醫(yī)藥NAFLD診療指南講解

醫(yī)藥NAFLD診療指南講解非酒精性脂肪性肝病診療指南

2010年1月修改版范建高

教授上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院中華肝病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010.6.52/2/2023FANJG.XinhuaHospital相關(guān)診療指南中國(guó)NAFL診斷草案2001美國(guó)NAFLD診療共識(shí)2002中國(guó)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)2003中國(guó)NAFLD診療指南2006版亞太地區(qū)NAFLD診療指南2007中國(guó)NAFLD診療指南2010版

意大利NAFLD診療指南2010中國(guó)NAFLD合并代謝紊亂診療共識(shí)2010美國(guó)、歐洲NAFLD診療指南2011？代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)1999-2005美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀肝臟安全性評(píng)估20062/2/2023FANJG.XinhuaHospital中國(guó)NAFLD診療指南2010修改版顧問(wèn)組曾民德，莊輝，楊文英，王泰玲寫(xiě)作組范建高，賈繼東，陳力元，厲有名王炳元，陸倫根，施軍平，沈薇牛俊奇，趙彩彥，徐有青，高鑫李瑜元，茅益民，袁平戈參與組中華肝病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組成員2/2/2023FANJG.XinhuaHospital基本概念廣義的：肝組織學(xué)改變與ALD極其相似但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征。狹義的：與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。實(shí)際的：經(jīng)典的、特發(fā)性、明確損肝因素所致的、并存其他損肝因素。疾病譜：?jiǎn)渭冃灾靖?、脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospitalNAFLD的全球化發(fā)展趨勢(shì)NAFLD早已成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家慢性肝病首要病因，普通成人NAFLD患病率高達(dá)20%-40%。隨著生活方式的西化，亞洲國(guó)家NAFLD增長(zhǎng)迅速，發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率高達(dá)14-15%，并且呈低齡化和大眾化趨勢(shì)。脂肪肝現(xiàn)已成為東西方共同面臨的挑戰(zhàn)，改革開(kāi)放的中國(guó)擁有大量NAFLD患者。Asia-PacificGuidelinesonNAFLD.JGH2007;22:775-777.2/2/2023FANJG.XinhuaHospital

肥胖癥脂肪肝脂肪性肝炎

肝硬化

肝病殘疾和死亡<1%纖維化50%15%~30%30%~40%PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG,etal.JGH,2007;22:794-800.50%10%-40%

NAFLD的自然轉(zhuǎn)歸代謝綜合征

T2DM心腦血管事件肝外惡性腫瘤

→←↗↙↓↓↓←2/2/2023FANJG.XinhuaHospital診斷標(biāo)準(zhǔn)明確NAFLD的診斷需符合以下3項(xiàng)條件：無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性<70g/周）；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospitalNASH診斷標(biāo)準(zhǔn)的異同

Brunt.SeminarLivDis２００４

脂肪變氣球樣變炎癥馬洛小體纖維化3區(qū)病變１◎◎◎２◎◎◎３◎◎◎４◎◎▲◎５◎◎▲◎６◎◎◎▲◎◎７◎▲◎▲８◎▲▲▲９◎◎１０◎◎▲2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital工作定義

臨床診斷依據(jù)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋；和（或）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至復(fù)常者可確診NAFLD。2/2/2023FANJG.XinhuaHospitalB超診斷標(biāo)準(zhǔn)具備以下3項(xiàng)B超異常表現(xiàn)中的至少兩項(xiàng)者：肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（明亮肝），回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital肝酶異常2/2/2023FANJG.XinhuaHospital代謝綜合征的三大診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO1999ATPIII2001IDF2005糖尿病或IGT或IR，加下列2項(xiàng)或以上者：以下3種或以上者：

腹型肥胖加以下任何2項(xiàng)者：

肥胖：BMI>30或腰臀比>0.9(M)>0.85(F)腹型肥胖：腰圍>102cm(M),>88cm(F)血脂紊亂：TG≥1.7mmol/L或HDL-C<0.9(M),<1.0mmol/L(F)高TG血癥：TG≥1.7mmol/L高TG血癥：≥1.7mmol/L或用藥高血壓：≥140/90mmHg或用藥低HDL-C：<1.03(M),<1.29mmol/L(F)低HDL-C：<1.03(M)and<1.29mmol/L(F)或用藥微量白蛋白尿：白蛋白排泄≥20μg/min或白蛋白/肌酐比≥30mg/g高血壓：≥130/85mmHg.高血壓：≥130/85mmHg或用藥空腹血糖增高：

≥6.1mmol/L.空腹血糖增高：

≥5.6mmol/L或有糖尿病史2/2/2023FANJG.XinhuaHospital

改良的代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

推薦用于亞洲人種的研究符合以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上指標(biāo)者：肥胖/腹型肥胖：腹圍>90cm（男），>80cm（女），和/或

BMI≥25kg/m2（不分男女）

TG增高：≥1.7mmol/L或用藥HDL-C下降：＜1.03（男）,<1.29mmol/L（女）

血壓增高：≥130/85mmHg或用藥空腹血糖增高：≥5.6mmol/L或有糖尿病RevisedaccordingtotheATPIIIandIDFdefinitionsforMtSIFGdefinedasADAcriteria2004ObesitydefinedasAsian-Pacificcriteria2000.2/2/2023FANJG.XinhuaHospital排除標(biāo)準(zhǔn)-1在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，必須除外以下可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況：ALD、CHC、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病。長(zhǎng)期使用某些藥物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等）。TPN、IBD、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥。脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等與IR相關(guān)的臨床綜合征。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital排除標(biāo)準(zhǔn)-2在將血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前，需除外以下情況：病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、?1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝?。桓闻K惡性腫瘤、感染和膽道疾??；正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital鑒別診斷-1對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽(yáng)性患者，若HBVDNA<104拷貝/ml且有代謝危險(xiǎn)因素，則肝酶異常更有可能是NAFLD所致。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital鑒別診斷-2每周飲酒介于少量（男性<140g/周，女性<70g/周）和過(guò)量（男性>280g/周，女性>140g/周）之間的患者,其血清酶學(xué)異常和脂肪肝原因通常難以確定，處理這類患者時(shí)需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。對(duì)于代謝綜合征合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染和（或）酒精濫用者，需警惕病毒性肝病與FLD以及ALD與NAFLD并存的可能。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital病情評(píng)估對(duì)于存在代謝危險(xiǎn)因素的患者，除需評(píng)估心、腦、腎等器官有無(wú)損傷外，建議檢測(cè)肝功能和作上腹部超聲檢查。對(duì)于無(wú)癥狀性肝腫大、肝酶異常、影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝患者，需要明確有無(wú)其他損肝因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital病史采集近期體重和腰圍變化含糖飲料、飲酒史藥物與肝毒物質(zhì)接觸史肥胖癥、糖尿病、冠心病家族史2/2/2023FANJG.XinhuaHospital常規(guī)項(xiàng)目人體學(xué)指標(biāo)（身高、體重、腰圍）和動(dòng)脈血壓全血細(xì)胞計(jì)數(shù)肝功能酶學(xué)指標(biāo)HBsAg（陽(yáng)性者檢測(cè)HBVDNA）、抗-HCV（陽(yáng)性者檢測(cè)HCVRNA）、抗核抗體包括TG、HDL-C、LDL-C的血脂譜空腹血糖和糖化血紅蛋白如果FPG≥5.6但小于7.0mmol/L或HbA1C≥6.0但小于6.5且無(wú)糖尿病史者則做OGTT2/2/2023FANJG.XinhuaHospital選查項(xiàng)目空腹以及糖負(fù)荷后血糖、胰島素全血粘度、hs-CRP、尿酸、尿微量白蛋白總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間疑似肝硬化者，檢查胃鏡、甲胎蛋白頸部血管彩色多譜勒超聲檢測(cè)動(dòng)脈硬化肝臟超聲檢查結(jié)論不清，特別是不能除外惡性腫瘤時(shí)，作CT和MRI？？？鐵負(fù)荷過(guò)重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥、垂體前葉功能減退癥2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital肝活檢的適應(yīng)癥經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者有進(jìn)展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者入選藥物臨床試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)的患者由于其他目的而行腹腔鏡檢查（如膽囊切除術(shù)、胃減肥手術(shù)）的患者患者強(qiáng)烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后2/2/2023FANJG.XinhuaHospital特殊檢查項(xiàng)目葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定IR通過(guò)空腹時(shí)肝糖輸出量與胰島素的乘積計(jì)算肝臟IR指數(shù)磁共振波譜分析檢測(cè)肝臟TG含量雙能X線或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型雙源CT檢查心臟和冠狀動(dòng)脈用于鑒別NAFL與NASH以及評(píng)估肝纖維化的無(wú)創(chuàng)傷檢查措施，例如血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性超聲檢查等2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療目標(biāo)鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于NAFL階段首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償；NASH患者則需阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療措施-1

健康宣傳教育，改變生活方式通過(guò)健康宣教糾正不良生活方式和行為，參照代謝綜合征的治療意見(jiàn)推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少500~1000千卡。改變飲食組分，建議低糖低脂平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪/反式脂肪的攝入，增加膳食纖維含量。中等量有氧運(yùn)動(dòng)，每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150min。通常需要有一定程度的體重下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù)。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital

治療措施-2

控制體重，減少腰圍

合并肥胖者如果改變生活方式6~12月體重未能降低5%，建議謹(jǐn)慎選用減肥藥物二級(jí)干預(yù)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無(wú)效時(shí)可考慮上消化道減肥手術(shù)。NAFLD患者生化指標(biāo)和肝組織學(xué)損傷常伴隨體重下降而改善。最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體重反彈有待探討。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療措施-3

改善IR，糾正代謝紊亂根據(jù)臨床需要，可采用相關(guān)藥物防治代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥。除非存在明顯的肝損害（例如轉(zhuǎn)氨酶大于3倍ULN）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，可用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑和他汀類，以降壓和防治糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈粥樣硬化。其對(duì)NAFLD患者肝酶異常和組織學(xué)損傷的改善作用，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療措施-5

保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化

保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭(zhēng)論。目前并無(wú)足夠證據(jù)推薦NAFLD患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，對(duì)于某些NAFLD特別是NASH患者必須使用保肝藥物。根據(jù)疾病活動(dòng)度、病期、合并癥、藥物性價(jià)比，選用1-2種保肝藥物，療程6～12月以上。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital保肝藥物的適應(yīng)證肝活檢組織學(xué)確診的NASH患者臨床提示可能存在NASH者，例如合并：轉(zhuǎn)氨酶增高代謝綜合征2型糖尿病合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者基礎(chǔ)治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物相關(guān)的肝酶增高者擬用藥物有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療者2/2/2023FANJG.XinhuaHospital發(fā)病機(jī)制與治療對(duì)策多烯磷脂酰膽堿水飛薊素甘草酸制劑雙環(huán)醇維生素E熊去氧膽酸腺苷蛋氨酸還原谷胱甘肽改變生活方式糾正代謝紊亂保肝抗炎降酶避免加重肝損害處理并發(fā)癥控制體重腰圍NAFLD肥胖/IR氧應(yīng)激/脂質(zhì)氧化根據(jù)疾病活動(dòng)度、病期、合并癥、藥物性價(jià)比選用1-2種保肝藥物，療程通常需要6～12月以上。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療現(xiàn)狀對(duì)策--治療現(xiàn)狀單純針對(duì)NASH某一發(fā)病機(jī)制的藥物不可能治愈NASH這種復(fù)雜的疾病，除非從源頭上解決熱量過(guò)剩和脂肪毒性這一根本問(wèn)題。--強(qiáng)調(diào)兩個(gè)并重改變生活方式的非藥物治療與藥物干預(yù)治療同等重要。針對(duì)MetS的藥物治療與保肝抗炎藥物治療同等重要。NASH治療的點(diǎn)評(píng):中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療措施-4

減少附加打擊以免加重肝臟損害避免體重急劇下降禁用極低熱卡飲食和空-回腸短路手術(shù)減肥避免小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)避免接觸肝毒物質(zhì)慎用可能有肝毒性的中西藥物和保健品嚴(yán)禁過(guò)量飲酒(>60g/次)。2/2/2023FANJG.XinhuaHospital治療措施-6

積極處理肝硬化的并發(fā)癥根據(jù)臨床需要采取相關(guān)措施，防治門(mén)靜脈高壓和肝功能衰竭的并發(fā)癥。NASH合并肝衰、失代償期肝硬化以及NAFLD并發(fā)HCC可考慮肝移植。肝移植術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥。肝移植術(shù)后需加強(qiáng)代謝綜合征組分的治療，以減少NAFLD復(fù)發(fā)和提高生存率。

2/2/2023FANJG.XinhuaHospital監(jiān)測(cè)與隨訪-1通過(guò)健康宣教加強(qiáng)自我監(jiān)督，設(shè)置能讓患者針對(duì)自己的飲食、運(yùn)動(dòng)、體重、腰圍，以及與生活質(zhì)量相關(guān)觀察指標(biāo)進(jìn)行自我記錄的圖表，以供醫(yī)患之