葉酸利用能力遺傳檢測

2023/2/11個性化補(bǔ)充葉酸葉酸利用能力遺傳檢測中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心2023/2/12綱要一、高同型半胱氨酸血癥對母嬰的主要危害二、葉酸缺乏直接導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥三、葉酸利用能力與遺傳的關(guān)系四、個性化補(bǔ)充葉酸2023/2/13一、高同型半胱氨酸血癥對母嬰的主要危害新生兒出生缺陷：神經(jīng)管缺陷(NTDs)唐氏綜合癥（DS）先天性心臟病（CHD）唇腭裂

對孕婦健康的影響：

e)妊娠期高血壓

f)早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)高同型半胱氨酸血癥（HCY）2023/2/14出生缺陷流行病學(xué)調(diào)查：我國患出生缺陷排在前5位的包括：先天性心臟病，神經(jīng)管畸形，唇腭裂，唐氏綜合癥，多指（趾）。根據(jù)2003年的統(tǒng)計結(jié)果，我國先天性心臟病的發(fā)病人數(shù)達(dá)到11-16萬人，每位病人在生命周期內(nèi)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為9.7萬元。根據(jù)2004年的統(tǒng)計結(jié)果，我國神經(jīng)管畸形的發(fā)病發(fā)生率為9.44/萬。此外，根據(jù)2003年的統(tǒng)計結(jié)果，唐氏綜合癥的發(fā)病率位18000人，每位病人在生命周期內(nèi)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為45萬元。2023/2/15a)神經(jīng)管畸形（neuraltubedefect,NTDs）

神經(jīng)管畸形是指由于胚胎在母體內(nèi)發(fā)育至第3—4周時，神經(jīng)管未能閉合所造成的先天缺陷，可導(dǎo)致脊柱裂（spinatabifida）腦膨出（encephalocele）無腦畸形（anencephaly）2023/2/16b)先天性心臟病

先天性心臟病是器官形成期心血管系統(tǒng)發(fā)育導(dǎo)致的一種疾病。。研究表明，HCY可影響胚胎早期心血管發(fā)育，補(bǔ)充葉酸能夠明顯緩解同型半胱氨酸對心血管的發(fā)育毒性，降低CHD的發(fā)病風(fēng)險2023/2/17c)唐氏綜合征有研究認(rèn)為,由于葉酸代謝相關(guān)基因的缺陷致葉酸的代謝障礙引起的甲基化導(dǎo)致染色體不分離,可能是發(fā)生唐氏綜合征的危險因素。2023/2/18d)唇腭裂畸形葉酸缺乏引起HCY，從而引起唇腭裂，包括唇裂（俗稱：兔唇）和腭裂（俗稱：狼咽）。這種疾病與參與葉酸代謝的基因有很大關(guān)系，如果一個嬰兒的哥哥或姐姐也有這種先天缺陷，那這個嬰兒便比其他嬰兒多30至40倍的可能出現(xiàn)這種缺陷。

2023/2/19e)妊娠期高血壓高同型半胱氨酸血癥與妊高征關(guān)系密切,可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,并可能是妊高征的發(fā)病因素之一。

Hcy的輕中度升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能下降,可以使內(nèi)皮細(xì)胞合成減少,影響前列環(huán)素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集,增強(qiáng)血管擴(kuò)張的作用。2023/2/110f)早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)孕婦體內(nèi)葉酸缺乏是造成早產(chǎn)或流產(chǎn)的重要原因之一。葉酸缺乏引起的流產(chǎn)或早產(chǎn)，采用其它任何補(bǔ)救措施都難以避免。2023/2/111綱要一、高同型半胱氨酸血癥對母嬰的主要危害二、葉酸缺乏直接導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥三、葉酸利用能力與遺傳的關(guān)系四、個性化補(bǔ)充葉酸2023/2/112葉酸葉酸（Floate）是一種水溶性維生素，包括天然食物中的葉酸和補(bǔ)充劑與強(qiáng)化食品中的葉酸。近年來，由于葉酸在膳食中的重要性逐漸被認(rèn)識，隨著葉酸與出生缺陷、孕期婦女疾病等研究的深入，葉酸已經(jīng)成為孕期極其重要的微量營養(yǎng)素。高同型半胱氨酸血癥(HCY)

正?？崭寡獫{同型半胱氨酸(Hcy)的總量為5～15μmolL,高于此范圍稱為高同型半胱氨酸血癥

二、葉酸缺乏與高同型半胱氨酸血癥2023/2/113葉酸缺乏與HCY大量的科學(xué)研究表明，葉酸攝入絕對或相對的缺乏，是引起高同型半胱氨酸血癥的直接原因。2023/2/114引起葉酸缺乏的幾種方式遺傳因素：機(jī)體葉酸利用能力的先天性不足，引起葉酸缺乏攝入不足：膳食中葉酸不足或烹調(diào)加工損失需要量增加：

孕婦、乳母都處于特殊的生理狀態(tài)，葉酸需要量增加，造成相對不足其它不良因素：酗酒、服用某些藥物（如抗驚厥類藥物）維生素B12及維生素C等均可導(dǎo)致葉酸的缺乏2023/2/115綱要一、高同型半胱氨酸血癥對母嬰的主要危害二、葉酸缺乏直接導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥三、葉酸利用能力與遺傳的關(guān)系四、個性化補(bǔ)充葉酸2023/2/116葉酸代謝通路

葉酸代謝--------生成5-甲基四氫葉酸同型半胱氨酸代謝------甲基的傳遞三、葉酸利用能力與遺傳的關(guān)系2023/2/1171.葉酸代謝--------生成5-甲基四氫葉酸：（1）在腸道吸收以及在向周邊組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中，葉酸被二氫葉酸還原酶還原成為二氫葉酸；（2）二氫葉酸繼續(xù)被二氫葉酸還原酶還原成為四氫葉酸；（3）四氫葉酸隨后被轉(zhuǎn)化為5,10-亞甲基四氫葉酸；（4）5,10-亞甲基四氫葉酸最后在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氫葉酸(L-甲基葉酸)。2023/2/1182.同型半胱氨酸代謝------甲基的傳遞：（1）5-甲基四氫葉酸在甲硫氨酸合成酶及其輔酶維生素B12的催化下提供一個甲基給同型半胱氨酸使之轉(zhuǎn)化成為甲硫氨酸，而自身轉(zhuǎn)換為四氫葉酸；（2）甲硫氨酸則在ATP供能的情況下轉(zhuǎn)化為S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。

S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是體內(nèi)生化反應(yīng)的甲基儲備物質(zhì)，可以提供甲基用于蛋白質(zhì)的甲基化和DNA的甲基化。（3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脫甲基化之后，自身轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)；（4）S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)發(fā)生水解生成同型半胱氨酸。2023/2/119（5）同型半胱氨酸在體內(nèi)有兩種代謝途徑：一是通過再次甲基化作用轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸；二是進(jìn)入轉(zhuǎn)硫基通路在胱硫醚-β-合成酶及其輔酶維生素B6的催化下與絲氨酸結(jié)合通過兩步反應(yīng)形成半胱氨酸和α-酮丁酸。如果這兩種途徑所涉及到的酶發(fā)生缺陷或缺失，將導(dǎo)致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的濃度增加，對血管壁產(chǎn)生損傷。2023/2/120葉酸利用能力的幾個關(guān)鍵基因位點基因位點風(fēng)險基因型基因功能描述風(fēng)險基因型描述MTHFRC677TTT；CT與A1298C［AC］協(xié)同作用

催化產(chǎn)生5-甲基四氫葉酸，參與甲基傳遞及核苷酸合成通路。

MTHFR酶活性降低，同型半胱氨酸在體內(nèi)積累

MTHFRA1298CCC；AC與C677T［CT］協(xié)同作用MTRRA66GAG;GG

將失活的甲硫氨酸合成酶還原為活性狀態(tài)，維持甲基傳遞通路繼續(xù)進(jìn)行。MTRR酶的活性降低，易導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥、神經(jīng)管缺陷等疾病。總結(jié)：以上基因位點變異，會顯著影響機(jī)體的葉酸利用能力，進(jìn)而引起孕婦發(fā)病風(fēng)險和嬰兒出生缺陷。2023/2/121以MTHFRC677T位點為例：677CC677CT677TTMTHFR活性為100%MTHFR活性為71%MTHFR活性僅為34%補(bǔ)充葉酸可以彌補(bǔ)遺傳上的缺陷：我國推薦孕期補(bǔ)充量為400微克/天，可以將顯著降低患兒的出生缺陷，如能夠降低NTDs（41%-85%），但是還有15%-59%卻效果不明顯，通過增加合適劑量的葉酸可以進(jìn)一步降低NTDs。2023/2/122綱要一、高同型半胱氨酸血癥對母嬰的主要危害二、葉酸缺乏直接導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥三、葉酸利用能力與遺傳的關(guān)系四、個性化補(bǔ)充葉酸2023/2/123四、個性化補(bǔ)充葉酸根據(jù)受檢者的遺傳體質(zhì)個性化補(bǔ)充葉酸

個性化補(bǔ)充葉酸，即讓補(bǔ)充葉酸更具有針對性。專家建議：根據(jù)自己的遺傳體質(zhì)，在正確的時間補(bǔ)充合適劑量的葉酸。2023/2/124葉酸利用能力遺傳檢測報告反面報告正面2023/2/125檢測結(jié)果孕前3個月孕早期（0~12周以前）孕中/后期（13~40周）未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險400微克／天400微克／天注意食物補(bǔ)充，可不需額外補(bǔ)充低度風(fēng)險400微克／天400微克／天400微克／天中度風(fēng)險400微克／天800微克／天