第七章 抗腫瘤藥

第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents腫瘤細(xì)胞在外來(lái)和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下發(fā)生過(guò)度增殖而生成的新生物。良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周?chē)M織，即不轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康影響較??；惡性腫瘤：增殖迅速，能侵入周?chē)M織，潛在的危險(xiǎn)性大。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病死亡率第二位

–僅次于心腦血管疾病

手術(shù)治療放射線(xiàn)治療化學(xué)治療（藥物治療）當(dāng)前治療手段致癌因素化學(xué)因素物理因素生物因素腫瘤概述1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類(lèi)

3、其他化學(xué)物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)電離輻射熱輻射機(jī)械刺激1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌抗腫瘤藥的應(yīng)用始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤現(xiàn)在化學(xué)治療已經(jīng)有很大進(jìn)展應(yīng)用趨勢(shì)：?jiǎn)我恢委煛C合治療單一藥物→聯(lián)合用藥保守治療→根治治療抗腫瘤藥分類(lèi)——根據(jù)作用靶點(diǎn)直接作用于DNA

–生物烷化劑

金屬鉑配合物、博來(lái)霉素類(lèi)、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

干擾DNA合成的藥物–抗代謝藥物

某些天然活性成分：紫杉醇按照作用靶點(diǎn)分類(lèi)以DNA為靶點(diǎn)作用于有絲分裂過(guò)程，影響蛋白質(zhì)的合成某些天然活性成分：紫杉醇生物烷化劑抗代謝藥物抗腫瘤抗生素抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物腫瘤治療的新靶點(diǎn)及其藥物按照作用機(jī)制和來(lái)源分第一節(jié)生物烷化劑

BioalkylatingAgents分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用。嚴(yán)重的副作用，骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。氮芥衍生物，乙烯亞胺類(lèi)，亞硝基脲衍生物，金屬配合物。生物烷化劑：生物烷化劑的定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)，

–如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶類(lèi)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂。毒副反應(yīng)屬于細(xì)胞毒類(lèi)藥物

–對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用–如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)

–惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用烷化劑分類(lèi)-按化學(xué)結(jié)構(gòu)氮芥類(lèi)乙撐亞胺類(lèi)亞硝基脲類(lèi)磺酸酯類(lèi)鹽酸氮芥塞替派白消安卡莫司汀芥子氣

糜爛性毒劑，能直接損傷組織細(xì)胞，引起局部炎癥，吸收后能導(dǎo)致全身中毒，對(duì)淋巴癌有治療作用。(一)氮芥類(lèi)氮芥強(qiáng)烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣。但選擇性很差，毒性也比較大。氮芥類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和分類(lèi):載體部分：R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等影響藥物的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性、抗腫瘤活性，影響毒性等。烷基化部分:抗腫瘤活性的功能基根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥代表性藥物—鹽酸氮芥鹽酸氮芥只對(duì)淋巴瘤有效–對(duì)其他腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無(wú)效不能口服選擇性差

–毒性大

–特別是對(duì)造血器官烷化劑的作用過(guò)程生理pH7.4時(shí)，脂肪氮芥的β-氯原子離去生成乙撐亞胺離子，與DNA的親核中心起烷化作用，為雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）。反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度，抗瘤譜廣，選擇性差，毒性也較大。結(jié)構(gòu)改造氧氮芥苯丁酸氮芥烷化劑的作用過(guò)程--芳香氮芥芳環(huán)與氮原子產(chǎn)生共軛作用，失去氯原子生成碳正離子中間體，與DNA的親核中心起烷化作用，為單分子親核取代反應(yīng)（SN1）反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度，抗腫瘤活性降低，毒性降低代表性藥物苯丁酸氮芥(瘤可寧)治療慢性淋巴性白血病的首選藥物臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好結(jié)構(gòu)改造設(shè)想：腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中需要蛋白質(zhì)和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使藥物在腫瘤部位聚集，提高組織選擇性，從而降低毒副作用溶肉瘤素(美法侖)注射給藥對(duì)卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服給藥，對(duì)精原細(xì)胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低氮芥的結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物——氮芥目的：降低毒性

–減少氮原子上的電子云密度來(lái)降低氮芥的反應(yīng)性

-同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯環(huán)磷酰胺--增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織研究設(shè)想：含磷酰氨基的前體藥物，在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子的磷?；档土送榛芰?，降低毒性在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效，體內(nèi)有效環(huán)磷酰胺的代謝強(qiáng)烷化劑肝臟酶酶環(huán)磷酰胺的合成本品的無(wú)水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出環(huán)磷酰胺，抗瘤譜廣：用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效特殊毒性：膀胱毒性，產(chǎn)生血尿，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。環(huán)磷酰胺注射液異環(huán)磷酰胺，前藥，主要用于骨及軟組織瘤、非小細(xì)胞肺癌等毒性小對(duì)氮芥類(lèi)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，脂肪氮芥類(lèi)藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用的，在此基礎(chǔ)上合成了一批直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。(二)乙撐亞胺類(lèi)--塞替派塞替派含有體積較大的硫代磷?；渲苄源螅瑢?duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過(guò)靜脈注射給藥。進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派（P＝O）而發(fā)揮作用，因此，塞替派可認(rèn)為是替派的前藥。在臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)的化合物在氮原子上用吸電子基團(tuán)取代，以達(dá)到降低其毒性的作用作用機(jī)制：和DNA作用時(shí)，結(jié)構(gòu)中的氮雜環(huán)丙基分別于核苷酸中的腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤的3-N和7-N進(jìn)行烷基化，生成藥物—DNA的烷基化產(chǎn)物。(三)亞硝基脲類(lèi)

卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀結(jié)構(gòu)特征：具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)親脂性，具有較強(qiáng)的樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療，因此易通過(guò)血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤。特點(diǎn)與應(yīng)用：易透過(guò)血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等。

卡莫司汀亞硝基脲類(lèi)典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲亞硝基脲的作用機(jī)制

亞硝基脲在酸性和堿性溶液中相當(dāng)不穩(wěn)定，分解時(shí)可放出氮?dú)夂投趸??？就〉暮铣?縮合脫氨，成環(huán)2）

開(kāi)環(huán)，氨基乙醇上的氨基帶有負(fù)電性，進(jìn)攻環(huán)上的羰基碳原子3）羥基的氯代反應(yīng)4）

亞硝化反應(yīng)烷化劑和體內(nèi)富電子的生物大分子之間的反應(yīng)，實(shí)質(zhì)是親核性的取代反應(yīng)。烷化劑上有較好的離去基團(tuán)，在和生物大分子反應(yīng)時(shí)，或通過(guò)生成碳正離子的途徑與生物大分子發(fā)生SN1的反應(yīng)，或通過(guò)直接和生物大分子按SN2的方式進(jìn)行烷基化。因此，凡是在結(jié)構(gòu)上有較好離去基團(tuán)，且可以在體內(nèi)與癌細(xì)胞中DNA、RNA等生物大分子發(fā)生親核取代反應(yīng)的有機(jī)物，理論上均有可能成為抗腫瘤作用的生物烷化劑。在有機(jī)合成烷基化反應(yīng)中，甲磺酸酯基的存在可以使C-O鍵之間變得活潑，成為一個(gè)有用的烷基化反應(yīng)試劑。發(fā)現(xiàn)1-8個(gè)亞甲基的雙甲磺酸酯具有抗腫瘤活性，其中活性最強(qiáng)的為4個(gè)亞甲基的化合物白消安。甲磺酸酯屬于非氮芥類(lèi)的烷化劑。(四)磺酸酯類(lèi)白消安屬于非氮芥類(lèi)烷化劑甲磺酸酯基是較好的離去基團(tuán)，生成的正碳離子可與DNA中的鳥(niǎo)嘌呤結(jié)合而產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，毒害腫瘤細(xì)胞。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。雙功能烷化劑。主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。作用機(jī)制雙功能烷化劑：甲磺酸酯較好的離去性質(zhì)，使C-O鍵斷裂和細(xì)胞內(nèi)多種反應(yīng)和DNA分子中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的N烷基化產(chǎn)生交聯(lián)和氨基酸及蛋白質(zhì)中的—SH反應(yīng)，從分子中除去其S原子1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷(xiāo)售額達(dá)5億美元。(五)金屬鉑配合物一般是通常通過(guò)靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，注射時(shí)配成溶液，不會(huì)導(dǎo)致中毒。缺點(diǎn)：水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。順鉑順式(Z)異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無(wú)效。微溶于水，水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，水解生成的水合物進(jìn)一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化鈉液（生理鹽水）中，低聚物可迅速轉(zhuǎn)化為順鉑。作用機(jī)制

順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，水解成水合物，可以進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥(niǎo)嘌呤堿基絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性失活，喪失復(fù)制能力。3.鉑類(lèi)化合物CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

衍生物

順鉑有嚴(yán)重的腎、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性。水溶性差，需注射給藥?？ㄣK毒副作用小，無(wú)耐受性，可口服。奧沙利鉑為第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類(lèi)化合物。卡鉑(碳鉑)

是80年代開(kāi)發(fā)的第二代鉑配合物。生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類(lèi)似。腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。仍需靜脈注射給藥。奧沙利鉑

1996年上市的第三代新型鉑類(lèi)抗腫瘤藥物。為草酸根.(1R，2R-環(huán)己二胺)合鉑(II)。其性質(zhì)穩(wěn)定，是第一個(gè)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類(lèi)烷化劑，也是第一個(gè)上市的手性鉑配合物。對(duì)大腸癌、非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌等多種癌株有效，包括對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的癌株都有顯著的抑制作用，是第一個(gè)上市的抗腫瘤手性鉑類(lèi)配合物，臨床上用其R,R構(gòu)型。雙齒配位體代替單齒配位體可以增加活性平面正方形和八面體構(gòu)型的鉑配合物活性高取代的配位體要有適當(dāng)?shù)乃馑俾手行耘浜衔镆入x子配合物活性高烷基伯胺或環(huán)氨基伯胺取代順鉑中的氨，可明顯增加其治療指數(shù)離去基團(tuán)的化學(xué)活性：NO3>H2O>Cl->Br->I->N3>SCN->NH3>CN-高毒性活性非活性低毒性構(gòu)效關(guān)系

抗腫瘤譜相對(duì)狹窄抗藥性低水溶性低靜脈注射反式鉑配合物多核鉑配合物口服鉑配合物Pt（Ⅳ）配合物研發(fā)方向Inorganicchemistry第二節(jié)抗代謝藥物

AntimetabolicAgents抗代謝藥物的定義通過(guò)干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。簡(jiǎn)介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重，約占40%。未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑。由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別

–理論上：抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞，

–對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)一定的毒性?？勾x藥物與烷化劑作用機(jī)制比較：抗代謝藥物抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡。烷化劑：與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物。臨床應(yīng)用相對(duì)于烷化劑，抗瘤譜偏窄；用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效；作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少。抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似

–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得

–利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代謝藥物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物DNA的組成一個(gè)問(wèn)題？一、嘧啶拮抗劑1.尿嘧啶拮抗劑對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效對(duì)結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效治療實(shí)體腫瘤的首選藥物C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解；氟化物的體積與原化合物幾乎相等，分子水平代替正常代謝物。尿嘧啶氟尿嘧啶胸腺嘧啶脫氧核苷酸作用機(jī)制:胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑胸腺嘧啶脫氧核苷酸不良反應(yīng)毒性較大

–引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用

–氟尿嘧啶的N-1位為主要修飾部位。結(jié)構(gòu)改造Fluorouracil的前藥作用特點(diǎn)和適應(yīng)證與Fluorouracil相似，但毒性較低替加氟雙呋氟尿嘧啶Fluorouracil的前藥卡莫氟，抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。去氧氟尿苷，氟鐵龍，為嘧啶核苷磷酸化酶作用，對(duì)腫瘤有選擇性，主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。2.胞嘧啶拮抗劑--鹽酸阿糖胞苷以阿拉伯糖代替正常核苷中的核糖或去氧核醣胞嘧啶阿糖胞苷阿糖胞苷作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。主要用于治療粒細(xì)胞白血病，有首過(guò)效應(yīng)，口服無(wú)效，需靜脈注射。二、嘌呤類(lèi)拮抗劑嘌呤類(lèi)拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤生物合成的重要中間體腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是DNA和RNA的重要組分次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤巰嘌呤磺巰嘌呤鈉巰鳥(niǎo)嘌呤在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?，還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。巰嘌呤主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差巰嘌呤

腫瘤組織pH值較正常組織低，-S-SO3Na可被選擇性分解為巰嘌呤，含量較高，增加巰嘌呤的水溶性和選擇性。用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。6-巰基嘌呤鈉-S-磺酸鈉溶癌呤(磺巰嘌呤鈉)巰鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤的類(lèi)似物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥(niǎo)嘌呤核苷酸，影響DNA和RNA的合成。用于各類(lèi)白血病的治療，與阿糖胞苷合用可提高療效。鳥(niǎo)嘌呤巰鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤噴司他汀(噴妥司汀)對(duì)腺苷酸脫氨酶(ADA)有強(qiáng)烈抑制作用；可抑制RNA的合成，加劇DNA的損害；主要用于白血病的治療。三、葉酸拮抗劑葉酸葉酸在小腸細(xì)胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸，然后才能起輔酶作用。成為多種代謝過(guò)程中需要的輔酶，參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化，為紅細(xì)胞發(fā)育和成熟過(guò)程中。必需的物質(zhì)：抗貧血藥、孕婦預(yù)防畸胎。葉酸缺少時(shí)，白細(xì)胞減少。葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。因此，維生素B12或葉酸缺乏都可致四氫葉酸減少，進(jìn)而引起DNA合成減少。抑制紅細(xì)胞內(nèi)的DNA合成減少使其分裂和增殖時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞核的發(fā)育落后于胞漿(血紅蛋白的合成不受影響)的發(fā)育，使紅細(xì)胞的胞體變大，形成巨幼紅細(xì)胞。由于紅細(xì)胞生成速度慢，加之異形的紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)易被破壞，進(jìn)入血循環(huán)的成熟紅細(xì)胞壽命也較短，從而造成貧血。葉酸二氫葉酸還原酶維生素B12四氫葉酸(輔酶F)甲氨蝶呤干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。甲氨蝶呤葉酸主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌有效甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍，幾乎不可逆的和二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救四氫葉酸的甲酰化衍生物，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，具有“解救”過(guò)量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，可限制甲氨蝶呤對(duì)正常細(xì)胞的損害程度，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸黏膜反應(yīng)。生物烷化劑抗代謝藥物練習(xí)：1.生物烷化劑以什么方式與DNA結(jié)合而使其失活或分子斷裂（）A共價(jià)鍵B離子鍵C氫鍵D配位鍵E范德華力2.抗腫瘤藥物卡莫司汀屬于（）A.亞硝基脲類(lèi)烷化劑B.氮芥類(lèi)烷化劑C.嘧啶類(lèi)抗代謝物D.嘌呤類(lèi)抗代謝物E.葉酸類(lèi)抗代謝物

3.易透過(guò)血腦屏障，適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤藥物的是()A氮芥類(lèi)B乙撐亞胺類(lèi)C亞硝基脲類(lèi)D磺酸酯類(lèi)E金屬絡(luò)合物4.治療睪丸癌和卵巢癌的一線(xiàn)藥物是（）A.環(huán)磷酰胺類(lèi)B.卡莫司汀C.塞替派D.氮甲E.順鉑5.為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類(lèi)抗腫瘤藥物的毒性小？6.為什么順鉑注射劑中加入氯化鈉？5.答案要點(diǎn)：環(huán)磷酰胺在肝中氧化為4-羥基環(huán)磷酰胺，再進(jìn)一步氧化代謝為無(wú)毒的4-酮基環(huán)磷酰胺，或者經(jīng)互變異構(gòu)化生產(chǎn)開(kāi)環(huán)的醛基化合物，在肝中進(jìn)一步氧化生成無(wú)毒的羧酸化合物，也可經(jīng)非酶促反應(yīng)生成丙烯醛、磷酸氮芥、去甲氮芥（均是較強(qiáng)的烷化劑）。其中酶促反應(yīng)生成無(wú)毒化合物是在正常組織中進(jìn)行，而腫瘤組織缺乏正常組織所具有的酶，只能經(jīng)非酶促反應(yīng)生成丙烯醛、磷酸氮芥、去甲氮芥，所以，環(huán)磷酰胺對(duì)正常組織的毒性小。6.答案要點(diǎn)：順鉑水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無(wú)抗腫瘤活性且具有劇毒的低聚物，但低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順鉑，因此在臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)。第三節(jié)抗腫瘤抗生素

anticancerantibiotics簡(jiǎn)介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素，大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板。細(xì)胞周期非特異性藥物。1、細(xì)胞周期非特異性藥物

如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類(lèi)配合物等。2、細(xì)胞周期（時(shí)相）特異性藥物

如抗代謝藥，長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物等。根據(jù)藥物作用的周期或相對(duì)特異性DNA額復(fù)制和細(xì)胞的分裂是腫瘤細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵步驟，凡是能影響DNA合成（抑制S期）的藥物，可產(chǎn)生細(xì)胞周期特異性抗腫瘤作用；或抑制有絲分裂（抑制M期）的藥物也產(chǎn)生周期特異性。凡是破壞DNA結(jié)構(gòu)、影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，可以抑制或滅殺增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，因此產(chǎn)生非特性異性抗腫瘤作用。分類(lèi):多肽類(lèi)抗生素

–放線(xiàn)菌素D

–博萊霉素蒽醌類(lèi)抗生素

–鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）

–米托蒽醌放線(xiàn)菌素D更生霉素由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基纈氨酸（L-MeVal）組成的兩個(gè)多肽酯環(huán)，與母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩zaozi002嗪酮-4，5-二甲酸，通過(guò)羧基與多肽側(cè)鏈相連。各種dactinomycin的差異，主要是多肽側(cè)鏈中的氨基酸及其排列順序的不同。嵌入DNA中的作用機(jī)制A：正常的DNA結(jié)構(gòu)B：藥物（黑色部分）嵌入DNA后的情況，引起DNA的形狀和長(zhǎng)度改變C：DactinomycinD嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對(duì)之間，α、β分別為二個(gè)環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)屬于干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物【藥理作用】嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對(duì)之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。【臨床應(yīng)用】抗瘤譜較窄。對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨骼肌肉瘤療效較好。【不良反應(yīng)】消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、皮炎、畸胎等。博來(lái)霉素爭(zhēng)光霉素、平陽(yáng)霉素以bleomycinA5為主要成分，此外尚有bleomycinA2、bleomycinB2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。機(jī)制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對(duì)處與DNA結(jié)合；與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA單鏈或雙鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。應(yīng)用：鱗狀上皮癌，宮頸癌，腦癌等。[不良反應(yīng)]：發(fā)熱、脫發(fā)，肺部反應(yīng)重，如干咳、肺纖維化。二蒽醌類(lèi)抗生素20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）、米托蒽醌和柔紅霉素（Daunorubicin）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）脂溶性蒽環(huán)配基酸性酚羥基堿性氨基水溶性柔紅糖胺廣譜的抗腫瘤藥物主要治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實(shí)體瘤作用機(jī)制主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用

–結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)D環(huán)插到大溝部位

–嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離由原來(lái)的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解A為正常DNA，B為多柔比星嵌入DNA中引起堿基對(duì)之間的距離增加構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，若9,10位引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而失活C-13的羰基和C-9的羥基與DNA雙螺旋環(huán)的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵C-7和C-9的手性不能改變，否則會(huì)失去活性若將C-9的羥基換成甲基，活性喪失其他蒽醌類(lèi)抗腫瘤抗生素絲裂霉素C米托蒽醌佐柔比星阿柔比星表柔比星：阿霉素的差向異構(gòu)體，療效相似，但骨髓抑制和心臟毒性降低25%。阿柔比星：抑制RNA聚合酶，心臟毒性最低。

表柔比星阿柔比星？？表柔比星藥效基團(tuán)設(shè)想：N-O-O三角環(huán)狀結(jié)構(gòu)藥效基團(tuán)設(shè)想：N-O-O三角環(huán)狀結(jié)構(gòu)0.6nm0.8nm0.3nm三個(gè)電負(fù)性原子都必須具有孤對(duì)電子，認(rèn)為三角結(jié)構(gòu)可能和生物大分子的有關(guān)受體結(jié)合。使具有這一特定結(jié)構(gòu)的化合物易于進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤活性。米托蒽醌

作用機(jī)制：能抑制DNA和RNA的合成，作用是阿霉素的5倍，心臟毒性低。應(yīng)用：晚期乳腺癌，淋巴瘤及急性非淋巴細(xì)胞白血病等。

結(jié)構(gòu)改造蒽醌類(lèi)抗生素具有心臟毒性,全合成步驟長(zhǎng),收率低，新設(shè)計(jì)基于三角環(huán)狀結(jié)構(gòu),仍以蒽醌為母核,用氨基的側(cè)鏈代替氨基糖。非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解理化性質(zhì)：比生群：第二個(gè)用于臨床的合成蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥

作用機(jī)制：能抑制DNA和RNA的合成，無(wú)明顯心臟毒性。應(yīng)用：惡性淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、腎癌及急性白血病有效。

第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物anticancercompoundsfromplantsandtheirderivatives簡(jiǎn)介從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國(guó)內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分

–屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

–半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來(lái)發(fā)展較快，已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成部分一、喜樹(shù)堿類(lèi)（camptothecins）

喜樹(shù)堿10-羥基喜樹(shù)堿喜樹(shù)

從中國(guó)特有珙桐科植物喜樹(shù)中分離得到的兩種生物堿。五元環(huán)：具有內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)、含喹啉環(huán)、吡咯環(huán)、吡啶酮環(huán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：喜樹(shù)堿和羥基喜樹(shù)堿：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑抗癌作用并非由于抑制該酶的催化活性，而是通過(guò)阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步，及單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合，從而導(dǎo)致DNA的斷裂和細(xì)胞的死亡

。屬周期特異性藥物,主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無(wú)交叉耐藥性。

【副作用】：毒性比較大，水溶性較差，尤其對(duì)泌尿系統(tǒng)毒性，尿頻，尿痛，血尿等。

10-羥基喜樹(shù)堿毒性比喜樹(shù)堿低，抗癌活性比較高，很少能引起尿道及腎臟毒性。

【應(yīng)用】：喜樹(shù)堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病。羥喜樹(shù)堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。將其內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)，期望獲得很好的水溶性，但作用明顯下降，無(wú)應(yīng)用價(jià)值。藥物分布和消除兩個(gè)時(shí)相。

也就是說(shuō)藥物進(jìn)入體內(nèi)之后，首先從中心室分布到身體各部分。這是一個(gè)快速平衡的過(guò)程，體現(xiàn)為藥物進(jìn)入體內(nèi)后的血藥濃度快速下降。此時(shí)，藥物并不是從體內(nèi)正真的消除排出體外，而是存儲(chǔ)在體內(nèi)的各個(gè)組織中。這一部分是初始半衰期，即是alpha相。

藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡的同時(shí)，藥物也在進(jìn)行消除——這是真正的通過(guò)生物轉(zhuǎn)化的藥物消除?？梢哉f(shuō)，兩者是同時(shí)進(jìn)行的，但是由于分布相使藥物濃度減少的程度相對(duì)比較明顯，故此beta相不能體現(xiàn)。當(dāng)分布相到達(dá)平衡狀態(tài)時(shí)，即可看出，藥物濃度有一個(gè)相對(duì)平緩的下降。這就是終末半衰期，是藥物在體內(nèi)消除的真正半衰期。

t1/2a，t1/2b喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)改造伊立替康拓?fù)涮婵狄亮⑻婵担航Y(jié)腸癌、胸癌、小細(xì)胞肺癌及白血病等。拓?fù)涮婵担盒〖?xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌及直腸癌等。尋找高效、低毒、水溶性較好的喜樹(shù)堿衍生物二、長(zhǎng)春堿類(lèi)[來(lái)源]：為夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取的生物堿長(zhǎng)春花

硫酸長(zhǎng)春堿一個(gè)含有吲哚核的稠合四元環(huán)與一個(gè)含有二氫吲哚核的五元環(huán)以碳碳鍵直接連接而成，共有九個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。極易被氧化，光照或加熱情況下容易變色?！緳C(jī)制】：與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，又可誘導(dǎo)微管解聚，從而使紡錘絲不能形成，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期?！緫?yīng)用】：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病【不良反應(yīng)】引起骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎。RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

長(zhǎng)春堿(Vinblastine)CHOCO2CH3OCOCH3

長(zhǎng)春新堿(Vincristine)CH3CONH2OH長(zhǎng)春地辛(Vindesine)半合成衍生物CH3CO2CH3CO2CH3長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine)半合成衍生物衍生物長(zhǎng)春堿（VLB）：主要對(duì)淋巴瘤、絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效；長(zhǎng)春新堿（VCR）：將VLB的二氫吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，臨床療效超過(guò)VLB；長(zhǎng)春地辛（VDS，半合成）：急性淋巴細(xì)胞性白血病及慢性粒細(xì)胞性白血病顯著療效；長(zhǎng)春瑞濱（半合成）：近年來(lái)上市，對(duì)非小細(xì)胞肺癌療效好，毒性較低。三、紫杉醇類(lèi)（Taxol）

抑制聚合狀態(tài)微管解聚的藥物紫杉醇：從美國(guó)西海岸的紅豆杉的樹(shù)皮中提取，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌從漿果紫杉的新鮮葉子中提取得到前體作為半合成原料紫杉特爾(多西紫杉醇)紅豆杉結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具有紫杉烷骨架的二萜化合物，有12個(gè)手性碳原子紫杉醇紫杉醇（Taxol）

紫杉特爾（Docetaxel）【化學(xué)性質(zhì)】：水溶性差

【結(jié)構(gòu)改造】：目的是增強(qiáng)水溶性

（1）用表面活性劑環(huán)氧化蓖麻油助溶，但能引起血管擴(kuò)張、血壓下降及過(guò)敏等反應(yīng)。

（2）2’-羥基是提高水溶性的較好改造部位

（3）紫衫特爾：與紫衫醇結(jié)構(gòu)區(qū)別在于10位取代基和3’-側(cè)鏈不同。水溶性提高，療效相當(dāng)。

機(jī)制：促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，從而導(dǎo)致維管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞的有絲分裂不能形成正常的紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。

應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌。

紫杉醇簡(jiǎn)介最熱門(mén)的抗腫瘤藥物之一，1994年在中國(guó)上市缺點(diǎn)是水溶性差、植物中含量低。用表面活化劑環(huán)氧化篦麻油助溶，結(jié)構(gòu)改造集中在改善水溶性已有三種合成方法，但無(wú)工業(yè)應(yīng)用價(jià)值嘌呤前體脫氧尿苷酸尿苷酸鳥(niǎo)苷酸腺苷酸肌苷酸胞苷酸脫氧胸苷酸脫氧鳥(niǎo)苷酸脫氧腺苷酸脫氧胞苷酸嘧啶前體×巰嘌呤抑制嘌呤核苷酸互變××甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶××氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶×阿糖胞苷抑制DNA聚合酶×DNA烷化劑、順鉑

與DNA交聯(lián)雙鏈破壞×紫杉醇類(lèi)促進(jìn)微管聚合長(zhǎng)春堿類(lèi)抑制微管聚合細(xì)胞有絲分裂博來(lái)霉素DNA單鏈斷裂蒽環(huán)類(lèi)抗生素，放線(xiàn)菌素D嵌入DNA喜樹(shù)堿類(lèi)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶周期非特異性藥物：作用于增殖C群各期細(xì)胞，烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌、順鉑抗癌抗生素：放線(xiàn)菌素D、博萊霉素、多柔比星、米托蒽醌周期特異性藥物：僅對(duì)增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用。作用于S期藥物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇1多柔比星的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為（）A.含氮芥B.含有機(jī)金屬絡(luò)合物C.蒽醌D.多肽E.羥基脲2.能與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白聚合成微管的是（）A.喜樹(shù)堿B.長(zhǎng)春堿C.兩者皆是3.下列哪個(gè)藥物是通過(guò)誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制所形成微管的解聚而產(chǎn)生抗腫瘤活性的（）A.鹽酸多柔比星B.紫杉醇C.伊立替康D.長(zhǎng)春瑞濱4.下列藥物中,哪個(gè)藥物為天然的抗腫瘤藥物（）A.紫杉特爾B.伊立替康C.多柔比星D.長(zhǎng)春瑞濱E.米托蒽醌第五節(jié)腫瘤治療的新靶點(diǎn)及其藥物newtargetsandtherelateddrugs從分子水平對(duì)疾病的重新認(rèn)識(shí)不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實(shí)踐將來(lái)的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí):分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類(lèi)型TARGETSANDINHIBITORS一、腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子蛋白激酶C抑制劑蛋白酪氨酸激酶抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib,格列衛(wèi)）是人類(lèi)第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌藥，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。尼羅替尼（nilotinib）為口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制劑，可通過(guò)靶向作用選擇性抑制酪氨酸激酶及其編碼基因突變引起的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)90%以上難治性白血病有效。伊馬替尼尼羅替尼格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于對(duì)包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細(xì)胞樣白血病。吉非替尼（gefitinib）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑，用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌（RCC）、惡性黑色素瘤等。達(dá)沙替尼吉非替尼2.蛋白激酶C抑制劑蛋白激酶C（PKC）是一種Ca2+磷脂依賴(lài)的、需二乙酰甘油活化的激酶，屬于多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶。是生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中的重要成分之一，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。PKC由單一多肽鏈組成，是佛波酯類(lèi)促癌物質(zhì)的高親和力受體或靶點(diǎn)。其抑制劑可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)并導(dǎo)致凋亡發(fā)生，以PKC作為新的靶點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)其抑制劑，已成為新型抗腫瘤藥物研究的又一熱點(diǎn)。3.其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)靶分子磷脂酰肌醇激酶絲裂原活化蛋白激酶法尼基轉(zhuǎn)移酶細(xì)胞周期調(diào)控因子核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB通過(guò)對(duì)它們的調(diào)控，可以抑制腫瘤生長(zhǎng)或提高其他抗癌藥物的療效，這些調(diào)控劑可作為新型特異性抗癌藥物。目前已經(jīng)有多品種進(jìn)入臨床研究。二、腫瘤血管生長(zhǎng)抑制劑腫瘤細(xì)胞能誘導(dǎo)新血管的生成及促進(jìn)血流供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)需要血液提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)。抑制新血管在腫瘤內(nèi)的生長(zhǎng)就會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，也會(huì)使已有的腫瘤萎縮。大量研究中表明，抑制血管的發(fā)育和生長(zhǎng)都能明顯地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，也會(huì)大大降低腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。TheAngiogenesisHypothesis1-2mmAngiogenicSwitchSmalltumorNonvascular“Dormant”LargertumorVascularMetastaticpotentialAdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無(wú)血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程TumourangiogenesisTumour4.Appearance

ofnew

tumour

vasculature1.Secretionofangiogenicfactors3.Endothelial

cellproliferation

andmigration2.Proteolyticdestructionof

extracellularmatrixSproutingcapillaryTumorCellSolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc.GrowthFactorsEGFCOX2Etc.HIF1aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis

外源性血管生成抑制劑內(nèi)源性血管生成抑制因子以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管藥物舒尼替尼索拉非尼口服多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑口服多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)三、反義核苷酸反義核苷酸是一種有高度選擇性和低毒性的基因藥物，一般為寡核苷酸類(lèi)化合物。其特點(diǎn)是利用人體基因中某一段核苷酸上堿基序列來(lái)設(shè)計(jì)和合成一段寡核苷酸，使該寡核苷酸上堿基序列和人體基因核苷酸堿基具有互補(bǔ)性，通過(guò)互補(bǔ)核酸氫鍵進(jìn)行特異性結(jié)合，從而可實(shí)現(xiàn)核酸序列的特異識(shí)別。反義核苷酸具有靶mRNA的某一互補(bǔ)堿基序列，可識(shí)別并鍵合在mRNA上，抵制mRNA的翻譯，從而阻止特定蛋白質(zhì)的合成。通過(guò)化學(xué)修飾，以解決反義核苷酸在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性、透過(guò)細(xì)胞膜的能力、親和性和藥代動(dòng)力學(xué)方面的問(wèn)題。福米韋生（fomivirsen）通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的反義核苷酸類(lèi)藥物。主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物環(huán)磷酰胺、順鉑、阿霉素、紫杉醇烷化劑的作用機(jī)理抗代謝藥物的作用機(jī)理天然抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機(jī)制骨髓抑制骨髓抑制（指骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降。血流里的紅細(xì)胞和白細(xì)胞都源于骨髓中的干細(xì)胞。血流里的血細(xì)胞壽命短，常常需要不斷補(bǔ)充。為了達(dá)到及時(shí)補(bǔ)充的目的，作為血細(xì)胞前體的干細(xì)胞必須快速分裂?；瘜W(xué)治療（Chemotherapy）和放射治療（radiation）、以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對(duì)快速分裂的細(xì)胞，因而常常導(dǎo)致正常骨髓細(xì)胞受抑。）、脫發(fā)等。生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)：指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段（S期+G2期）的細(xì)胞的比例。惡性轉(zhuǎn)化初期，生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)較高，但是隨著腫瘤的持續(xù)增長(zhǎng)，多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期，即使是生長(zhǎng)迅速的腫瘤生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)也只有20%。反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotide）通常指進(jìn)行了某些化學(xué)修飾的短鏈核酸（約15-25個(gè)核苷酸組成），它的堿基順序排列與特定的靶標(biāo)RNA序列互補(bǔ)，進(jìn)入細(xì)胞后可按照Watson-Crick堿基互補(bǔ)配對(duì)的原則與靶標(biāo)序列形成雙鏈結(jié)構(gòu)。反義寡核苷酸與靶標(biāo)基因的RNA結(jié)合后可通過(guò)各種不同的機(jī)制影響靶標(biāo)基因的表達(dá)。反義寡核苷酸可用于基因沉默，所以是一種研究基因功能的重要工具。大多數(shù)藥物屬于靶標(biāo)基因（或疾病基因）的抑制劑，因此反義寡核苷酸模擬了藥物的作用，這功能丟失（LOF）的研究方法比傳統(tǒng)的功能獲得（GOF）方法更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，那些在靶標(biāo)實(shí)驗(yàn)中證明有效的反義寡核苷酸本身還可以被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成為反義寡核苷酸藥物。/v_show/id_XOTU0OTE4OTI=.htmlDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是存在于細(xì)胞核內(nèi)的一類(lèi)酶，他們能夠催化DNA鏈的斷裂和結(jié)合，從而控制DNA的拓?fù)錉顟B(tài)。近來(lái)的研究表明，在RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，拓?fù)洚悩?gòu)酶參與了超螺旋結(jié)構(gòu)模板的調(diào)節(jié)。主要存在兩種哺乳動(dòng)物拓?fù)洚悩?gòu)酶。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I通過(guò)形成短暫的單鏈裂解-結(jié)合循環(huán)，催化DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)狀態(tài)的變化。蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）是一類(lèi)催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶中多數(shù)是屬于致癌RNA病毒的癌基因產(chǎn)物，也可由脊椎動(dòng)物的原癌基因產(chǎn)生。它們的異常表達(dá)通常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，致使腫瘤發(fā)生，與腫瘤的侵襲，轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)蛋白激酶C是G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)中的效應(yīng)物,在非活性狀態(tài)下是水溶性的，游離存在于胞質(zhì)溶膠中，激活后成為膜結(jié)合的酶。蛋白激酶C的激活是脂依賴(lài)性的，需要膜脂DAG的存在，同時(shí)又是Ca2+依賴(lài)性的，需要胞質(zhì)溶膠中Ca2+濃度的升高。當(dāng)DAG在質(zhì)膜中出現(xiàn)時(shí)，胞質(zhì)溶膠中的蛋白激酶C被結(jié)合到質(zhì)膜上，然后在Ca2+的作用下被激活。