精準治療時代下的臨床研究與臨床機會與挑戰(zhàn)2016浙江會議0510

3DMedicinesDiagnosticsandDrugDevelopment精準治療時代下的臨床研究與治療------機會與挑戰(zhàn)思路迪精準醫(yī)藥熊磊什么是精準醫(yī)療？ISELTrial0709Lancet2005;366:1527–37Mediansurvival5·6mforgefitiniband5·1mforplacebo6·3monthsvs5·4monthsIPASSEGFR變異或者更加獲益TKI的靶向突變獲益人群開啟了早期的精準治療EGFR突變：常見變異和罕見變異Naturereviews.Cancer(2007)7,169-181.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.NatGenet.2015May;47(5):505-11.TCGAEGFRL858R和Exon19缺失突變：占據(jù)85%的變異形式EGFR其它突變位點和突變形式：占據(jù)15%LancetOncology,2015EGFR20外顯子的少見突變對二代TKI敏感EGFR擴增：未納入研究

其它罕見變異形式未檢測到為什么腫瘤治療會出現(xiàn)如此大的差異性？PNAS,Vol105,pp4283–4288腫瘤是一個基因突變長期積累發(fā)展的過程，需要20-30年肺腺癌基因組變異：沒有一個變異相同的患者腫瘤動態(tài)變異帶來巨大的個體化差異腫瘤精準醫(yī)療進入以患者為中心的全程管理的時代管理疾病疾病的發(fā)生發(fā)展和治療過程中呈現(xiàn)出的異質性管理患者個體遺傳的異質性導致發(fā)生、療效和副反應不同管理信息從醫(yī)生的角度看

整合信息，精準治療臨床信息學臨床腫瘤基因組和生物信息病理倫理NGS帶來了全面腫瘤精準醫(yī)療的機會與挑戰(zhàn)驅動基因變異的復雜性基因組變異解讀的復雜性基因組變異的多維度NGS帶來了全面腫瘤精準醫(yī)療的機會與挑戰(zhàn)基因融合拷貝數(shù)變化點突變插入/缺失重排重排（BRCA1/2）缺失和插入（EGFRin/del（一代TKI耐藥突變）基因融合也類似于點突變，在不同位置，聯(lián)合不同基因發(fā)生融合（EML4-ALKVSXXX-ALK）基因拷貝數(shù)變異在過去被忽視（HER2AmpVSEGFRAmp）少數(shù)基因存在熱點突變，但多數(shù)基因突變廣泛存在（EGFRVSBRCA……）腫瘤基因組復雜的變異（形式、位點、多基因）2014，ASCO超深度測序使得雨傘試驗人群覆蓋率大大提升使用NGS在腫瘤精準治療中的常見問題ConsideredMultipleNGSApplications問題1：選擇測多少基因？多少位點？選擇覆蓋部分藥物/預后相關基因Panel還是全基因組測序？選擇熱點突變的Panel還是全長測序Panel？基于基因組數(shù)據(jù)指導的標志物分類肺癌中ERBB２（HER２）點突變的臨床治療證據(jù)HER2突變在肺癌的發(fā)生概率是1.7%。HER2突變的肺癌患者對抗HER2突變治療（曲妥珠單抗或阿法替尼），ORR為50%（11/22)，DCR為82%，mPFS為5.1個月，mOS為22.9個月。JClinOncol.2013Jun1;31(16):1997-2003.多個位點突變均引起MET第14外顯子跳躍28of933nonsquamousNSCLCs(3.0%)JClinOncol.2016Jan4.pii:JCO634600.分析不同基因變異形式的重要性Crizotinib同時針對ALK融合，MET擴增或者MET14外顯子缺失變異以及ROS1融合的NSCLC患者有效MET第14外顯子跳躍引起MET激活mTOR抑制劑靶向信號通路60歲女性，尿路上皮癌晚期一線化療：順鉑+吉西他濱，2個月進展二線化療：多西他賽單藥治療+盆腔放療，2個月進展二代測序：NF2基因突變mTOR抑制劑在尿路上皮癌中的精準治療A:依維莫司治療前B：依維莫司治療10個月后1.EurUrol.2015Jan2.MCB.2009Aug29(15):4250-61.mTOR信號通路TSC1基因變異腫瘤對依維莫司敏感Science.2012;Oct1.DacicS.AdvAnatPathol2008;15(4):241-247.2.SequistLV,etal.ClinCancerRes2006;12(14S):4403s-4406s.3.BaiH,etal.JClinOncol2009;27(16):2653-2659.問題2：選擇何種組織？新鮮或者凍存組織外科手術標本：最好標本，可得高質量腫瘤DNA支氣管鏡、穿刺活檢測標本：量少，但腫瘤DNA質量仍好固定包埋組織外科手術標本：可得足量腫瘤DNA，但DNA片段化支氣管鏡、穿刺活檢測標本：可得腫瘤DNA量少且片段化細胞學標本胸水、肺泡沖洗液和痰液標本：腫瘤細胞含量不確定，通常很少血液標本血液標本：含腫瘤DNA，但受治療影響含量不穩(wěn)定，DNA片段化問題3：二代測序樣本質控的重要性

NCI-MATCH：基于高頻分布的actionablemutationThestudywaspausedinNovembersothatthetrialleaderscouldassesshowitwasprogressing.Dr.KeithFlaherty,theoncologistwhoisleadingthetrial,didn’texpecttheinterimanalysistorevealsuchstarkandfrequent

qualityconcernsinthebiopsysamples.Theissuesincludelowvolumeofsample(thetrialprotocolcallsforfourbiopsycores,butroutinelyonlytwocoresarebeingreceivedbythecentrallaboratory)aswellasthequalityofthebiopsyspecimens(corescontainingveryfewcancercells).Overall,10to20percentofthesamplesdidnotyieldenoughcancertissueforDNAtesting,Flahertysaid.Moreoftenthannot,hefound,thesesubparbiopsiescamefromsmaller,moreruraltr