安全合理使用中藥注射劑

安全合理使用中藥注射劑第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日前言

中藥注射劑是我國特有的藥品種類，是吸取現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對傳統(tǒng)中藥制劑工藝進行改革的成果，是中藥現(xiàn)代化標志之一，是中醫(yī)藥多元文化的重要組成部分。搞好中藥注射劑的研發(fā)和臨床安全合理使用，是關(guān)系到中藥注射劑能否在治療危重急癥中發(fā)揮主導(dǎo)作用的重要環(huán)節(jié)，也是關(guān)系到中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程的必由之路。第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日一、中藥注射劑的發(fā)展簡史誕生：20世紀40年代第一個中藥注射劑——柴胡注射液快速發(fā)展：1977年版《中華人民共和國藥典》（一部）收載23個品種，各省市地方標準700余種重要轉(zhuǎn)折：1985年《藥品管理法》頒布以后，結(jié)束了中藥注

射劑管理混亂的狀態(tài)，同時部頒標準開始實施劑型創(chuàng)新：1990年第一個中藥粉針劑——雙黃連粉針劑第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日規(guī)范研發(fā)：1993年《中藥注射劑研制指導(dǎo)原則》：這是第一個針對中藥注射劑的研制指導(dǎo)原則，有利于提高中藥注射劑的研制水平2007年《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》：促進研制工作進一步規(guī)范化、科學(xué)化和標準化2009年《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》：啟動中藥注射劑安全性再評價工作，擬建立全方位的風險管控體系，保障中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日

綜上所述，中藥注射劑的發(fā)展經(jīng)歷了無序發(fā)展、停滯整頓、健康發(fā)展的漫長歷程，目前已經(jīng)呈現(xiàn)出良好的發(fā)展勢頭，全國中藥注射劑市場的平均增長率達到了35%。截至2012年中藥注射劑已覆蓋

21個省市的

1400多家醫(yī)院，年銷售額約為

200億元

。

截至2013年，獲得藥監(jiān)局批準的中藥注射劑有136種，其中2010年版《中國藥典》一部收載5個品種，2009年版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收載47個品種，2012年版的《國家基本藥物目錄》收載8個品種。第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、中藥注射劑在危急重癥中的作用中藥注射劑具有生物利用度高、起效迅速等優(yōu)點，在傳染性和感染性疾病的急救以及心腦血管疾病、腫瘤等危急重癥的治療上發(fā)揮著不可或闕的作用。第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）傳染性和感染性疾病中醫(yī)功效：清熱解毒、清利濕熱、益氣養(yǎng)陰、強心復(fù)脈、醒神開竅藥理作用：抗病毒、抑菌、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗休克臨床應(yīng)用：上呼吸道感染（人感染H7N9禽流感、手足口?。⒎窝祝ǚ堑湫托苑窝祝?、支氣管炎、流腦、乙腦、肝炎、肝昏迷、感染性休克、細菌性痢疾、全身感染性疾病等第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日常用品種：清開靈注射液、醒腦靜注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、血必凈注射液、雙黃連注射液、參麥注射液、生脈注射液、肝炎靈注射液第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）心腦血管疾病中醫(yī)功效：活血化瘀、化痰散結(jié)、通絡(luò)止痛、益氣養(yǎng)陰、行滯通脈、醒腦開竅藥理作用：擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量，改善心肌供血供氧，促進心肌缺血的恢復(fù)；擴張腦血管、改善微循環(huán)、抗腦缺血損傷、促進腦出血血腫吸收、促進蘇醒；改善缺血-再灌注損傷；改善血液流變學(xué)、提高纖溶酶活性、抗血栓形成等臨床應(yīng)用：冠心病心絞痛、心肌梗塞、腦血栓形成、腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血（高熱昏迷期）等第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日常用品種：丹參注射液、注射用血栓通、舒血寧注射液、血塞通注射液、丹紅注射液、疏血通注射液；參麥注射液；清開靈注射液、醒腦靜注射液第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日（三）腫瘤中醫(yī)功效：解毒散結(jié)、活血消癥、益氣養(yǎng)血、扶正補虛藥理作用：抑制腫瘤細胞生長、增強機體免疫功能、增強化療療效、減輕化療不良反應(yīng)、延長患者生存時間、提高生活質(zhì)量等。臨床應(yīng)用：原發(fā)性肝癌、肺癌、胃癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、宮頸癌等。第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日常用品種：康萊特注射液、艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、鴉膽子油乳注射液、消癌平注射液、華蟾素注射液、得力生注射液；康艾注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日（四）其他方面血塞通注射液、血栓通注射液：除用治冠心病心絞痛外，還可用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞丹參注射液：除用治冠心病心絞痛外，還可用于治療銀屑病、頸性眩暈、糖尿病周圍神經(jīng)病變。脈絡(luò)寧注射液：血栓閉塞性脈管炎、靜脈血栓形成腎康注射液：慢性腎功能衰竭第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日三、中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADR）藥品不良反應(yīng)事件(AdverseDrugEvents，ADE)第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADR

）含義：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。內(nèi)容：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性、致癌、致突變、致畸作用。第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日藥品不良反應(yīng)事件(AdverseDrugEvents，ADE)

含義：藥品治療過程中出現(xiàn)的不利臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系。內(nèi)容：臨床新出現(xiàn)的偶然事件及藥物不良反應(yīng)，例如在使用某種藥物期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥、實驗室檢驗結(jié)果異常、各種原因的死亡等。第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的報道截至2013年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報的中藥注射劑不良反應(yīng)品種主要有：紅花注射液、喜炎平注射液、脈絡(luò)寧注射液、香丹注射液、生脈注射液、蓮必治注射液、莪術(shù)油注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液、丹參注射液、清開靈注射液、血塞通注射液、參麥注射液、魚腥草注射液等。第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日2003年的第4期《藥品不良反應(yīng)信息通報》,對魚腥草注射液引起嚴重不良反應(yīng)的情況進行了通報。截止到2006年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到有關(guān)含魚腥草和新魚腥草素鈉等7中注射劑的不良反應(yīng)5000多例，嚴重者222例，死亡35例。國家食品藥品監(jiān)督管理局責令暫停了7個魚腥草系列注射劑品種的使用。魚腥草注射液不良反應(yīng)/事件第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的主要表現(xiàn)過敏反應(yīng)：是最常見的，輕者表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，重者可致剝脫性皮炎、過敏性休克，甚至死亡。神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏，麻木，抽搐，神志不清等；循環(huán)系統(tǒng)：心律失常，低血壓，高血壓等；消化系統(tǒng)：惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，肝功損害等；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，喉頭水腫，紫紺，呼吸衰竭等；泌尿系統(tǒng)：血尿，腎功能損害等；血液系統(tǒng)：血小板減少，白細胞減少，紫癜等。第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日（三）中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的原因藥物因素使用因素患者因素第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日藥物因素原料質(zhì)量、制備工藝、致敏成分、偽劣藥品使用因素藥不對證、聯(lián)合用藥、反復(fù)用藥、劑量過大、滴速過快患者因素性別年齡、高危人群、自行用藥第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）藥物因素原料質(zhì)量：中藥注射劑的原料質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。中藥絕大部分都是來自天然的動、植、礦物，入藥部位、生長環(huán)境、采收季節(jié)、貯藏方法、加工炮制，都能直接影響到藥物的質(zhì)量和療效。

目前雖然我國藥典制定了常用中藥飲片的質(zhì)量標準，但在實際應(yīng)用中受到產(chǎn)地和炮制加工的影響，造成中藥飲片質(zhì)量參差不齊，不利于保證中藥注射劑各批次之間的穩(wěn)定性，直接影響注射劑質(zhì)量的可控性。第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）藥物因素制備工藝：

提取技術(shù)：受提取工藝等的影響，在中藥有效成分提取的過程中雜質(zhì)未能完全除盡，尤其是一些高分子雜質(zhì)，作為致敏原易致過敏反應(yīng)。

添加劑：在生產(chǎn)中藥注射劑過程中常添加穩(wěn)定劑或助溶劑，以提高有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，但也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。如吐溫80在發(fā)揮助溶和乳化作用的同時，如過量使用也可引起機體的過敏反應(yīng)。魚腥草注射液中所含的吐溫80就是引起不良反應(yīng)的原因之一。第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）藥物因素熱原（或細菌內(nèi)毒素）污染：熱原包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等，可因溶劑、原料或器具帶入、制備過程中污染等。細菌內(nèi)毒素是細菌死亡或解體后釋放出的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。注射劑無熱原（或細菌內(nèi)毒素）是確保注射劑質(zhì)量和安全的重要條件，特別是中藥注射劑更容易產(chǎn)生熱原（或細菌內(nèi)毒素），若監(jiān)控不到位，去除不徹底，隨注射劑注進入人體后，可導(dǎo)致發(fā)熱、顫栗、惡心嘔吐等，嚴重的甚至危生命。第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）藥物因素致敏成分：中藥注射液成分比較復(fù)雜，尤其是復(fù)方制劑，其有效成分如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、揮發(fā)油等，有的本身也是致敏成分，這些成分入血后，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生過敏反應(yīng)，嚴重者可發(fā)生過敏性休克。

雙黃連注射液：所含的綠原酸具有較廣泛的抗菌作用，但對人體有致敏作用，作為抗原進入機體后，高敏人群則容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)。第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）使用因素藥不對證：辨證論治是中醫(yī)診斷和治療疾病的基本原則，是中醫(yī)學(xué)的精髓。中藥注射劑作為臨床治療疾病的重要武器之一，也必須在辨證論治思想的指導(dǎo)下有的放矢，才能保證安全、有效、合理地用藥。

若不應(yīng)用中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床使用中藥注射劑，藥證不符，不僅達不到其應(yīng)有的療效，甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)。第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）使用因素脫證（休克）：參附注射液、生脈注射液陽脫證：多因久病或暴病陽氣大傷，損及真陽，陽虛欲脫，癥見冷汗淋漓，身涼畏冷，四肢厥逆，呼吸低微，面色蒼白，舌淡而潤，脈微欲絕。宜選用參附注射液回陽救逆，益氣固脫。陰脫證：多因高熱不退，大汗不止，亡精失水，陰液耗竭，真陰欲脫，而見汗出而粘，身熱肢溫，氣息粗促，煩躁不安，口渴欲飲，皮膚干癟，尿少，面色紅赤，唇舌干燥，脈微細數(shù)。宜選用生脈注射液益氣養(yǎng)陰，復(fù)脈固脫。第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）使用因素聯(lián)合用藥：有研究表明中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件中約半數(shù)是由聯(lián)合用藥所致。

聯(lián)合用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的最常見形式就是中藥注射劑、抗生素、抗病毒藥的聯(lián)合使用。雙黃連注射液：如國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心針對的住院患者的回顧性流行病學(xué)研究顯示，雙黃連注射劑與抗生素合并使用比例高達82.79%第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）使用因素聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥可引起藥物間化學(xué)變化、藥物成份、pH值等改變，導(dǎo)致微粒的增加，也容易產(chǎn)生渾濁、沉淀、變色等現(xiàn)象，都可能會增加不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率。如清開靈注射劑與慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、維生素B6、環(huán)丙沙星等多種藥物發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生混濁或沉淀。第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）使用因素反復(fù)用藥：藥物進入體內(nèi)后，某些大分子物質(zhì)可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成更大分子的復(fù)合物而引起過敏反應(yīng)，反復(fù)用藥使致敏的機會大大增加，從而使不良反應(yīng)/事件顯著增多。劑量過大：不區(qū)分患者年齡、心腎功能等差異，一律高劑量起始用藥是引起不良事件的又一重要因素。如香丹注射液嚴重病例報告顯示，約15%的病例超說明書規(guī)定劑量用藥，其中一例患者單次最大使用劑量是最高劑量的2.5倍。第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）使用因素滴速過快：中藥注射液輸注速度應(yīng)控制在每分鐘40滴，活血通脈類的注射液更應(yīng)減緩滴速。滴速過快可引起血容量增多，致心臟負荷過重；對血管刺激性也較大，易引起靜脈炎；還可導(dǎo)致胃腸道刺激反應(yīng)。有報道魚腥草注射液每分鐘80-90滴時，就可能引起死亡病例的增加。第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日（三）患者因素性別年齡：女性：有研究表明藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率略高于男性。新生兒、嬰幼兒：各器官尚未發(fā)育完全，藥品在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程與成人有定差別,對某些藥品的敏感性與成人相比也有不同，極易發(fā)生不良反應(yīng)/事件。老年人：不良反應(yīng)/事件發(fā)生率較青年人高，從生理特點看，各臟器功能開始減退，藥物代謝的速率減慢，易發(fā)生不良反應(yīng)/事件。第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日（三）患者因素高敏人群：中藥注射劑不良反應(yīng)/事件以過敏反應(yīng)居多，尤其多見于過敏體質(zhì)者，少數(shù)過敏體質(zhì)的患者使用中藥注射液后易產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)/事件，甚至死亡，其不良反應(yīng)的發(fā)生率比無過敏史者高4-10倍。自行用藥：患者對藥品性能不了解，自我保護意識不強，自行盲目用藥，也是產(chǎn)生中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的原因之一。例如有的患者定期自行輸注活血通絡(luò)的中藥注射液以防治心腦血管疾病，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日四、中藥注射劑的安全合理使用隨著中藥注射劑臨床的推廣應(yīng)用，中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件倍受關(guān)注，為了確保廣大患者的使用安全，為了中藥注射劑行業(yè)的健康和有序發(fā)展，國家藥監(jiān)部門、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)等全力協(xié)作，采取了一系列有力、可行的合理舉措，使中藥注射劑更好地發(fā)揮醫(yī)療價值，為人民的醫(yī)療保健做出應(yīng)有的貢獻。第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日（一）監(jiān)管部門的舉措為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，國家監(jiān)管部門從2000年起先后頒布了一系列政策法規(guī)，以加強對中藥注射劑生產(chǎn)、使用及上市后再評價的監(jiān)管力度。具體內(nèi)容如下：2000年《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》2007年《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》2009年《中藥注射劑安全性再評價工作方案》2009年《關(guān)于開展中藥注射劑安全性評價工作的通知》2010年《關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價

等7個技術(shù)指導(dǎo)原則的通知》

第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日這些法規(guī)文件旨在對中藥注射液的安全性、有效性、質(zhì)量可控性從原料、輔料、工藝、物質(zhì)基礎(chǔ)研究、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究、再注冊管理、產(chǎn)品淘汰等方面建立規(guī)范。推動安全性再評價工作的持續(xù)性及規(guī)范化，使中藥注射液的生產(chǎn)方、經(jīng)營方、使用方風險最小化，消費者效益最大化。中藥注射劑安全性再評價工作已經(jīng)順利開展四年，取得了初步成效，深信隨著有關(guān)法律法規(guī)的貫徹執(zhí)行，中藥注射劑的再評價工作會取得更大的成果。（一）監(jiān)管部門的舉措第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）生產(chǎn)企業(yè)的舉措原料管理：從源頭上著手，建立中藥材種植GAP基地，固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收時間；產(chǎn)地加工、貯存條件等，盡可能使投料的藥材質(zhì)量穩(wěn)定，嚴格執(zhí)行藥典標準，縮小各批次之間的差異。輔料及包材管理：固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴格進行供應(yīng)商審計，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標準、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進口輔料還應(yīng)提供進口注冊證。第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日生產(chǎn)工藝管理：生產(chǎn)全過程嚴格執(zhí)行新版GMP的相關(guān)要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定，所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應(yīng)固定來源，并符合藥用要求；對熱原（或細菌內(nèi)毒素）污染設(shè)置監(jiān)控點；對高分子雜質(zhì)進行控制。質(zhì)量控制標準建立：原料、制法、檢查項等應(yīng)建立科學(xué)標準并不斷提升。建立藥材、中間體和成品的指紋圖譜的全線的控制體系，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。（二）生產(chǎn)企業(yè)的舉措第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日（二）生產(chǎn)企業(yè)的舉措加強有效物質(zhì)的控制：單一有效成分制成的注射劑，有效成分含量不低于90％。對由多種有效成分制成的復(fù)方中藥注射劑的物質(zhì)基礎(chǔ)研究更需加強管理，力求在短時間內(nèi)達到，總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量不少于60％，其中單一有效成分的含量應(yīng)大于80%。第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日應(yīng)嚴格按照中藥注射劑臨床使用基本原則，安全使用中藥注射劑。首先應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑，能口服給藥的不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的不選用靜脈注射或滴注給藥。嚴格選擇給藥途徑（三）醫(yī)療機構(gòu)的舉措第四十頁，共四十六頁，2022年，8月28日中醫(yī)學(xué)認為疾病的本質(zhì)和屬性，往往通過“證”的形式表現(xiàn)，辨證使用中藥注射劑就是根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)，將望、聞、問、切四診所收集的資料進行綜合分析，辨清疾病的病因、性質(zhì)、部位以及發(fā)展趨向，確立疾病的證候?qū)傩?，根?jù)辨證的結(jié)果，嚴格按照藥品說明書的功能主治、適應(yīng)病證、禁忌及使用注意等合理用藥。此外，對西醫(yī)學(xué)的醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該加強中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論和臨床用藥知識的培訓(xùn)工作，以確保辨證用藥。辨證論治，藥證相符，合理用藥（三）醫(yī)療機構(gòu)的舉措第四十一頁，共四十六頁，2