精準(zhǔn)治療時(shí)代下的臨床研究與臨床機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)2016浙江會(huì)議0510

3DMedicinesDiagnosticsandDrugDevelopment精準(zhǔn)治療時(shí)代下的臨床研究與治療------機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)思路迪精準(zhǔn)醫(yī)藥熊磊什么是精準(zhǔn)醫(yī)療？ISELTrial0709Lancet2005;366:1527–37Mediansurvival5·6mforgefitiniband5·1mforplacebo6·3monthsvs5·4monthsIPASSEGFR變異或者更加獲益TKI的靶向突變獲益人群開啟了早期的精準(zhǔn)治療EGFR突變：常見變異和罕見變異Naturereviews.Cancer(2007)7,169-181.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.NatGenet.2015May;47(5):505-11.TCGAEGFRL858R和Exon19缺失突變：占據(jù)85%的變異形式EGFR其它突變位點(diǎn)和突變形式：占據(jù)15%LancetOncology,2015EGFR20外顯子的少見突變對(duì)二代TKI敏感EGFR擴(kuò)增：未納入研究

其它罕見變異形式未檢測到為什么腫瘤治療會(huì)出現(xiàn)如此大的差異性？PNAS,Vol105,pp4283–4288腫瘤是一個(gè)基因突變長期積累發(fā)展的過程，需要20-30年肺腺癌基因組變異：沒有一個(gè)變異相同的患者腫瘤動(dòng)態(tài)變異帶來巨大的個(gè)體化差異腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)入以患者為中心的全程管理的時(shí)代管理疾病疾病的發(fā)生發(fā)展和治療過程中呈現(xiàn)出的異質(zhì)性管理患者個(gè)體遺傳的異質(zhì)性導(dǎo)致發(fā)生、療效和副反應(yīng)不同管理信息從醫(yī)生的角度看

整合信息，精準(zhǔn)治療臨床信息學(xué)臨床腫瘤基因組和生物信息病理倫理NGS帶來了全面腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)驅(qū)動(dòng)基因變異的復(fù)雜性基因組變異解讀的復(fù)雜性基因組變異的多維度NGS帶來了全面腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)基因融合拷貝數(shù)變化點(diǎn)突變插入/缺失重排重排（BRCA1/2）缺失和插入（EGFRin/del（一代TKI耐藥突變）基因融合也類似于點(diǎn)突變，在不同位置，聯(lián)合不同基因發(fā)生融合（EML4-ALKVSXXX-ALK）基因拷貝數(shù)變異在過去被忽視（HER2AmpVSEGFRAmp）少數(shù)基因存在熱點(diǎn)突變，但多數(shù)基因突變廣泛存在（EGFRVSBRCA……）腫瘤基因組復(fù)雜的變異（形式、位點(diǎn)、多基因）2014，ASCO超深度測序使得雨傘試驗(yàn)人群覆蓋率大大提升使用NGS在腫瘤精準(zhǔn)治療中的常見問題ConsideredMultipleNGSApplications問題1：選擇測多少基因？多少位點(diǎn)？選擇覆蓋部分藥物/預(yù)后相關(guān)基因Panel還是全基因組測序？選擇熱點(diǎn)突變的Panel還是全長測序Panel？基于基因組數(shù)據(jù)指導(dǎo)的標(biāo)志物分類肺癌中ERBB２（HER２）點(diǎn)突變的臨床治療證據(jù)HER2突變在肺癌的發(fā)生概率是1.7%。HER2突變的肺癌患者對(duì)抗HER2突變治療（曲妥珠單抗或阿法替尼），ORR為50%（11/22)，DCR為82%，mPFS為5.1個(gè)月，mOS為22.9個(gè)月。JClinOncol.2013Jun1;31(16):1997-2003.多個(gè)位點(diǎn)突變均引起MET第14外顯子跳躍28of933nonsquamousNSCLCs(3.0%)JClinOncol.2016Jan4.pii:JCO634600.分析不同基因變異形式的重要性Crizotinib同時(shí)針對(duì)ALK融合，MET擴(kuò)增或者M(jìn)ET14外顯子缺失變異以及ROS1融合的NSCLC患者有效MET第14外顯子跳躍引起MET激活mTOR抑制劑靶向信號(hào)通路60歲女性，尿路上皮癌晚期一線化療：順鉑+吉西他濱，2個(gè)月進(jìn)展二線化療：多西他賽單藥治療+盆腔放療，2個(gè)月進(jìn)展二代測序：NF2基因突變mTOR抑制劑在尿路上皮癌中的精準(zhǔn)治療A:依維莫司治療前B：依維莫司治療10個(gè)月后1.EurUrol.2015Jan2.MCB.2009Aug29(15):4250-61.mTOR信號(hào)通路TSC1基因變異腫瘤對(duì)依維莫司敏感Science.2012;Oct1.DacicS.AdvAnatPathol2008;15(4):241-247.2.SequistLV,etal.ClinCancerRes2006;12(14S):4403s-4406s.3.BaiH,etal.JClinOncol2009;27(16):2653-2659.問題2：選擇何種組織？新鮮或者凍存組織外科手術(shù)標(biāo)本：最好標(biāo)本，可得高質(zhì)量腫瘤DNA支氣管鏡、穿刺活檢測標(biāo)本：量少，但腫瘤DNA質(zhì)量仍好固定包埋組織外科手術(shù)標(biāo)本：可得足量腫瘤DNA，但DNA片段化支氣管鏡、穿刺活檢測標(biāo)本：可得腫瘤DNA量少且片段化細(xì)胞學(xué)標(biāo)本胸水、肺泡沖洗液和痰液標(biāo)本：腫瘤細(xì)胞含量不確定，通常很少血液標(biāo)本血液標(biāo)本：含腫瘤DNA，但受治療影響含量不穩(wěn)定，DNA片段化問題3：二代測序樣本質(zhì)控的重要性

NCI-MATCH：基于高頻分布的actionablemutationThestudywaspausedinNovembersothatthetrialleaderscouldassesshowitwasprogressing.Dr.KeithFlaherty,theoncologistwhoisleadingthetrial,didn’texpecttheinterimanalysistorevealsuchstarkandfrequent

qualityconcernsinthebiopsysamples.Theissuesincludelowvolumeofsample(thetrialprotocolcallsforfourbiopsycores,butroutinelyonlytwocoresarebeingreceivedbythecentrallaboratory)aswellasthequalityofthebiopsyspecimens(corescontainingveryfewcancercells).Overall,10to20percentofthesamplesdidnotyieldenoughcancertissueforDNAtesting,Flahertysaid.Moreoftenthannot,hefound,thesesubparbiopsiescamefromsmaller,moreruraltr