生產(chǎn)現(xiàn)場管理與過程控制

生產(chǎn)現(xiàn)場管理與過程控制2/1/20231品質(zhì)的保證實(shí)現(xiàn)“零缺陷”控制不良產(chǎn)品產(chǎn)生原材料設(shè)備生產(chǎn)工藝工藝過程控制質(zhì)量檢驗(yàn)質(zhì)量保證體系2/1/20232

團(tuán)隊(duì)合作士氣強(qiáng)化自律

目視管理QC小組

合理化建議標(biāo)準(zhǔn)化5S(良好的生產(chǎn)環(huán)境維護(hù))消除馬虎、浪費(fèi)成本管理信息設(shè)備工人的作業(yè)產(chǎn)品及材料利潤管理

質(zhì)量及安全管理物流管理現(xiàn)場管理之屋2/1/20233GMP的硬件、軟件與人的關(guān)系GMP行為現(xiàn)場廠房／設(shè)施／設(shè)備文件／記錄程序／標(biāo)準(zhǔn)意識(shí)能力培訓(xùn)面談現(xiàn)場查看查閱=+2/1/20234示例1:條款1701：潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。行為：有關(guān)區(qū)域的環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)（SOP）現(xiàn)場：現(xiàn)場的溫濕度計(jì)的使用、安裝記錄或文件：各區(qū)域溫濕度記錄情況貯存區(qū)域的溫度分布的驗(yàn)證文件2/1/20235示例2:條款6402：分發(fā)、使用的文件是否為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時(shí)的文件除留檔備查外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。行為：有關(guān)文件管理程序（SMP）現(xiàn)場：有無失效文件文件各版本管理情況記錄或文件：文件受控發(fā)放記錄文件銷毀記錄文件變更記錄2/1/20236現(xiàn)場檢查的方式詢問相關(guān)人員了解職責(zé)、GMP執(zhí)行情況現(xiàn)場查看生產(chǎn)現(xiàn)場（物料、標(biāo)示等）物料存放衛(wèi)生清潔查閱文件和記錄相關(guān)程序規(guī)定及記錄填寫批記錄2/1/20237課堂討論：為什么在許多企業(yè)日常管理工作中，不能長期堅(jiān)持不懈的執(zhí)行相關(guān)SOP？我們應(yīng)該怎么做?2/1/20238實(shí)施GMP的重點(diǎn)：現(xiàn)場管理強(qiáng)化現(xiàn)場管理，是執(zhí)行GMP的具體體現(xiàn)衛(wèi)生管理潔具管理：分類、整潔工衣清洗：按時(shí)、區(qū)分更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)更衣程序生產(chǎn)清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄物料控制狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確、信息完整數(shù)量、帳、卡和實(shí)物一致放行控制明確，質(zhì)量參與特殊物料管理（不合格物料、返回產(chǎn)品、樣品等），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識(shí)、隔離和記錄儲(chǔ)存條件是否與物料和產(chǎn)品相一致，記錄完整2/1/20239實(shí)施GMP的思路：現(xiàn)場管理標(biāo)識(shí)文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好／運(yùn)行／待修／停用各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔／待清潔／有效期限生產(chǎn)區(qū)域狀態(tài)標(biāo)識(shí)：已清潔／待清潔／相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用情況生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)：生產(chǎn)品名／批號／生產(chǎn)開始時(shí)間公用系統(tǒng)／各生產(chǎn)區(qū)域的系統(tǒng)圖、管道內(nèi)介質(zhì)名稱及流向計(jì)量標(biāo)識(shí)：校驗(yàn)合格／有效期／停用／校驗(yàn)不合格等2/1/202310

實(shí)施GMP的思路：現(xiàn)場管理員工培訓(xùn)SOP的熟悉程度相關(guān)的記錄填寫（批記錄／運(yùn)行記錄等）現(xiàn)場管理的目標(biāo)要求：現(xiàn)場整潔、有序標(biāo)識(shí)完整、清晰記錄填寫完整、清晰、及時(shí)行為符合SOP2/1/202311藥品制造過程控制2/1/202312討論：QA人員在過程控制中的作用所有工序一一檢查復(fù)核？

重點(diǎn)工序、重點(diǎn)操作選擇性檢查復(fù)核？質(zhì)量體系維護(hù)與改進(jìn)？2/1/202313過程控制的目的：為了確保產(chǎn)品質(zhì)量滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制。2/1/202314過程控制的基礎(chǔ)：工藝規(guī)程工藝流程及要求；各工序所需要的設(shè)備；工藝參數(shù)；生產(chǎn)環(huán)境要求；檢驗(yàn)步驟及標(biāo)準(zhǔn)。

所有工藝規(guī)范必須經(jīng)過工藝驗(yàn)證，合格后方可用于正式生產(chǎn)。2/1/202315過程控制的職責(zé)生產(chǎn)部門：制定工藝規(guī)范，負(fù)責(zé)實(shí)施生產(chǎn)、過程檢驗(yàn)及監(jiān)控。生產(chǎn)工藝部門：從技術(shù)角度對工藝規(guī)范進(jìn)行審核。工程、維修部：負(fù)責(zé)按要求為生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境，負(fù)責(zé)測量設(shè)備校驗(yàn)及設(shè)備預(yù)防維修管理工作。QA：從質(zhì)量保證角度對工藝規(guī)范進(jìn)行審核并檢查其實(shí)施情況，參與偏差過程的處理，審核批生產(chǎn)記錄及相關(guān)記錄，負(fù)責(zé)各類生產(chǎn)文件的控制及批記錄存檔工作。QC：負(fù)責(zé)中間體、半成品及成品的檢驗(yàn)工作。生產(chǎn)計(jì)劃：負(fù)責(zé)生產(chǎn)計(jì)劃的制定及批生產(chǎn)記錄的下發(fā)工作。2/1/202316過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)前：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)現(xiàn)場已按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序進(jìn)行了清潔，任何部位都不允許有與即將生產(chǎn)的產(chǎn)品無關(guān)的物料。生產(chǎn)環(huán)境檢查。生產(chǎn)環(huán)境（如：溫度、濕度、潔凈度等）應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)設(shè)備檢查。生產(chǎn)設(shè)備的各項(xiàng)功能符合生產(chǎn)要求，生產(chǎn)物料檢查。生產(chǎn)所使用的原輔料、半成品、包裝材料等，其種類及數(shù)量應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)參數(shù)檢查。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合工藝文件規(guī)定。生產(chǎn)文件的檢查2/1/202317過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)期間應(yīng)定期對生產(chǎn)現(xiàn)場、環(huán)境、物料、生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)設(shè)置進(jìn)行再確認(rèn)，已確保以上生產(chǎn)條件始終符合生產(chǎn)工藝要求。產(chǎn)品質(zhì)量檢查。生產(chǎn)過程中應(yīng)定期對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性進(jìn)行檢查和監(jiān)控。檢查結(jié)果應(yīng)符合過程控制標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對于一些特殊的質(zhì)量特性（如：片重、灌裝量等）應(yīng)采用X－R控制圖的形式對其波動(dòng)情況進(jìn)行監(jiān)控，以確保工序始終處于穩(wěn)定狀態(tài)。2/1/202318過程控制的時(shí)機(jī)與控制重點(diǎn)生產(chǎn)過程結(jié)束后，應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)清潔程序?qū)ιa(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備及時(shí)進(jìn)行清潔，剩余物料及廢棄物料按規(guī)定移出生產(chǎn)現(xiàn)場。為了保證生產(chǎn)所使用的物料流向正確，生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)對所使用的原輔料、中間體、半成品、成品及有印刷文字的包裝材料數(shù)量進(jìn)行平衡，平衡結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。2/1/202319特殊過程的過程控制對于非固體制造、固體造粒工藝，滅菌等工藝由于封閉型生產(chǎn)，其中每一工序的制造結(jié)果無法及時(shí)通過隨后的檢驗(yàn)來確認(rèn)，只能等到整個(gè)制備過程結(jié)束后才能進(jìn)行檢驗(yàn)，故這些制造工藝過程屬于特殊過程。這些過程必須由具備相應(yīng)資格的操作者來完成；控制整個(gè)制備工藝的設(shè)備及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證；生產(chǎn)過程中操作者必須對工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)視和控制，以確保滿足規(guī)定要求。過程打印數(shù)據(jù)應(yīng)附在批記錄上。2/1/202320過程控制相關(guān)文件工藝規(guī)程過程控制程序批記錄相關(guān)監(jiān)控記錄環(huán)境質(zhì)量檢驗(yàn)2/1/202321過程控制異常情況的處理偏差處理現(xiàn)狀調(diào)查物料隔離、標(biāo)識(shí)報(bào)告糾正措施執(zhí)行記錄釋放控制緊急程序處理預(yù)案培訓(xùn)執(zhí)行記錄釋放控制2/1/202322無菌制劑過程控制重點(diǎn)示例2/1/202323一、環(huán)境監(jiān)控塵粒監(jiān)測：

靜態(tài)規(guī)定頻次所有潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)

每班生產(chǎn)關(guān)鍵操作區(qū)域（精濾、灌裝100級區(qū)開口暴露工序附近1m內(nèi)）

2/1/202324微生物監(jiān)測沉降菌監(jiān)測靜態(tài)：分潔凈級別、規(guī)定的頻次動(dòng)態(tài)：

關(guān)鍵操作區(qū)域以及與其相鄰的區(qū)域（100級、無菌萬級區(qū)）

每班生產(chǎn)

被動(dòng)采樣對環(huán)境中微生物的含量敏感性較差2/1/202325浮游菌監(jiān)測主動(dòng)采樣，對環(huán)境中微生物含量較沉降菌敏感。取樣數(shù)目較少監(jiān)測頻次與沉降菌相同與沉降菌二選其一，建議選擇浮游菌2/1/202326表面微生物監(jiān)測定期監(jiān)測，分級分區(qū)進(jìn)行人員更衣確認(rèn)定期監(jiān)測，特別關(guān)注新進(jìn)人員監(jiān)測部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指關(guān)鍵區(qū)域及與其相鄰的潔凈區(qū)域（百級、無菌萬級區(qū)）廠房設(shè)施、設(shè)備表面－－－－每班生產(chǎn)人員無菌工作服無菌性保持情況、手套手指、直接接觸藥品內(nèi)包材的工具（鑷子）－－－每班生產(chǎn)2/1/202327溫濕度監(jiān)測關(guān)鍵操作區(qū)域溫濕度空調(diào)凈化系統(tǒng)的總回風(fēng)溫濕度冷水機(jī)組制冷情況，空調(diào)機(jī)組冷熱交換情況復(fù)核、抽查工程部相關(guān)人員是否按規(guī)定巡查并記錄，是否按規(guī)定及時(shí)采取糾偏措施。2/1/202328壓差抽查工程部壓差記錄的及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性復(fù)核關(guān)鍵操作區(qū)域廳百級層流高效前后壓差情況2/1/202329風(fēng)速測定關(guān)鍵操作區(qū)域是重點(diǎn)定期進(jìn)行百級區(qū)域：操作面0.45m/s±20%2/1/202330高效過濾器檢漏關(guān)注是否定期進(jìn)行，破損的高效是否及時(shí)更換，如不能及時(shí)更換應(yīng)評估其對無菌生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)方法是用氣溶膠（DOP、PAO）進(jìn)行泄漏測試實(shí)際采用方法為粒子計(jì)數(shù)器掃描2/1/202331環(huán)境趨勢分析應(yīng)對以上環(huán)境監(jiān)測所測數(shù)據(jù)（主要是塵粒數(shù)、微生物數(shù)），進(jìn)行歸納總結(jié)分析，密切關(guān)注環(huán)境變化的趨勢，一旦超過行動(dòng)限應(yīng)立即報(bào)告上級并采取措施。2/1/202332二、工藝控制QA：抽查復(fù)核質(zhì)量控制點(diǎn)，檢查操作人員是否按照文件規(guī)定執(zhí)行質(zhì)量控制點(diǎn)：主要的工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備參數(shù)2/1/202333配灌工序原輔料：根據(jù)生產(chǎn)指令復(fù)核品名、批號、檢驗(yàn)編號、合格狀態(tài)標(biāo)識(shí)、效價(jià)、實(shí)際投料量（體積、重量）等稀配液PH值、溫度、攪拌情況（強(qiáng)度、頻率、時(shí)間、均均性）等2/1/202334配灌工序總配料體積從配制到過濾的時(shí)間濾器完整性測試：檢查操作人員是否認(rèn)真按照規(guī)定在過濾前后進(jìn)行完整性測試；起泡點(diǎn)有無異常情況稀配液狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否及時(shí)、正確。2/1/202335配灌工序檢查各滅菌柜定期校驗(yàn)、驗(yàn)證情況，抽查操作人員是否按規(guī)定的時(shí)間、頻次檢查并記錄滅菌溫度。滅菌過程是否有異常情況直接接觸藥液或內(nèi)包材的工器具的處理是否按照規(guī)定執(zhí)行2/1/202336配灌工序裝量的抽查與復(fù)核，每班至少一次灌裝機(jī)的運(yùn)行速度必須低于培養(yǎng)基模擬灌裝時(shí)的運(yùn)行速度灌裝后藥液澄明度檢查，每班至少一次尾數(shù)膠塞的處理是否恰當(dāng)：及時(shí)封口、標(biāo)識(shí)、存放地點(diǎn)2/1/202337洗瓶工序：設(shè)備參數(shù)：壓縮空氣壓力、循環(huán)水壓力、新鮮注射用水壓力、滅菌溫度、時(shí)間、隧道網(wǎng)帶速度操作人員是否按照規(guī)定抽查已清洗待滅菌瓶的清潔度2/1/202338凍干工序操作人員是否按照規(guī)定定時(shí)檢查凍干機(jī)運(yùn)行情況并記錄（對每班均應(yīng)進(jìn)行不定期抽查）抽查凍干機(jī)運(yùn)行參數(shù)：時(shí)間、冷阱溫度、板層溫度、凍干箱真空度、各閥門開閉情況等2/1/202339燈檢工序燈檢合格品的抽查每班至少一次不定期檢查燈檢崗位抽查人員是否按照規(guī)定抽查不合格品是否按規(guī)定及時(shí)標(biāo)識(shí)、處理清場檢查狀態(tài)標(biāo)識(shí)物料平衡情況2/1/202340包材準(zhǔn)備工序物料平衡：標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱、待包品物料領(lǐng)用車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況

復(fù)核內(nèi)容：品名、入庫編號、檢驗(yàn)編號、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、數(shù)量、包材版本號QA復(fù)核品名、入庫編號、檢驗(yàn)編號、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、包材版本號

標(biāo)簽、小盒、中盒、大箱批號、生產(chǎn)日期、有效期首印前車間執(zhí)行雙人復(fù)核的情況及QA首印復(fù)核清場確認(rèn)2/1/202341包裝打碼物料平衡清場管理待包品交接情況2/1/202342三、人員控制新上崗人員是重點(diǎn)操作再確認(rèn)：關(guān)注每一位在崗人員其行為與SOP的符合性記錄填寫必要時(shí)向車間管理人員提出建議2/1/202343四、清場確認(rèn)現(xiàn)場QA工作的重點(diǎn)之一四清：清潔、清物料、清文