免疫抑制患者感染的治療

免疫抑制治療患者感染的治療北京協(xié)和醫(yī)院感染科范洪偉內(nèi)容免疫缺陷的類型與感染常見的機(jī)會(huì)性感染案例免疫系統(tǒng)的構(gòu)成適應(yīng)性免疫特異性免疫獲得性免疫T細(xì)胞B細(xì)胞抗體固有免疫天然免疫非特異性免疫皮膚和粘膜粒細(xì)胞胃酸NK細(xì)胞巨噬細(xì)胞補(bǔ)體免疫缺陷與感染類型的關(guān)系細(xì)菌白細(xì)胞補(bǔ)體體液免疫細(xì)胞免疫腸桿菌科+++++革蘭陽性球菌++++++++流感嗜血桿菌+++++銅綠假單孢菌+++++軍團(tuán)菌+產(chǎn)單核李斯特菌+分支桿菌++星形諾卡菌+

真菌/病毒白細(xì)胞補(bǔ)體體液免疫細(xì)胞免疫曲霉菌++++念珠菌屬

全身感染++

粘膜感染+接合菌屬(毛霉菌、根霉、梨頭霉屬)+++新型隱球菌++組織胞漿菌+馬爾尼菲青霉菌++肺孢子菌++++巨細(xì)胞病毒++單純皰疹病毒++獲得性免疫缺陷的常見原因白細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷體液免疫功能缺陷細(xì)胞免疫功能缺陷白細(xì)胞減少

白血病

感染SLE等B因子缺陷脾切除鐮刀紅細(xì)胞貧血低補(bǔ)體血癥SLE

營養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥重鏈病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干細(xì)胞抑制AIDS藥物CTX

秋水仙堿

皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢霉素他克莫司麥考酚酯免疫缺陷與致病菌免疫缺陷的類型原因可能的致病菌中性粒細(xì)胞減少白血病、化療、AIDS、SLE、Felty綜合征、藥物大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、不動(dòng)桿菌、金葡、表葡萄、腸球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化異常糖尿病、酗酒、腎功能衰竭、SLE、霍其金病、創(chuàng)傷、PNH葡萄球菌、鏈球菌和酵母菌粒細(xì)胞吞噬功能障礙慢性肉芽腫病、先天愚型、髓過氧化物酶缺乏不產(chǎn)過氧化氫酶的細(xì)菌（如金葡、大腸桿菌、白念）B細(xì)胞缺乏先天性或獲得性低免疫球蛋白血癥、燒傷、腸病、骨髓瘤、淋巴細(xì)胞性白血病有莢膜的病原體（肺炎球菌、流感桿菌、奈瑟菌、沙門氏菌和彎曲菌）T細(xì)胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞內(nèi)寄生菌、分支桿菌、病毒、真菌和寄生蟲補(bǔ)體缺乏先天性各種細(xì)菌感染

BMT&HSCT實(shí)體器官腫瘤化療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療強(qiáng)的松：超過20mg/日，30天強(qiáng)的松：總量超過700mgHIV/AIDS器官移植后感染HumanCytomegalovirus

線狀雙鏈DNA病毒，屬于β皰疹病毒。

巨細(xì)胞病毒傳播途徑：人與人之間密切接觸、器官移植、輸血、母嬰垂直傳播人群中感染率高嬰兒0.2～2.2%6月新生兒8～60%成人60～100%巨細(xì)胞病毒一旦感染，將無法從體內(nèi)清除免疫功能正常：長期潛伏在體內(nèi)骨髓祖細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞免疫功能缺陷：活躍復(fù)制，導(dǎo)致疾病巨細(xì)胞病毒病的發(fā)病機(jī)制

機(jī)體免疫功能缺陷防御機(jī)制喪失病毒活躍復(fù)制發(fā)病

繼發(fā)免疫功能缺陷的原因感染性因素（如HIV/AIDS）醫(yī)源性因素（如大劑量激素、化療、免疫抑制劑等）器官移植其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等移植后活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒病感染發(fā)生情況（無預(yù)防給藥時(shí)）移植種類HCMV病發(fā)生率骨髓40%~50%心肺39%心臟25%肝臟、胰腺29%腎臟9%巨細(xì)胞病毒病巨細(xì)胞病毒病對(duì)宿主的影響病毒血癥：炎性反應(yīng)器官受累表現(xiàn)：肝臟、肺臟、胃腸道、腎臟、視網(wǎng)膜等移植器官功能不全：（急性排異反應(yīng)）加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等機(jī)會(huì)感染性疾病致動(dòng)脈粥樣硬化、致癌、致畸、致DM等CMV感染的臨床表現(xiàn)先天感染——宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力、聽力、共濟(jì)障礙等后天感染——無癥狀、很輕微

IM

病毒血癥（發(fā)熱等）靶器官受累正常眼底HCMV視網(wǎng)膜炎眼底改變HCMV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷方法病毒培養(yǎng)分離活檢組織的病理學(xué)檢查血清學(xué)檢查(敏感性50-90%，特異性70-90%)IgM(近期活動(dòng)性感染)IgG(感染的標(biāo)志)白細(xì)胞PP65抗原血癥檢測(敏感性80-100%，特異性77-95%)CMV-DNA

(敏感性65%-100%,特異性40%-92%)巨細(xì)胞病毒病的治療原發(fā)病的治療抗病毒藥物治療免疫調(diào)節(jié)治療并發(fā)癥治療抗病毒藥物治療Inductionphase（誘導(dǎo)治療）——

大劑量，迅速抑制病毒復(fù)制Maintenancephase（維持治療）——小劑量維持防止疾病進(jìn)展及CMV再次活動(dòng)疾病方案建議骨髓移植CMV肺炎IVGCV（5mg/kgBID）21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天），同時(shí)IVIG（500mg/kg，QOD，兩周后改為每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同IVIG）在強(qiáng)烈的免疫抑制治療時(shí)，如抗GVHD治療時(shí)，需延長維持用藥時(shí)間。胃腸道疾病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）若有深潰瘍存在，維持治療時(shí)間需延長。骨髓造血障礙IVfoscarnet（90mg/kgBID）14天，之后90mg/kg/d，2周，同時(shí)給予G-CSF。GCV和IVIG也可應(yīng)用。視網(wǎng)膜炎IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）需要眼底檢查是否愈合，否則需延長維持用藥時(shí)間。實(shí)質(zhì)臟器器官移植

各種CMV病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，一般無需維持CMV肺炎加用IVIG移植后HCMV病的治療方案CMV感染的聯(lián)合治療復(fù)查結(jié)腸鏡PCP

—病原學(xué)1900年，由AntonioCarini發(fā)現(xiàn)卡氏肺孢子蟲的分類有爭議：既往把它列為原生動(dòng)物門、單孢子蟲綱、弓形蟲目。近年認(rèn)為它是一種不典型的真菌，屬子囊菌綱廣泛存在于自然界PCP

—發(fā)病機(jī)制和病理改變在機(jī)體免疫功能缺陷或低下時(shí)，處于潛伏狀態(tài)的肺孢子菌大量繁殖，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管通透性增加，肺泡上皮I型細(xì)胞脫落，使肺泡的表面活性物質(zhì)減少，肺的順應(yīng)性降低，彌漫功能受損有證據(jù)表明PCP的肺臟損害是由機(jī)體的炎癥反應(yīng)所致，而與病原體本身無關(guān)PCP

—臨床表現(xiàn)慢性或亞急性起病較急主要癥狀:發(fā)熱(高熱少見)、干咳、氣促、紫紺，可有呼吸衰竭體格檢查:肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕羅音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度往往不成比例，此為該病的典型臨床特點(diǎn)血?dú)夥治鲇忻黠@的低氧血癥X線檢查:雙側(cè)間質(zhì)彌漫性網(wǎng)格狀、條索狀或斑點(diǎn)顆粒狀陰影，自肺門向外擴(kuò)散AIDS患者與非AIDS患者PCP的差別AIDS患者非AIDS患者起病亞急性或慢性急性CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/mm3不定影像學(xué)表現(xiàn)間質(zhì)改變間質(zhì)改變或?qū)嵶兒喜⒏腥旧?，結(jié)核常，細(xì)菌、霉菌等抗病毒治療較早常延誤預(yù)后較好差PCPLXM治療前(PCP)2-2肺CT：雙肺間質(zhì)增多紊亂，肺野內(nèi)間大量斑片狀及條索狀高密度影

2-3肺CT：TMPCO治療1月后復(fù)查，雙肺間質(zhì)病變明顯改善。

PCP

-診斷方法:病原體檢查標(biāo)本：痰液：痰液檢查方便安全而且無損傷，易于被病人接受，但除了繼發(fā)艾滋病外，病人很少產(chǎn)生痰液，而且檢出率低僅30%支氣管肺泡灌洗液（BALF）和經(jīng)支氣管肺活檢：此方法敏感率較高，可達(dá)79～98%經(jīng)皮膚肺穿刺活檢或開胸肺組織活檢染色方法：六胺銀染色法：為檢查包囊的最好方法，該方法的缺點(diǎn)是操作復(fù)雜且費(fèi)時(shí)姬姆薩染色：該方法簡單，敏感性也較低，檢測痰液標(biāo)本的敏感性為67%，特異性100%免疫熒光法敏感性高，缺點(diǎn)是存在假陽性PCP

—治療

病原治療復(fù)方新諾明（SMZ—TMP）：首選藥物。劑量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，療程2～3周噴他脒：劑量每天3～4mg/kg，一般在1～2小時(shí)內(nèi)緩慢靜點(diǎn)，每日一次，療程10～21天克林霉素—伯氨喹：劑量前者為600～900mg口服或靜注，6～8小時(shí)一次；后者為15～30mg，每日一次口服，3周為一療程卡泊芬凈：70mg第一天，50mg/日PCP

—治療腎上腺皮質(zhì)激素：

指征:中重度PCP病人PaO2＜70～80mmHg或肺泡—?jiǎng)用}血氧分壓差＞35mmHg;使用時(shí)機(jī):抗PCP治療開始同時(shí)或72小時(shí)內(nèi);劑量:強(qiáng)的松40mgbid口服5天,改20mgbid口服5天,改20mgqd口服至抗PCP結(jié)束

真菌感染重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬酵母屬紅酵母屬念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%~80%深部真菌感染的病原–

條件致病真菌侵襲性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植長時(shí)間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者

移植患者

入住ICU不同部位真菌感染流行病學(xué)存在差別泌尿系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腹腔感染呼吸系統(tǒng)真菌血流感染以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)病率可達(dá)67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個(gè)中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項(xiàng)多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%

侵襲性真菌病的分層診斷擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學(xué)組織學(xué)侵襲性曲霉菌感染常見感染部位(n=595)骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發(fā)病率

骨髓移植患者的念珠菌感染發(fā)病率為10-25%*

不同基礎(chǔ)疾患下侵襲性曲霉病的發(fā)病率**：

基礎(chǔ)疾患

發(fā)病率范圍(%)異基因造血干細(xì)胞移植 4-9自體造血干細(xì)胞移植 0.5-6肺±心臟移植 19-26肝移植 1.5-10腎移植 0.5-10*Rossetti,F.,etal.Fungalliverinfectioninmarrowtransplantrecipients:Prevalenceatautopsy,predisposingfactors,andclinicalfeatures.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.**DenningClinInfectDis200126pp781-805骨髓移植受體

侵襲性曲霉菌感染----病程一項(xiàng)6年研究結(jié)果顯示,從移植到侵襲性曲霉菌病感染的平均時(shí)間是從16天到96天肺是最常見的感染部位,尤其是首發(fā)部位

臨床常見的曲霉菌感染

肺曲霉菌病最常見,占所有病例的80%-90%平均粗計(jì)死亡率50%(心臟移植)至93%(肝移植)急性侵襲性肺曲霉菌病最嚴(yán)重免疫功能受損者疾病進(jìn)展非常迅速,從癥狀出現(xiàn)到死亡僅7-14天25%-33%的急性侵襲性肺曲霉菌病患者無初期癥狀,當(dāng)疾病開始進(jìn)展時(shí)才出現(xiàn)特異性臨床表現(xiàn)慢性侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病率低于急性侵襲性肺曲霉菌病,常與一些能夠降低免疫功能的基礎(chǔ)疾病有關(guān)侵襲性肺部真菌感染的宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)>10d體溫>38℃或<36℃,并伴有以下情況之一之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(>10d)之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療有侵襲性真菌感染病史AIDS存在GVHD的癥狀和體征持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上有慢性基礎(chǔ)疾病,或外傷、手術(shù)后長期住ICU,長期使用機(jī)械通氣,體內(nèi)留置導(dǎo)管,全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療侵襲性肺部真菌感染的臨床特征主要特征侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,約10~15d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥次要特征肺部感染的癥狀和體征影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影持續(xù)發(fā)熱96h,經(jīng)積極的抗菌治療無效侵襲性肺部真菌感染的微生物學(xué)依據(jù)合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌)支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性

支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體

GM試驗(yàn)陽性(2次)G試驗(yàn)陽性(2次)血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性

侵襲性肺部真菌感染的診斷確診1項(xiàng)宿主因素＋主要臨床特征(1項(xiàng))或次要臨床特征(2項(xiàng))＋微生物學(xué)(1項(xiàng))或組織病理學(xué)依據(jù)臨床診斷1項(xiàng)宿主因素＋主要臨床特征(1項(xiàng))