驗證培訓講義

驗證基礎培訓2023/2/11第一部份前言及驗證主計劃/驗證總計劃第二部份清潔驗證第三部份工藝驗證第四部份與QC相關的驗證第五部份回顧及總結

驗證2023/2/12第一部份前言及驗證主計劃目的介紹驗證主題提供驗證主計劃的內容/信息驗證2023/2/13

驗證前言質量保證的三個基本原則： 質量、安全、有效性質量不能從產(chǎn)品中檢查出來工藝規(guī)程必須是可控制的2023/2/14驗證FDAGMP關于驗證的定義：建立文件化的證據(jù)，該證據(jù)能保證某一特定過程/工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)符合事先規(guī)格標準和質量特征的產(chǎn)品.

2023/2/15確認還是驗證?

系統(tǒng)必須經(jīng)過確認，按驗證過的工藝運行確認系統(tǒng)和/或設備驗證工藝確認和驗證相對應，如：確認一個提取罐，而驗證一個提取工藝

驗證2023/2/16確認和驗證工作要求：專業(yè)人員的協(xié)作預算謹慎的計劃驗證主計劃對企業(yè)和檢查員都有幫助

驗證2023/2/17驗證驗證主計劃

原則 內容 策略2023/2/18驗證

驗證主計劃

只是建議包括廠方的驗證方針和需求提供驗證機構的信息應描述：為什么？做什么？在哪里?

由誰做?如何做?何時做?2023/2/19驗證驗證主計劃

預驗證同步驗證回顧性驗證再驗證變更控制2023/2/110驗證驗證主計劃有助于：管理層驗證小組成員項目經(jīng)理

GMP檢查員

2023/2/111驗證驗證主計劃確定驗證的項目(產(chǎn)品、工藝、系統(tǒng))說明期望做的測試的性質及范圍簡述測試步驟及其方案文件總結管理層統(tǒng)一意見2023/2/112驗證主計劃中應包括的驗證內容包括每項驗證活動再驗證新工藝的驗證周期大的驗證項目應有單獨的驗證主計劃

包括合理的不期望事件驗證2023/2/113驗證驗證主計劃幫助全面了解整個驗證項目以待驗證項目清單及時間計劃表為核心像一張地圖2023/2/114驗證驗證主計劃中的“前言”驗證方針項目范圍地點和時間(包括優(yōu)先順序)驗證步驟標準2023/2/115驗證驗證主計劃應規(guī)定下列責任人：驗證主計劃的準備方案及SOPs驗證工作報告及文件的準備和控制

驗證各階段的驗證方案和報告的批準及授權追溯系統(tǒng)支持驗證的培訓需求2023/2/116驗證驗證主計劃應包括：文件所用的參考資料對特定工藝的考慮簡略說明特性驗證清單(驗證什么)廠房、系統(tǒng)及設備工藝

產(chǎn)品

2023/2/117驗證驗證主計劃應包括：下列描述工廠(在哪里驗證)工藝過程產(chǎn)品人員特性專長及培訓關鍵的可接受標準2023/2/118驗證主計劃應包括：方案及其它文件的格式相關SOPs清單(如何)計劃和時間表(何時)地點(哪里)人員配置(誰)項目的時間計劃(何時)附錄驗證2023/2/119驗證

驗證主計劃應包括變更控制

方針及程序風險評估授權沒有恰當?shù)赜涗浵到y(tǒng)的變更，就意味著這個程序已失效2023/2/120驗證需要驗證變更軟件變更場所變更，操作變更物料來源變更工藝變更重大設備變更生產(chǎn)區(qū)域變更支持系統(tǒng)變更2023/2/121驗證

總體來說，驗證主計劃至少應包括：驗證方針組織機構待驗證的設施、系統(tǒng)、設備、工藝的概況方案及報告的文件格式計劃及時間表變更控制培訓需求2023/2/122驗證

第二部分清潔驗證2023/2/123驗證目的審核：一般要求驗證方案的要求如何檢查限度分析要求取樣方法2023/2/124驗證為什么清潔驗證如此重要(1)藥品可能被潛在的危險物質污染建立適當?shù)那鍧嵰?guī)程是必須的2023/2/125驗證為什么清潔驗證如此重要(2)“對…清潔規(guī)程的驗證應給予特別的關注”(WHO)“應進行清潔驗證來確認清潔規(guī)程的有效性”(PIC/S)“數(shù)據(jù)應當支持殘留物已被降低到一個‘可接受的’水平這一結論”(FDA)2023/2/126可能的污染物產(chǎn)品殘留清潔劑殘留和分解空氣中的物質潤滑劑、輔助材料分解殘留細菌、霉菌和熱原驗證2023/2/127驗證清潔驗證的策略產(chǎn)品接觸表面更換產(chǎn)品后同一品種生產(chǎn)批次之間將產(chǎn)品分組進行清潔驗證周期性的再評價和再驗證2023/2/128驗證清潔驗證方案(1)應包括：驗證的目的執(zhí)行和批準驗證活動的職責對待使用設備的描述2023/2/129驗證清潔驗證方案(2)應包括：生產(chǎn)結束和清潔開始、清潔結束之間的間隔使用的清潔規(guī)程任何使用的常規(guī)監(jiān)測設備連續(xù)執(zhí)行的清潔循環(huán)次數(shù)使用的取樣程序和原理取樣位置(清楚地說明)2023/2/130驗證清潔驗證的記錄應包括：回收率研究的數(shù)據(jù)分析方法包括檢測限和定量限可接受標準和原理何時需要再驗證須有管理層和QA的參與管理層的承諾和QA的參與2023/2/131驗證結果和報告清潔記錄由操作人員簽名，由生產(chǎn)人員檢查并由QA審核

包括結論的最終的驗證報告2023/2/132驗證人員手工清潔方法難以驗證無法驗證人員,可以衡量熟練程度必須得到良好的培訓必須得到有效的監(jiān)督2023/2/133驗證微生物方面包括在驗證策略中

分析污染的風險考慮設備的儲存時間設備應干燥儲存滅菌和熱原污染2023/2/134驗證如何取樣擦拭法淋洗液空白批法應規(guī)定樣品的運送和儲存條件2023/2/135驗證擦拭取樣法直接的取樣方法重現(xiàn)性提取效率記錄擦拭位置

缺點有些地方無法夠到假定污染物在表面均勻分布必須通過取樣面積推算至整個面積2023/2/136驗證淋洗取樣法

間接的方法與擦拭結合對清潔劑殘留有用

pH、電導率、總有機碳法清潔的證據(jù)不夠充分可以對很大面積的表面取樣2023/2/137驗證分析方法(1)驗證分析方法必須是靈敏的分析方法：高效液相、氣相、高效薄層色譜法總有機碳法pH值

電導率紫外光譜法酶聯(lián)免疫法2023/2/138驗證分析方法(2)檢查：精密度、線性、選擇性檢測限定量限回收率，根據(jù)標準參照品涂布取樣測定試驗回收率的一致性2023/2/139

設定限度(1)監(jiān)管部門不會為具體產(chǎn)品設定限度以邏輯為基礎限度必須是切合實際的，能達到的和能證實的致敏的和強效的物質

需要限度設定的方法驗證2023/2/140

設定限度(2)

不能保證污染物是均勻分布的應檢查分解產(chǎn)物設定限度和清潔標準：目測清潔在另一產(chǎn)品中10ppm治療劑量的0.1%驗證2023/2/141設定限度：“目測清潔”總是第一個標準可以非常靈敏但需要確認用于同配方、同產(chǎn)品的不同批次間光照法標準樣品加入法驗證2023/2/142設定限度：“10ppm”歷史性的一些毒性藥品法規(guī)藥典限度測試假設殘留與重金屬一樣有害對沒有毒理學數(shù)據(jù)的物料有用不適用于具有高活性藥理作用的物料驗證2023/2/143設定限度：不超過0.1%本批產(chǎn)品最小日劑量被帶入下一產(chǎn)品的最大日劑量的比例需要確定最差狀況驗證2023/2/144其它要點在線清洗系統(tǒng)空白研究清洗液殘留（應知道成分）手工擦洗驗證2023/2/145驗證GMP檢查員要問的問題設備是如何清潔的？

要求不同的清潔規(guī)程嗎？在達到可接受結果前，一個清潔程序要重復多少次？最合適的溶劑或清潔劑是什么？到什么程度系統(tǒng)就干凈了？目測清潔意味著什么？2023/2/146結論企業(yè)需要一個清潔驗證的策略評估每種情況的優(yōu)點必須形成科學的原理設備的選擇污染物的分布污染物的意義可能只需要“目測清潔”驗證2023/2/147驗證第三部分工藝驗證2023/2/148驗證目的審核：驗證、風險分析以及工藝的關鍵步驟考慮工藝驗證的注意點：提取-煎煮(水提取)固液分離-過濾精制-醇存濃縮驗證的完結2023/2/149簡介驗證2023/2/150驗證可靠性、重現(xiàn)性、可控性

至少頭三個連續(xù)批號的產(chǎn)品--重現(xiàn)性必須對失敗進行調查如實驗方法改變，應有書面理由文件記錄偏差，糾偏措施及理由驗證并不改進生產(chǎn)工藝不應驗證不好的工藝2023/2/151驗證設計

用戶或者工藝要求安裝

安裝確認運行

運行確認驗證

性能確認和工藝驗證回顧

周期性(+變更控制)設計確認、安裝確認、運行確認和性能(工藝)確認2023/2/152驗證關鍵因素和參數(shù)應得到明確在驗證中應得到監(jiān)控可影響產(chǎn)品質量2023/2/153驗證限度設定法定標準穩(wěn)定性標準放行標準驗證限度放行限度以穩(wěn)定性標準為依據(jù)的法定標準驗證限度2023/2/154驗證確定關鍵控制點煎煮工序工藝示例

藥材量;

藥材粒度或厚度;

加水量;

提取溫度;

罐內壓力;浸漬時間;提取時間;循環(huán)次數(shù)及時間(強制循環(huán)提取);提取次數(shù)等2023/2/155驗證工藝關鍵控制點的確定濕度儀測定濕度XIIIIQ/OQ計量稱顆粒－衡器XIVIQ/OQ計量儀器操作，清潔,保養(yǎng)及維修技師的培訓記錄XV過篩3/5篩網(wǎng)1過篩XVI干混3/5顆粒混合(速度1,1分鐘)XVI干混2和3/5顆?；旌?速度1,30秒)IQ/OQ/PQ清潔驗證XVIII顆粒稱重工藝步驟操作IQ/OQ/PQ要求關鍵控制點關鍵控制點清潔方法、混合均勻性需在驗證中確定是否可進行壓片取決于收率2023/2/156驗證-過濾工序關鍵控制參數(shù)過濾速度過濾壓力過濾分離效果過濾液性狀(相對密度/黏度)收率接收標準過濾速度符合工藝要求過濾液澄明度符合要求過濾液定性或定量指標符合規(guī)定;藥液損耗在允許范圍內2023/2/157驗證-醇沉關鍵控制參數(shù)待沉淀液相對密度加醇量乙醇加入速度加入乙醇濃度(醇沉);沉降溫度沉降時間攪拌速度終點含醇量接收標準沉淀渣無浸膏塊沉淀易分離上清液量及相對密度符合規(guī)定;終點含醇量符合工藝要求上清液各項指標(定性/定量指標/微生物限度/PH等)符合規(guī)定2023/2/158驗證-濃縮關鍵控制參數(shù)在規(guī)定時間內完成濃縮浸膏或濃縮液重量/相對密度符合規(guī)定浸膏或濃縮液形狀符合規(guī)定/無焦屑浸膏或濃縮液PH值應符合規(guī)定規(guī)定成分應符合定性規(guī)定/定量規(guī)定乙醇或溶劑殘留量應符合規(guī)定2023/2/159驗證工藝的變化變化可控制的原因包括：溫度、濕度

電力供應變化振動環(huán)境污染光線人的因素物料變化設備的損耗

2023/2/160驗證變更控制必須是對驗證過的工藝過程的審核有時改變是必要的變更控制過程需文件記錄“同種替換“類型的變更無需再驗證2023/2/161提取工藝驗證變更控制和批量的放大

混合器型號和尺寸

批量試驗批放大放大比例的限度驗證2023/2/162驗證驗證的完成所要求的最終的驗證報告總結、核對方案及結果所要求的結論：“工藝過程是/否有效”驗證報告應由以下人員批準

驗證小組負責人授權人2023/2/163驗證小組討論這兒有一張?zhí)崛」に嚨牧鞒虉D供討論請列出各個需要驗證的關鍵步驟列出需要進行確認的關鍵設備列出變量并按要求列出表格2023/2/164驗證

介紹為什么分析監(jiān)控是必須的分析驗證的目的是什么2023/2/165驗證第四部分與QC相關的驗證2023/2/1驗證目的

介紹下列概念:方案制定儀器確認分析方法驗證范圍方法轉移化學和物理、生物、微生物分析驗證2023/2/167驗證

驗證檢驗程序需要確認和校準過的儀器書面規(guī)定的方法可靠的標準品有資格的檢驗人員樣品完整性2023/2/168驗證分析方法的驗證方案目的和范圍的說明職責寫明測驗方列出材料和設備每一參數(shù)測試的程序統(tǒng)計分析每一個性能參數(shù)的接受標準2023/2/169驗證

儀器的確認構造、型號和制造商手冊改造安裝和運行確認校準程序維修計劃2023/2/170驗證

分析方法的特性(1)準確度精密度重復度重現(xiàn)度2023/2/171驗證準確度和精密度的關系

見幻燈片2023/2/172驗證分析方法的特性（2）耐用性（重現(xiàn)性）試用性差異的原因：日常差異檢驗人員之間實驗室之間儀器之間色譜柱與柱之間試劑盒與盒之間分析試劑的不穩(wěn)定性2023/2/173驗證分析方法的特性（3）線性和范圍專屬性靈敏性檢測性定量性2023/2/174驗證檢查線性和范圍的典型圖例見幻燈片2023/2/175驗證線性統(tǒng)計截距-0.0002線性和范圍的限度0.005-0.040mg/mL斜率1.0237相關系數(shù)Pearson0.997801kinandPratt0.9985相對標準差3.4%2023/2/176驗證LOQ、LOD和SNR定量限LOQ檢測限LOD峰B信噪比SNRLOQ

峰ALOD

基線噪聲2023/2/177驗證分析測試的不同分類A類：建立鑒別B類：檢驗和測定雜質C類：定量濃度分析D類：特性評價第1章，第四部分：QC相關的驗證14of282023/2/178驗證特性值AB定量

B限度測試

CD準確度ＸＸＸ＊精確度ＸＸＸ耐用性ＸＸＸＸＸ線性和范圍ＸＸＸ專屬性ＸＸＸＸＸ檢驗限Ｘ定量限Ｘ

＊一定程度的偏差是允許的第1章，第四部分：QC相關的驗證15of282023/2/179驗證驗證的范圍新檢驗方法需要完整的驗證藥典方法需要部分的驗證（或確認）重大的變更意味著部分的再驗證設備變更處方變更變更關鍵試劑的供應商2023/2/180驗證分析方法轉移方法轉移的方案和程序精密度準確度耐用性書面的且經(jīng)過批準的具體測試方法熟練程度檢查新實驗室的正式接受2023/2/181驗證化學實驗室的驗證要求（1）天平色譜儀HPLC、HPTLC、GC、TLC溶出儀和崩解儀卡氏水分測定儀熔點、軟化點或凝固點測定儀烘箱、冰箱、培養(yǎng)箱2023/2/182驗證化學實驗室驗證的要求（2）pH計旋光儀-光學旋轉折射儀分光光度計UV/Vis、IR、FTIR、Raman、AA定時器粘度計容量測定器具2023/2/183驗證高效液相分析的典型驗證（1）系統(tǒng)適應性（性能檢查）系統(tǒng)精密度柱效對稱因子容量因子2023/2/184驗證高效液相分析的典型驗證（2）方法驗證專屬性準確度精密度線性適用性2023/2/185驗證

生物學分析“驗證”非常困難“有效性”根據(jù)不同情況各不相同嚴格遵守藥典中有關微生物檢測的專論2023/2/186驗證微生物檢測需要驗證微生物限度檢查微生物計數(shù)無菌檢測防腐劑有效性檢測環(huán)境監(jiān)測程序生物檢測2023/2/187驗證微生物檢測方法的驗證（1）事實上不可能完全對每一種微生物的檢查方法進行驗證中和/滅活抑制成分或進行稀釋周期性的培養(yǎng)基挑戰(zhàn)培養(yǎng)基質量控制可靠的方法2023/2/188驗證微生物檢測方法的驗證（2）培養(yǎng)的溫度和時間培養(yǎng)基可能不能生長所有的微生物培養(yǎng)基的變化會影響重現(xiàn)性消毒劑和防腐劑的抑制作用取樣程序處理、存儲、運輸2023/2/189驗證微生物計數(shù)方法的驗證（1）方法平板計數(shù)法膜過濾最大可能計數(shù)法樣品量稀釋度接種量2023/2/190驗證微生物計數(shù)方法的驗證（2）膜過濾條件培養(yǎng)條件接受條件第2023/2/191驗證無菌檢測驗證的要求培養(yǎng)基促生長試驗、無菌性、pH值產(chǎn)品驗證抑菌試驗環(huán)境監(jiān)測陰性控制用菌種作挑戰(zhàn)試驗2023/2/192GMP增補培訓課程驗證第五部分回顧和總結2023/2/193驗證目的回顧：WHOGMP對驗證的定義驗證理念人員要求方案要求DQ、IQ、OQ和PQ的總結驗證的檢查清單2023/2/194驗證WHOGMP對驗證的定義證明任何程序、工藝、設備、物料、活動或系統(tǒng)可以達到預期結果的文件記錄行為。2023/2/195驗證驗證大綱驗證大綱是對公司理念、方針、目的和驗證方法的總結。2023/2/196驗證WHOGMP指南指出：驗證研究是GMP的基本組成部分，應當根據(jù)事先確定的方案進行。書面報告和結論工藝和程序工藝檢驗清潔步驟2023/2/197驗證人員——驗證小組成員質量保證工程生產(chǎn)根據(jù)產(chǎn)品和工藝可能包括的其他學科人員：實驗室、技術服務研究和開發(fā)、法規(guī)事務臨床化學工程采購/計劃第1章，第五部分：回顧和總結6of132023/2/198驗證制訂方案（1）確定工藝