臨床藥理學(xué)之臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))Clinicalpharmacokinetics

臨床藥理學(xué)

概述藥物的體內(nèi)過程藥代動(dòng)力學(xué)基本原理給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)(臨床藥動(dòng)學(xué))體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。第1節(jié)概述重要意義預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收Absorption分布Distribution代謝Metabolism排泄Elimination第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程

游離型藥物

結(jié)合型藥物組織Bindingandstorage給藥部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統(tǒng)Distribution

pH藥物

酸性環(huán)境堿性環(huán)境弱酸性藥物不易解離易解離弱堿性藥物易解離不易解離

體液pH對(duì)藥物解離的影響體液pH對(duì)藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響體液pH弱酸性藥物弱堿性藥物

酸性解離（）解離（）擴(kuò)散（）擴(kuò)散（）吸收（）吸收（）排泄（）排泄（）堿性解離（）解離（）擴(kuò)散（）擴(kuò)散（）吸收（）吸收（） 排泄（）排泄（）少易多慢少易多慢多難少快多難少快1.口服給藥2.舌下給藥3.直腸給藥一、吸收(Absorption)(一)消化道內(nèi)吸收1.從皮膚黏膜吸收2.從注射部位吸收（肌內(nèi)、皮下注射）3.從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收(二)消化道外吸收藥物的體內(nèi)過程首關(guān)效應(yīng)(firstpasseffect)或首過消除(firstpasselimination)：某些藥物通過腸壁及肝臟時(shí)被其中的酶代謝滅活，導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)效應(yīng)或首過消除

影響因素2.細(xì)胞膜屏障（1）血腦屏障（2）胎盤屏障3.器官血流量和膜的通透性（3）其他生理屏障：血眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊液屏障1.血漿蛋白結(jié)合率二、分布(Distribution)4.體液的pH和藥物的解離度

注意對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率高的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)血漿蛋白過少或變質(zhì)（慢性腎炎、肝硬化、尿毒癥）時(shí)，容易發(fā)生藥物中毒AChEP-4501.代謝方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結(jié)合2.代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導(dǎo)↓抑制三、生物轉(zhuǎn)化(Metabolism)肝藥酶誘導(dǎo)劑：包括巴比妥類藥物(如苯巴比妥)、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、保泰松等。肝藥酶抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼、西咪替丁等２.膽汁排泄

肝腸循環(huán)4.其他：乳腺、汗腺、呼吸、唾液、淚水１.腎排泄腎小球?yàn)V過腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收四、排泄(Excretion)3.腸道排泄第3節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本原理藥動(dòng)學(xué)房室模型消除速率過程藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義群體藥動(dòng)學(xué)根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點(diǎn)對(duì)機(jī)體進(jìn)行抽象進(jìn)行劃分。目前常用房室模型有1.開放性一室模型(openonecompartmentmodel)2.開放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3.開放性多室模型(openmulti-compartmentmodel)

一、藥動(dòng)學(xué)房室模型外周室一室模型與二室模型比較一室模型二室模型體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10lgCtke/2.303****靜注一室模型與二室模型的時(shí)量曲線的比較

一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303二、消除速率過程

藥物的體內(nèi)過程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時(shí)間變化而改變，此動(dòng)態(tài)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程，稱為動(dòng)力學(xué)過程或速率過程。時(shí)-量曲線

時(shí)間Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)藥物的消除動(dòng)力學(xué)類型

藥物體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Michaelis-Menten公式（酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)）Ficks定律零級(jí)動(dòng)力學(xué)米-曼動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物的消除動(dòng)力學(xué)公式

1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程3.米-曼速率一級(jí)速率(恒比消除)零級(jí)速率(恒量消除)單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定比例消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除t1/2恒定，與劑量無關(guān)t1/2不定C-t為指數(shù)衰減曲線，lgC-t為直線按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2在體內(nèi)基本消除，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度C-t為直線增加劑量可超比例增加血藥濃度。圖1一級(jí)速率的時(shí)量曲線圖2零級(jí)速率的時(shí)量曲線ll米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（一）

此時(shí)：C<<Km（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）

當(dāng)藥物濃度極小時(shí):簡(jiǎn)化為米-曼動(dòng)力學(xué)兩個(gè)限制速率的情形（二）

此時(shí)：C>>Km（零級(jí)動(dòng)力學(xué)）當(dāng)體內(nèi)藥物濃度極大時(shí)簡(jiǎn)化為1圖乙醇的消除與血漿藥物濃度動(dòng)態(tài)曲線的關(guān)系目前在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應(yīng)當(dāng)采取的模型?？上扔冒雽?duì)數(shù)紙作圖，如見藥－時(shí)曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時(shí)曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義lgCtke/2.303****一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級(jí)速率消除三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義1.

半衰期(half-lifetime，t1/2)：即血漿消除半衰期，指血漿藥物濃度下降時(shí)一半所需要的時(shí)間。(2)預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度的時(shí)間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需要的時(shí)間(1)確定給藥間隔時(shí)間2.表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)指體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物占據(jù)的體液容積（單位為:L或L/kg)。Vd的意義：估計(jì)藥物的分布范圍反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，用于藥量計(jì)算；

三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義Vd用于給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整

對(duì)于某一具體藥物而言，Vd為已知常量，而治療所需的有效濃度（C）也是清楚的，所以可以據(jù)此計(jì)算或調(diào)整所需治療劑量。Vd用于給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整在另外某些情況下，需要增加藥量(D)使目前血藥濃度(C1

，此時(shí)藥量為D1)提高到某一更加滿意的血藥濃度(C2，此時(shí)藥量為D2)，需要追加藥量(D)的計(jì)算過程為：3.曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)：由時(shí)-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成的面積，它與藥物吸收的總量成正比。

時(shí)間血藥濃度(mg/L)三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義4.生物利用度(bioavailability，F(xiàn))：指藥物經(jīng)血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的百分?jǐn)?shù)。反映藥物吸收的程度和速度。絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義5.血漿清除率(plasmaclearance，CL)：肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈。三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義6.穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)

定義：若以一定時(shí)間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度(Css)min三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義ctCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2連續(xù)給藥時(shí)的穩(wěn)態(tài)濃度與穩(wěn)態(tài)藥量ct(css)max(css)minτττττMECMTC首劑給負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量給藥每次給藥劑量不變，縮短給藥間隔時(shí)間給藥間隔時(shí)間不變，增加每次給藥劑量ctt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2單位時(shí)間內(nèi)用藥總量不變，改變給藥間隔時(shí)間四、群體藥代動(dòng)力學(xué)前提：從臨床實(shí)際治療環(huán)境及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)出發(fā)，在臨床病人中特別是重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴(yán)格的取樣時(shí)間研究治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)往往非常困難。為了解決這一矛盾，引入了群體藥動(dòng)學(xué)的概念。概念所謂群體就是根據(jù)觀察目的所確定的研究對(duì)象或病人的總體。群體藥動(dòng)學(xué)就是應(yīng)用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究群體參數(shù)的分布特征，定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異。

群體藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)1.指導(dǎo)臨床有針對(duì)性地采集并利用常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，更具實(shí)用價(jià)值。2.取樣點(diǎn)少，適合臨床開展，易為病人接受。3.定量考察患者生理、病理因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以及各種隨機(jī)效應(yīng)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算對(duì)于制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據(jù)所測(cè)得的血藥濃度來優(yōu)化給藥有重要意義。4.群體藥代動(dòng)力學(xué)原理適用于群體藥效學(xué)、群體藥動(dòng)－藥效學(xué)(PK-PD)研究。

第4節(jié)給藥方案設(shè)計(jì)的藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)

在臨床藥物治療中，除根據(jù)病情選擇恰當(dāng)?shù)闹委熕幬锿?，還必須依據(jù)該藥的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，擬定合理的給藥方案，即必須確定合理的給藥劑量、給藥途徑和給藥間隔，以使血藥濃度維持在有效治療水平范圍內(nèi)，既不因血藥濃度過低達(dá)不到應(yīng)有療效，又不因血藥濃度過高而產(chǎn)生不良反應(yīng)。

單次給藥的給藥方案

少數(shù)藥物如鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、支氣管擴(kuò)張藥通常只需一次給藥，通過單劑量給藥，特別是單劑靜脈注射所得的動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠反映該藥藥代動(dòng)力學(xué)的特征，并成為擬定多次給藥方案的基礎(chǔ)。

單次快速靜脈注射

一室模型藥物單次快速靜脈注射后，體內(nèi)藥量（X）及血藥濃度（C）隨時(shí)間（t）呈指數(shù)性衰減，其方程式為：

X=De－ktC=C0e－kt

=De－kt

/Vd

D為藥物劑量，k為一級(jí)消除速率常數(shù)，Co為初始血藥濃度，若上式中t以半衰期（t1/2）的倍數(shù)表示，令t=n·t1/2，則：

D=CVdeKt=CVdeknt1/2=CVd2n＝CVd2t/t1/2

上式可用于計(jì)算為保持藥物作用的時(shí)間所需的劑量，以及給予一定劑量所能維持的作用時(shí)間。[例1]某催眠藥半衰期為3小時(shí)，血藥濃度為2g/ml時(shí)病人醒來，又知該藥的表觀分布容積Vd=4L·kg-1升，病人體重為50kg，若要求該病人催眠時(shí)間為9小時(shí)，問該藥iv劑量如何確定？

解：由上式可知該病人醒來時(shí)體內(nèi)藥量為：

D=CVd2n=2÷100045029/3=3.2g使該病人睡眠時(shí)間達(dá)9小時(shí)的劑量應(yīng)為3.2g若iv1.6及6.4g，則催眠時(shí)間應(yīng)為6及12小時(shí)，因劑量加倍，作用時(shí)間只延長一個(gè)半衰期。

單次口服或肌內(nèi)注射

一室藥物單次口服或肌注給藥的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系可用下式表示：

kaFD

C=

(e－kt－e－kat)

(ka－k)Vd

式中F為生物利用度，ka及k分別為吸收及消除速率常數(shù)。[例2]某藥口服后有80%吸收，有效血藥濃度為1g/ml，該藥Vd=10升，吸收半衰期t1/2a=0.693小時(shí)，消除半衰期t1/2=6.93小時(shí)，如希望藥效維持8小時(shí)，問給藥劑量應(yīng)為多少？解:Ka=0.693/0.693=1h－1

K=0.693/6.93=0.1h－1代入公式，則：

CVd(ka－k)110(1－0.1)D===25.056(mg)kaF(e－kt－e－kat)10.8(e－

0.18－e－18)

即該病人應(yīng)服用25.056mg

靜脈滴注給藥

從滴注開始到滴注結(jié)束：

R0C=(1－e－kt)kVd滴注過程中，當(dāng)t足夠大，e－kt

0,上式簡(jiǎn)化為

R0CSS＝R0/VdKC=R0＝D/T=VdKCSS=C1CSSkVd

D＝VdKCSST

DL

＝VdCSS

＝

R0/KR0:滴注速度、DL：負(fù)荷劑量[例3]慶大霉素的有效血藥濃度4-8mg/L，表觀分布容積Vd為0.25L/g，t1/2為2.5h，如病人體重為50kg，試計(jì)算靜脈滴注速率？解：若Css以4mg/L計(jì)算，則

R0=Css·k·Vd=40.25500.693/2.5=13.86mg/h

若Css以8mg/L計(jì)算，則

R0=80.25500.693/2.5=27.72(mg/h)

因而，慶大霉素滴注速率宜控制在

13.86~27.72mg/h。[例4]如在上例中使慶大霉素血藥濃度迅速達(dá)到治療水平4mg/L，試計(jì)算其負(fù)荷劑量？

已知：R0=13.86mg/h

又k=0.693/t1/2=0.693/2.5=0.277h-1

于是DL=R0/k=13.86/0.277=50(mg)

或DL=Css

·Vd=4×0.25×50=50(mg)

這就是說，首次靜注慶大霉素50mg，并同時(shí)按13.86mg/h的速度恒速靜脈滴注慶大霉素，便可使該病人的血漿慶大霉素濃度始終維持在4mg/L的有效水平上。

多劑量給藥的給藥方案

多數(shù)藥物通常需多次給藥始能產(chǎn)生所希望的有效血藥濃度，達(dá)到理想的治療效果，對(duì)于治療指數(shù)大，有效血藥濃度波動(dòng)范圍較大的藥物，這是一種安全而方便的給藥方式。一、多劑量給藥的幾個(gè)重要概念（一）“多劑量函數(shù)”概念已知單劑給藥后，血藥濃度-時(shí)間曲線可用下列多項(xiàng)指數(shù)式表征：

mC＝Aie－ki

t

i=1

上式中Ai為各指數(shù)項(xiàng)的系數(shù)，ki為各有關(guān)速度常數(shù)（如吸收，消除速度常數(shù)等），m為有關(guān)的隔室數(shù)。

m

1－e－nkiC＝

Ai·e－kit

i=1

1－e－ki

式中即為文獻(xiàn)中所謂的“多劑量函數(shù)”應(yīng)用“多劑量函數(shù)”這一概念可方便地計(jì)算出不同類型藥物多劑量給藥后的血藥濃度，實(shí)際計(jì)算時(shí)只要將單劑量給藥時(shí)的血藥濃度-時(shí)間公式中的各指數(shù)項(xiàng)都乘上相應(yīng)的“多劑量函數(shù)”即得

1－e－nki

1－e－ki

經(jīng)推導(dǎo)，若按固定間隔時(shí)間給藥，則n次給藥后t時(shí)間的血藥濃度可用下式表示若單室藥物多劑量靜注，則可改寫為

1－e－nkC=C0·e－kt

1－e－k（t）若雙室藥物多次靜注，則為

1－e－n1－enC=Ae－

＋Be－t1－

e－

1－e－余類推。[例5]某藥為單室藥物，其半衰期為3小時(shí)，表觀分布容積Vd為7000ml，每次靜注劑量為0.25g，注射間隔時(shí)間為6小時(shí)，試問第6次注射后1小時(shí)的血藥濃度應(yīng)為多少？解:C0=X0/Vd=0.25/7000＝35.7g·ml-1k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231h-1n=6，t=1h，＝6h，代入方程式（17-8），則：

1－e－60.2316C=35.7e－0.2311

=37.78g/ml1－e－0.2316

由此可知，第6次注射后1小時(shí)，體內(nèi)血藥濃度為

37.8g/ml。

非線性動(dòng)力學(xué)藥物的給藥方案

這類藥物的動(dòng)力學(xué)過程可用米氏方程式予以描述，即

－dCVm·CVm·Css=R=dtKm+CKm+Css

上式中符號(hào)：Vm為最大消除速率，當(dāng)多次給藥或靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，給藥速率（R）與消除速率（－dC/dt）相等，給藥速率可理解為藥量/時(shí)間，如mg/d，故方程式成立：

Vm·CssR=Km+Css,

因此，當(dāng)病人的Vm和Km確定后，便很容易根據(jù)所預(yù)定的目標(biāo)血藥濃度由式計(jì)算出給藥速率，即每日的給藥劑量（mg/d）。非線性動(dòng)力學(xué)藥物給藥方案設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于確定病人的Vm和Km，由于該類藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)Vm和Km存在很大的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，因此，要確切計(jì)算某一患者的給藥方案，應(yīng)采用患者自身的Vm和Km值，測(cè)定Vm和Km值的方法有Eisenthal作圖法和直接計(jì)算法。[例6]某一病人苯妥英鈉的Vm=10.2mg/(kg·d)，Km=11.5g/ml，如欲達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度15g/ml，試計(jì)算該病人每天的給藥劑量解：由以上條件，得

Vm·Css

10.215R===5.77mg/(kg·d)Km+Css

11.5+15

即該病人每日給予苯妥英鈉5.77mg/kg，即可達(dá)到期望的穩(wěn)態(tài)血藥濃度15g/ml。

思考題某催眠藥半衰期為3小時(shí)，血藥濃度為

2g/ml時(shí)病人醒來，又知該藥的表觀分布容積Vd=200升，若要求該病人催眠時(shí)間為6小時(shí)，問該藥iv劑量如何確定？根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案①半衰期小于6h的藥物：治療指數(shù)高的藥物，增大維持量，延長給藥間隔，例如PG。治療指數(shù)低的藥物，如肝素，最好靜滴。②半衰期在6h～24h的藥物：每1個(gè)半衰期給藥1次。③半衰期大于24h的藥物：每天給藥1次。表藥物半衰期與其在體內(nèi)存留量及蓄積量的關(guān)系經(jīng)過t1/2數(shù)一次靜脈給藥后體內(nèi)存留量(%)

每隔一個(gè)

t1/2給藥一次給藥前存留量(%)給藥后蓄積量(%)iv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝