第三章 藥物合成工藝中的綠色化學-3

藥物合成工藝中的綠色化學背景化學在為人類創(chuàng)造財富的同時，給人類也帶來了危難。而每一門科學的發(fā)展史上都充滿著探索與進步，由于科學中的不確定性，化學家在研究過程中不可避免地會合成出未知性質(zhì)的化合物，只有通過經(jīng)過長期應(yīng)用和研究才能熟知其性質(zhì)，這時新物質(zhì)可能已經(jīng)對環(huán)境或人類生活造成了影響。傳統(tǒng)的化學工業(yè)給環(huán)境帶來的污染已十分嚴重，目前全世界每年產(chǎn)生的有害廢物達3億噸～4億噸，給環(huán)境造成危害，并威脅著人類的生存。嚴峻的現(xiàn)實使得各國必須尋找一條不破壞環(huán)境，不危害人類生存的可持續(xù)發(fā)展的道路?；瘜W工業(yè)能否生產(chǎn)出對環(huán)境無害的化學品？甚至開發(fā)出不產(chǎn)生廢物的工藝？第一節(jié)概述1990年，美國通過了一個“防止污染行動”的法令。1991年，“綠色化學”由美國化學會（ACS）提出并成為美國環(huán)保署（EPA）的中心口號，并立即得到了全世界的積極響應(yīng)。1996年，美國設(shè)立了“綠色化學挑戰(zhàn)獎”，以表彰那些在綠色化學領(lǐng)域中做出杰出成就的企業(yè)和科學家。1999年英國皇家化學會創(chuàng)辦了第一份國際性《綠色化學》雜志，標志這綠色化學成為學科的前沿。2000年，日本也制定了新陽光計劃。在環(huán)境技術(shù)的研究與開發(fā)領(lǐng)域，確了環(huán)境無害制造技術(shù)、減少環(huán)境污染技術(shù)和二氧化碳固定與利用技術(shù)等綠色化學的內(nèi)容。無毒無害原料，可再生原料無毒無害原料，可再生原料原子經(jīng)濟反應(yīng)，高選擇性反應(yīng)無毒無害催化劑無毒無害溶劑綠色化學示意圖1995年，中國科學院化學部確定了《綠色化學與技術(shù)》的院士咨詢課題。1996年，召開了“工業(yè)生產(chǎn)中綠色化學與技術(shù)”研討會，并出版了《綠色化學與技術(shù)研討會學術(shù)報告匯編》。1997年，國家自然科學基金委員會與中國石油化工集團公司聯(lián)合立項資助了“九五重大基礎(chǔ)研究項目”“環(huán)境友好石油化工催化化學與化學反應(yīng)工程”；中國科技大學綠色科技與開發(fā)中心在該校舉行了專題討論會，并出版了《當前綠色科技中的一些重大問題》論文集；香山科學會議以“可持續(xù)發(fā)展問題對科學的挑戰(zhàn)---綠色化學”為主題召開了第72次學術(shù)討論會。1998年，在合肥舉辦了第一屆國際綠色化學高級研討會；《化學進展》雜志出版了《綠色化學與技術(shù)》專輯；哈爾濱工業(yè)大學、四川大學、華南理工大學、浙江工業(yè)大學、貴州大學等高等院校相繼成立了綠色化學與技術(shù)研究中心。綠色化學（greenchemistry）又稱為環(huán)境無害化學（environmentallybenignchemistry）、環(huán)境友好化學（environmentallyfriendlychemistry）或清潔化學（cleanchemistry），在制造和應(yīng)用化學產(chǎn)品時應(yīng)有效利用(最好可再生)原料，消除廢物和避免使用有毒的和危險的試劑和溶劑。用化學原理從源頭上減少和消除工業(yè)生產(chǎn)對環(huán)境的污染；反應(yīng)物的原子全部轉(zhuǎn)化為期望的最終產(chǎn)物。綠色化學的最大特點是在始端就采用預防污染的科學手段，因而過程和終端均為零排放或零污染。世界上很多國家已把“化學的綠色化”作為新世紀化學進展的主要方向之一。綠色化學又稱環(huán)境友好化學，它的主要特點是：1.充分利用資源和能源，采用無毒、無害的原料；2.在無毒、無害的條件下進行反應(yīng)，以減少廢物向環(huán)境排放；3.提高原子的利用率，力圖使所有作為原料的原子都被產(chǎn)品所消納，實現(xiàn)“零排放”；4.生產(chǎn)出有利于環(huán)境保護、社區(qū)安全和人體健康的環(huán)境友好的產(chǎn)品。第一節(jié)綠色化學的原則和常用手段一、綠色化學的原則●防止污染優(yōu)于污染形成后處理?！裨O(shè)計合成方法時應(yīng)最大限度地使所用的全部材料均轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)品中?！癖M可能使反應(yīng)中使用和生成的物質(zhì)對人類和環(huán)境無毒或毒性很小。●設(shè)計化學產(chǎn)品時應(yīng)盡量保持其功效而降低其毒性?！癖M量不用輔助劑，需要使用時應(yīng)采用無毒物質(zhì)?！衲芰渴褂脩?yīng)最小，并應(yīng)考慮其對環(huán)境和經(jīng)濟的影響，合成方法應(yīng)在常溫、常壓下操作?！褡畲笙薅鹊厥褂每筛略??！癖M量避免不必要的衍生步驟?！翊呋噭﹥?yōu)于化學計量試劑?！窕瘜W品應(yīng)設(shè)計成使用后容易降解為無害物質(zhì)的類型?！穹治龇椒☉?yīng)能真正實現(xiàn)在線監(jiān)測，在有害物質(zhì)形成前加以控制?！窕どa(chǎn)過程中各種物質(zhì)的選擇與使用，應(yīng)使化學事故的隱患最小。二、綠色化學常用手段1.原子經(jīng)濟性l991年，Trost首先提出了原子經(jīng)濟性(Atomiceconomy的概念，即原料分子中究竟有百分之幾的原子轉(zhuǎn)化成了產(chǎn)物。理想的原子經(jīng)濟反應(yīng)是原料分子中的原子百分之百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，無副產(chǎn)物或廢物的生成。實現(xiàn)廢物的"零排放"(Zeroemission)。對于大宗基本有機原料的生產(chǎn)來說，選擇原子經(jīng)濟反應(yīng)十分重要。

布洛芬的原合成工藝布洛芬綠色合成新工藝BHC公司獲得了1997年美國“總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎”。已采用原子經(jīng)濟性反應(yīng)有丙烯氫甲?；贫∪?、甲醇羰基化制乙酸、乙烯或丙烯的聚合、丁二烯和氫氰酸合成己二腈等。2.采用無毒、無害的原料為使制得的中間體具有進一步轉(zhuǎn)化所需的官能團和反應(yīng)性，在現(xiàn)有化工生產(chǎn)中仍使用劇毒的光氣和氫氰酸等作為原料。為了人類健康和社區(qū)安全。需要用無毒無害的原料代替它們來生產(chǎn)所需的化工產(chǎn)品。在代替劇毒的光氣作原料生產(chǎn)有機化工原料方面。Riley等報道了工業(yè)上已開發(fā)成功一種由胺類和二氧比碳生產(chǎn)異氰酸酯的新技術(shù)。在特殊的反應(yīng)體系中采用一氧化碳直接羰化有機胺生產(chǎn)異氰酸酯的工業(yè)化技術(shù)也由Manzer開發(fā)成功。Tundo報道了用二氧化碳代替光氣生產(chǎn)碳酸二甲酯的新方法。Komiya研究開發(fā)了在固態(tài)熔融的狀態(tài)下。采用雙酚A和碳酸二甲酯聚合生產(chǎn)聚碳酸酯的新技術(shù)。它取代了常規(guī)的光氣合成路線。并同時實現(xiàn)了兩個綠色化學目標。一是不使用有毒有害的原料，二是由于反應(yīng)在熔融狀態(tài)下進行。不使用作為溶劑的可疑的致癌物一甲基氯化物。關(guān)于代替劇毒氫氰酸原料，Monsanto公司從無毒無害的二乙醇胺原料出發(fā)。經(jīng)過催化蛻氫。開發(fā)了安全生產(chǎn)氨基二乙酸鈉的工藝，改變了過去的擬氨、甲醛和氫氰酸為原料的二步合成路線。并因此獲得了1996年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎中的變更合成路線獎。3.采用無毒、無害的催化劑4.采用無毒、無害的溶劑5.利用可再生的資源合成化學品6.環(huán)境友好產(chǎn)品7.簡化反應(yīng)步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工藝8.提高烴類氧化反應(yīng)的選擇性9.物理方法促進化學反應(yīng)10.運用高效的多步合成技術(shù)綠色化學是一門新的交叉學科，它的內(nèi)涵、原理、目標和研究內(nèi)容需要不斷地充實和完善。綠色化學具有廣闊的發(fā)展前景，它的發(fā)展對保持良好的環(huán)境、社會和經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展都有重要的意義，應(yīng)該得到充分重視和大力支持。將成為21世紀化學界研究的重要課題。第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用一、有機合成反應(yīng)以水為介質(zhì)的優(yōu)點（1）水是與環(huán)境友好的綠色溶劑；（2）與其它溶劑相比水在地球上分布廣,來源豐富,價格便宜；（3）水不會著火,安全可靠；（4）反應(yīng)的處理和分離容易,可循環(huán)使用；（5）為反應(yīng)提供了新的分子環(huán)境，有可能造成不同于傳統(tǒng)溶劑的新的反應(yīng)，例如反應(yīng)物中有的官能團在傳統(tǒng)溶劑中需要保護的，以水為介質(zhì)時可能不用保護也可以，從而縮短合成路線。二、水溶劑有機合成類型（一）縮合反應(yīng)1.Knoevenagel縮合反應(yīng)香豆素-3-羧酸及其酯2.Aldol縮合反應(yīng)3.Darzens縮合反應(yīng)（二）親核加成1.Michael加成反應(yīng)2.Reformatsky反應(yīng)（三）Diels-Alder反應(yīng)（四）偶合反應(yīng)R=H、-CH3、-CH3等,R1=H、CH3、OCH3等,X=I、Br。有機合成反應(yīng)在有機溶劑中進行幾乎是常識,但進入二十一世紀的今天，對有機溶劑對環(huán)境的污染，幾乎是不能容忍的。而自然界中的有機物，都是在生命過程中以水為介質(zhì)合成的，這種合成對生態(tài)環(huán)境不造成污染。在生態(tài)環(huán)境保護形勢日益嚴重的今天，研究把在有機溶劑中進行的有機合成反應(yīng)改為以水為介質(zhì)進行，應(yīng)當是很自然的事。水介質(zhì)中的有機反應(yīng)具有分離簡單、產(chǎn)率高、選擇性好、污染少且無毒、價廉等優(yōu)點，使得水溶劑中的有機合成反應(yīng)受到人們的重視，研究的重點是以水作為溶劑實現(xiàn)有活性的雜環(huán)化合物的合成，并加以放大，實現(xiàn)工業(yè)化。第四節(jié)無溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用在一個需求持續(xù)增加、人口過剩的世界中，廢棄物的防止和環(huán)境的保護是主要的需求。當前社會熱點是提倡綠色化學、低碳生活，合成化學將為此繼續(xù)開發(fā)各種各樣的新技術(shù)，以獲得最好的產(chǎn)品的同時對環(huán)境的影響最小。無溶劑有機合成就是其中最具有前景的途徑之一。無溶劑有機反應(yīng)最初被稱為固態(tài)有機反應(yīng),因為它研究的對象通常是低熔點有機物之間的反應(yīng)。反應(yīng)時,除反應(yīng)物外不加溶劑,固體物直接接觸發(fā)生反應(yīng)。實驗結(jié)果表明,很多固態(tài)下發(fā)生的有機反應(yīng),較溶劑中更為有效和更能達到好的選擇性。因此,90年代初人們明確提出“無溶劑有機合成”,它既包括經(jīng)典的固—固反應(yīng),又包括氣—固反應(yīng)和液—固反應(yīng)。1背景“綠色”化學的一個極其重要的目標是摒棄有機合成中的揮發(fā)性有機溶劑。無溶劑有機反應(yīng)使合成更加簡單，節(jié)省能量，并防止了廢棄物、危害及毒性。

2無溶劑反應(yīng)的操作方法無溶劑反應(yīng)機理與溶液中的反應(yīng)一樣,反應(yīng)的發(fā)生起源于兩個反應(yīng)物分子的擴散接觸,接著發(fā)生反應(yīng),生成產(chǎn)物分子。此時生成的產(chǎn)物分子作為一種雜質(zhì)和缺陷分散在母體反應(yīng)物中,當產(chǎn)物分子聚集到一定大小,出現(xiàn)產(chǎn)物的晶核,從而完成成核過程,隨著晶核的長大,出現(xiàn)產(chǎn)物的獨立晶相。無溶劑反應(yīng)主要采用如下方法:(1)

室溫下,用研缽粉碎、混合、研磨固體反應(yīng)原料即可反應(yīng)；(2)

將固體原料攪拌混合均勻之后或加熱或靜置即可,加熱時既可采用常規(guī)加熱亦可用微波加熱的方法；(3)

用球磨機或高速振動粉碎等強力機械方法以及超聲波的方法；(4)

主-客體方法,以反應(yīng)底物為客體,以一定比例的另一種適當分子為主體形成包結(jié)化合物,然后再設(shè)法使底物發(fā)生反應(yīng),這時反應(yīng)的定位選擇性或光學選擇性等都會因主體的作用而有所改變或改善,甚至變成只有一種選擇。3無溶劑有機反應(yīng)的優(yōu)點和不足3.1無溶劑合成的優(yōu)點：(1)低污染、低能耗、操作簡單(2)較高的選擇性(3)控制分子構(gòu)型(4)提高反應(yīng)效率3.2無溶劑有機合成的不足

無溶劑有機合成也有其固有的缺點,特別是對以往使用有機溶劑較為普遍的固體物質(zhì)參與的反應(yīng),會存在如下一些問題:(1)

并非所有有機反應(yīng)都能在無溶劑條件下進行,因為固體反應(yīng)物粉末混合時,異種分子間難以接近到一個小距離(如<1nm),碰撞幾率降低;需要進一步研究采用什么方法促進反應(yīng)的進行。(2)

有些無溶劑反應(yīng)是在熔融狀態(tài)下進行,反應(yīng)體系具有流動性;但有些無溶劑反應(yīng)在固體狀態(tài)下進行,反應(yīng)系統(tǒng)無流動性,反應(yīng)放出的熱量難以散失,大規(guī)模的生產(chǎn)比較困難。(3)

如果反應(yīng)不是定量完成,仍有分離問題,又有可能使用有機溶劑。4無溶劑固態(tài)有機反應(yīng)舉例4.1重排反應(yīng)----Pinacol重排在固體狀態(tài)下進行Pinacol重排反應(yīng),條件溫和,選擇性高,遷移基團與所用的酸有關(guān)。避免了通常在濃硫酸中加熱反應(yīng)的強烈條件。TodaF.,ShigemasaT.Pinacolrearrangementinthesolidstate[J].J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1989,209.4.2單一種化合物的光化學反應(yīng)---分子內(nèi)重排反應(yīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)許多非手性化合物的手性晶體可以在無溶劑條件下進行分子內(nèi)重排反應(yīng),具有特別好的立體選擇性。例如:2-(3-甲金剛烷基)對氯苯乙酮③經(jīng)光環(huán)化反應(yīng),得到大約80%旋光純度的環(huán)化產(chǎn)物④。見反應(yīng)式(3)。Tanaka,K,Toda,F.Solvent-freeorganicsynthesis[J].Chem.Rev,2000,100:1025-107404.3加成反應(yīng)李建平、羅千福等人報道了苯異硫氰酸酯與芳香族氨基衍生物(如芳胺、芳肼、芳酰胺及芳酰肼等)進行的親核加成。例如,在室溫下,研磨對位取代苯基異硫氰酸酯和取代苯胺的固體混合物5～40min,生成取代硫脲,產(chǎn)率在89.5%以上。LiJ.P.,WangY.L.,WangH.etal.Anewandefficientsolidstatesynthesisofdiarylthioureas[J].Synth.Commun.,2001,31(5):781-782.4.4氧化反應(yīng)醇在氯鉻酸銨/蒙脫土K-10、氧化鋁擔載的高錳酸鹽、吡啶氯鉻酸鹽(PCC)、二氧化硒/過氧化叔丁醇、三氧化鉻/硅藻土等氧化劑的作用下,不加溶劑,反應(yīng)生成醛或酮.

4.4.1醇的氧化反應(yīng)4.4.2酚的氧化反應(yīng)將等摩爾的氫醌及硝酸鈰銨混合研磨8min左右,然后室溫放置兩天,得到高產(chǎn)率的醌;在超聲波作用下,反應(yīng)在2h內(nèi)完成,且醌產(chǎn)率增加

將苯乙酮(4mmol)、α,β-不飽和酮(1mmol)、NaOH(5mmol)混合研細,控制反應(yīng)溫度45℃(化合物5在室溫下反應(yīng)),反應(yīng)一定時間,混合物用干燥的二氯甲烷萃取.過濾后,利用柱層析分離二酮衍生物.4.5Michael加成反應(yīng)Shen,ZL;Ji,SJ;Zhou,WJ.Efficientandenvironmentallyfriendlyapproachtothesynthesisofferrocenyl-substituted1,5–dike-tonecompoundsundersolvent-freeconditions[J].SyntheticCommunica-tions,2005,35(14):7.4.6Friedel-Crafts反應(yīng)

對于芳烴的親電取代反應(yīng)的無溶劑操作,在近幾年有較大進展。

例如:M.B.Gawande,S.S.Deshpande

等利用PIZP(磷酸鋯鉀鐵)做催化劑,在無溶劑的條件下發(fā)生酰基化反應(yīng),生成二芳基酮的