

代謝反應(yīng)與眾多酶系相關(guān)，其中最重要的是細(xì)胞色素P450（CYP）13CYP450酶系CYP1（類固醇）13%、CYP2（心血管）35%、CYP3（占最多）、CYP4，前三個代謝外源性（藥物）物質(zhì)，CYP4主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)。參與藥物代謝的主要有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4例子：普伐他汀開環(huán)羥基結(jié)構(gòu)的，在體內(nèi)直接通過硫酸酯化代謝、氨茶堿與紅霉素14

可預(yù)測性：中毒性，直接毒性，劑量依賴，可復(fù)制不可預(yù)測性：特異體質(zhì)性，非劑量依賴，不可復(fù)制分為：過敏性(免疫特異質(zhì))：可伴過敏癥狀

代謝性(代謝特異質(zhì))：與藥酶CYP遺傳多態(tài)性相關(guān)15藥物性肝損害機(jī)制中毒性肝損害藥物16細(xì)胞色素P450酶系親電子物質(zhì)和自由基等代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化、活化造成肝細(xì)胞的損害其特點(diǎn)是:①肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān);②可復(fù)制動物模型;③發(fā)病率高。過敏反應(yīng)性肝損害與免疫相關(guān)的肝損害機(jī)制

藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合,經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后,構(gòu)成完整的新抗原,激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致的過敏反應(yīng)17免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害特點(diǎn)

不可預(yù)測性僅發(fā)生在某些人或人群，或有家族聚集現(xiàn)象與用藥劑量和療程無關(guān)實(shí)驗(yàn)動物模型無法復(fù)制具有免疫異常指征有肝外系統(tǒng)損害的表現(xiàn)18特異質(zhì)性藥物性肝損特征

分類

過敏性

代謝性發(fā)生機(jī)制新抗原形成免疫反應(yīng)性代謝酶等的遺傳多態(tài)性,肝毒性代謝產(chǎn)物增加發(fā)病時間1-5周

多變（1周-1年）過敏反應(yīng)(皮疹，發(fā)熱等)

有

無刺激試驗(yàn)

迅速（1－2d）

緩（數(shù)天-數(shù)周）19代謝特異質(zhì)肝損傷機(jī)制

藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。

特征為：（1）多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏癥狀（2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)20CYP及其遺傳多態(tài)性由一群超家族編碼酶蛋白組成，具有遺傳多態(tài)性特征CYP分家族，亞家族和酶個體三級

依酶蛋白一級結(jié)構(gòu)氨基酸序列同源區(qū)分 ≥40%歸于一個家族如CYP1 ≥55%列入同一亞家族如CYP1A

同一亞族酶被鑒定用阿拉伯?dāng)?shù)字編序如CYP1A1 *1表示野生型*2以上表示變異型變種（等位基因） 如CYP2C19*1~CYP2C19*6

人類已發(fā)現(xiàn)有28種不同類型的CYP2122兩種機(jī)制均與氧應(yīng)激有關(guān)

自由基：獨(dú)自存在，含有一個或多個不配對電子的原子或原子團(tuán)。受磁場吸引、具高度活性，可捕獲相臨穩(wěn)定分子中電子，使后者成為自由基?；钚匝躞w系（ROS）：各種活性分子氧（氧自由基）及其他自由基總稱。

氧應(yīng)激正常肝臟有活性氧產(chǎn)生系統(tǒng)和消除系統(tǒng),兩者平衡藥物性肝損害的病理（了解）門脈區(qū)有較多嗜酸性細(xì)胞浸潤或肉芽腫肉芽腫為非干酪性,存在于門脈區(qū)或小葉內(nèi),形態(tài)多種,伴有嗜酸性細(xì)胞浸潤往往暗示藥物性膽管損害而缺乏炎癥表現(xiàn)肝靜脈閉塞癥,以終末肝靜脈支的纖維性閉塞和靜脈流出路閉塞為特征肝紫斑病特征是肝竇明顯擴(kuò)張,被血液充滿,肝細(xì)胞束萎縮,呈血管瘤樣病變肝細(xì)胞腺瘤和避孕藥有關(guān),長期用雄激素也可發(fā)生。肝細(xì)胞癌和上述藥也有關(guān),但有爭論。推測和藥物有關(guān)的還有膽管細(xì)胞癌和血管肉瘤23組織學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷混合性損傷亞臨床性肝損傷

慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎

Ⅰ型

Ⅱ型

Ⅲ型

Ⅳ型

脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化

慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化

血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

24

藥物性肝病臨床分類藥物性肝損傷的分型

肝細(xì)胞性損傷（hepatocellularinjury）

a.ALT明顯升高，常先于TB升高和顯著大于ALP升高

b.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為ALT>2xULN

，ALP正常

c.或ALT/ALP≥5

膽汁淤積性肝損傷（cholestaticliverinjury）

a.ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT升高更明顯

b.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是ALP>2xULN

，ALT正常

c.或ALT/ALP≤2

混合性肝損傷(Mixedliverinjury)

a.ALT和ALP同時升高

b.其中ALT>2xULN

c.2<ALT/ALP<525藥物性慢性肝炎

藥物性慢性肝炎臨床易忽視現(xiàn)已知大多數(shù)藥物性慢性肝炎與AIH相關(guān)不明原因的慢性肝炎應(yīng)考慮到藥物誘導(dǎo)的

AIH

分為四型26慢性藥物性肝炎的分型分型

特點(diǎn)

抗體

代表藥Ⅰ活性代謝物與DNA或肌動蛋白結(jié)合ANAASMA高球蛋白血癥甲基多巴呋喃妥因

Ⅱ靶抗原為微粒體CYP2C9CYP2D6AMALKM1LKM2肼屈嗪替尼酸磺胺Ⅲ類慢性中毒不典型慢性肝炎無，部分可有（AIH3:SLA/LP)咪氟尿嘧啶Ⅳ肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷無間質(zhì)炎癥，慢性中毒無阿司匹林PAPA27藥物性肝損害的診斷

長期以來，藥物性肝病的診斷一直存在困惑藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查沒有特異性，目前尚無非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)評價藥物的不良反應(yīng)存在很大爭議

28盡管如此，近20年來有關(guān)藥物性肝病的診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)不斷得到修正，演變和發(fā)展早期診斷的關(guān)鍵：高度重視和警惕1978年日本標(biāo)準(zhǔn)1988年，Danan提出新的方案（歐洲），繁瑣，實(shí)際操作困難1993年，國際共識會通過改良Danan方案1997年，Maria提出簡捷改良方案2004年的DDW-Japan會議上，日本肝病學(xué)會提出新方案，在1993年方案基礎(chǔ)上增加DLST國際通用RUCAM，CDS我國目前狀況：初級階段，藥物性肝病協(xié)作組291978年日本標(biāo)準(zhǔn)

（日本“肝和藥物”研究會提出）用藥后1-4周出現(xiàn)肝損害有肝損害的臨床表現(xiàn),起病初期可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象末梢血嗜酸性粒細(xì)胞超過6%,或白細(xì)胞總數(shù)增加藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或皮膚試驗(yàn)陽性偶然再次用相同藥物后又發(fā)生肝損害30以上5項(xiàng)中符合①加②或①加③者為疑診,

符合①加④或①加⑤者為確診1997年歐洲標(biāo)準(zhǔn)3132RUCAM簡化評分系統(tǒng)33

指標(biāo)評分

指標(biāo)評分1.藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系（1）初次治療5~90天；后續(xù)治療1~15天＋2（2）初次治療<5天或>90天；后續(xù)治療>15天＋1（3）停藥時間≥15天＋12.病程特點(diǎn)（1）停藥后8天內(nèi)ALT從峰值下降≥50%＋3（2）停藥后30天內(nèi)ALT從峰值下降≥50%＋2（3）持續(xù)用藥ALT下降水平不確定03.危險因素飲酒或妊娠＋1無飲酒或妊娠0年齡≥55歲＋1年齡<55歲04.伴隨用藥伴隨用藥與發(fā)病時間符合－1已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合－2有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)－3（如再用藥反應(yīng)等)5.除外其他非藥物因素六個主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精肝病，近期有高血壓病或心臟病發(fā)作史。其他因素：潛在其他疾病或感染（1）除外以上所有因素＋2（2）可除外4~5個因素＋1（3）可除外1~3個因素－2（4）高度可能為非藥物因素－36.藥物肝毒性的已知情況（1）在說明書中已注明＋2（2）曾有報道但未在說明書中注明＋1（3）無相關(guān)報告07.再用藥反應(yīng)（1）陽性（單純用藥后ALT升高>2倍正常值＋2（2）可疑陽性（ALT升高>2倍正常值，＋1

但同時伴有其他因素）（3）陰性（ALT升高<2倍正常值）－2（4）未再用藥0注：最后判斷：>8，高度可能：6~8，可能性大；3~5，不大可能：≤0，可除外急性藥物性肝損傷診治建議（草案）

中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組

34診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5~90d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可<5d，慢代謝藥物（如胺腆酮）導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可>90d。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷的潛伏期≤15d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期≤30d。②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50%。③必須排除其他原因或疾病所致的肝損傷。④再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。3種關(guān)聯(lián)性評價符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第④項(xiàng)，均可確診為藥物性肝損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期>15d，發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷>30d（除慢代謝藥物外）.②停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30d內(nèi)下降<50%。③有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。35如果具備第③項(xiàng)，且具備第①、②項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。疑似病例：主要包括下列2種狀況：①用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系，但同時存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；②用藥與發(fā)生肝損傷的時序關(guān)系評價沒有達(dá)到相關(guān)性評價的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。36對于疑似病倒或再評價病倒，建議采用國際共識意見的RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評估藥物性肝病——鑒別診斷病毒性肝炎非藥物引起的肝硬變（血吸蟲性、肝炎后等）鑒別于以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的其他疾?。孩倨渌毙愿蝺?nèi)膽汁淤積：甲乙丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、手術(shù)后良性肝內(nèi)膽汁淤積、器官移植后、嚴(yán)重革蘭氏陰性桿菌感染、妊娠性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積；②其他慢性肝內(nèi)膽汁淤積：原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、部分病毒性肝炎、幼兒期肝內(nèi)膽汁淤積等37藥物性肝病治療（1）

立即停止使用導(dǎo)致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物。如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時