中國骨髓瘤診治指南1

中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南定義

多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）

常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等骨髓瘤相關(guān)性器官或組織損害血鈣水平升高校正的血清鈣較正常高值超過>2.8mmol/L腎功能不全骨髓瘤性腎病貧血血紅蛋白較正常低值減少大于2g/dl或血紅蛋白<10g/dl骨損害溶骨性損害或有壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松（MRI或CT可以證實）

其他有癥狀的高粘滯血癥，淀粉樣變，反復(fù)細胞感染（在12個月年超過兩次）診斷標準

主要標準：①組織活檢證明有漿細胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。

次要標準：①骨髓檢查：漿細胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標準。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。

凡滿足下列任一條件者可診斷為MM：

主要標準第1項+第2項；或第1項主要標準+次要標準②③④中之一；或第2項主要標準+次要標準①

③④中之一；或次要標準①②+次要標準③④中之一。最低診斷標準

（同時符合下列二項）①骨髓單克隆漿細胞≥10%(或雖<10%但證實為克隆性)和/或活檢為漿細胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（低于主要診斷標準）；如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項）有癥狀或無癥狀MM診斷標準有癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②出現(xiàn)任何ROTI。無癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②沒有任何ROTI的癥狀與體征分型IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型輕鏈型雙克隆型不分泌型分期Durie-Salmon分期體系國際分期體系(ISS)分期Durie-salmon分期ISS分期I期符合下列各項：血紅蛋白>10g/dLβ2微球蛋白<3.5mg/L血鈣正?；颉?2mg/dL骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變白蛋白≥3.5g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿本周蛋白<

4g/24小時II期介于I期和III期之間介于I期和III期之間III期符合下列至少任何一項：血紅蛋白<

8.5g/dLβ2微球蛋白≥5.5mg/L血鈣>12mg/dL溶骨性病變多于3處M蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿本周蛋白>12g/24小時亞型A：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dL）

B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dL）多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)鑒別診斷反應(yīng)性漿細胞增多（RP）,骨轉(zhuǎn)移性癌、骨結(jié)核的溶骨性病變其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病WMMGUS淀粉樣變性孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）非霍奇金淋巴瘤（B細胞性）Castleman病CLLPOEMS某些反應(yīng)性漿細胞增多重鏈病漿細胞白血病治療原則無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者予觀察，每3月復(fù)查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年輕骨髓瘤患者（≤65歲）首選自體干細胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。老年骨髓瘤患者（>65歲）不建議移植。

年齡≤65歲適合autoSCT

誘導(dǎo)治療方案

VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年齡>65歲或不適合autoSCT

（血Cr≥176mol/L）誘導(dǎo)治療方案

VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿)TD（沙利度胺+地塞米松）PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)年齡>65歲或不適合autoSCT

（血Cr≤176mol/L）誘導(dǎo)治療方案

以上方案MP（馬法蘭+強的松）M2（環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松）MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米)MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺)誘導(dǎo)治療監(jiān)測和管理誘導(dǎo)治療期間每月（療程）復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達MR以上時（達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，各指標穩(wěn)定在3個月以上疾病轉(zhuǎn)入平臺期中國MM療效標準嚴格意義的完全緩解（sCR）完全緩解(CR)接近完全緩解(nCR)非常好的部分緩解(VGPR)部分緩解(PR)微小緩解(MR)無變化(NC)平臺期疾病進展(PD)完全緩解后復(fù)發(fā)完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細胞均<5％）。嚴格意義的完全緩解（sCR）、接近完全緩解（nCR）sCR在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞。nCR除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標均達到CR標準。非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）VGPR：血M蛋白下降≥90％和尿輕鏈<100mg/24h但又未達到CR標準。PR：必須符合以下所有條件血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。微小緩解（MR）

必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。無變化（NC）、平臺期NC：介于微小緩解和疾病進展之間。

平臺期：無進行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上。疾病進展（PD）

在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項或多項情況：血清M蛋白水平上升>基線水平的25％和/或絕對值增加>5g/L；24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25％和/或絕對值增加200mg；骨髓漿細胞比例增加>基線水平的25％，絕對值增加10％；原有的溶骨損害或軟組織漿細胞瘤體積較前增大；出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤；出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。CR后復(fù)發(fā)在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況：血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白；骨髓漿細胞比例≥5％；出現(xiàn)新的溶骨性病變；軟組織漿細胞瘤；不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L）。維持治療維持治療時機：不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行維持治療藥物：反應(yīng)停50~200mg/d，QN強的50mg/d,QOD干擾素3MU,QOD維持治療階段的監(jiān)測和管理

維持階段如無ROTI的證據(jù)第一年每3個月復(fù)查以上指標；第二年以上每6個月復(fù)查以上指標。自體干細胞移植自體造血干細胞移植常在在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。異基因干細胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細胞移植移植可在年輕患者中進行。原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過的新的方案進行繼續(xù)治療；換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細胞移植；符合臨床試驗者，進入臨床試驗。MM復(fù)發(fā)的治療化療后復(fù)發(fā):①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案。③進行干細胞移植（自體、異基因）移植后復(fù)發(fā):①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案。②自體干細胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植骨病的治療①雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時間目前沒有定論，一般不少于2年。②手術(shù)治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊