循證醫(yī)學(xué)和藥物治療

循證醫(yī)學(xué)和藥物治療提綱循證醫(yī)學(xué)概述循證臨床實踐的步驟系統(tǒng)評價和meta分析循證醫(yī)學(xué)的基本概念循證醫(yī)學(xué)的起源循證醫(yī)學(xué)的概念證據(jù)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅速發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)的研究也非?；钴S，每天都有許多醫(yī)學(xué)論文發(fā)表，有新的科學(xué)證據(jù)產(chǎn)生。這些新的成果只有及時被臨床醫(yī)生了解和應(yīng)用，病人才能得到最好的治療。醫(yī)學(xué)研究臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用嚴(yán)重滯后于醫(yī)學(xué)研究有充分證據(jù)證明有效的治療方法長期未被使用如心肌梗死的溶栓療法在20世紀(jì)70年代已有多篇文獻證實，在80年代末才得以廣泛應(yīng)用研究證明無效，甚至有害的治療方法卻長期應(yīng)用如利多卡因預(yù)防心肌梗死后的心律失常循證醫(yī)學(xué)的提出我們生活在知識爆炸的時代，醫(yī)學(xué)研究的信息呈指數(shù)增長。醫(yī)生要保持自己的知識更新非常困難，而且越來越困難。醫(yī)療資源有限，合理使用有限的醫(yī)療資源是各國的普遍要求DavidLawrenceSackett,OC,FRSC(bornNovember17,1934)isaCanadianmedicaldoctorandapioneerinevidence-basedmedicineHefoundedthefirstdepartmentofclinicalepidemiologyinCanadaatMcMasterUniversity,andtheOxfordCentreforEvidence-BasedMedicine.HeiswellknownforhistextbooksClinicalEpidemiologyandEvidence-BasedMedicine.

McMasterdoctorearnstopprize

DavidSacketthonouredforfosteringevidence-basedmedicine

Cochrane協(xié)作網(wǎng)

Cochrane圖書館系統(tǒng)評價Cochrane協(xié)作網(wǎng)的由來Cochrane1979年首先提出應(yīng)該按照人類共同關(guān)心的大病種、大療法收集全世界范圍內(nèi)質(zhì)量可靠的所有相關(guān)的RCT，進行綜合分析，并隨著新的臨床試驗的出現(xiàn)予以更新，以便得出更為可靠的結(jié)論，后效評價這些大病種的大療法是否真正有效。他啟動自己的基金資助了最早的研究，其結(jié)果令人震驚，因而吸引了更多的學(xué)者參與。顯示了7個RCT數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評價，均設(shè)有安慰劑對照。每一條橫線代表一個試驗的結(jié)果（橫線越短，結(jié)果越肯定），方圖代表綜合結(jié)果?？v線做為一種位置標(biāo)記，如果兩種治療相比具有相似的療效則橫線將分布在此線同側(cè)；橫線與縱線接觸，表示試驗的各種治療措施尚未發(fā)現(xiàn)顯著的差異。方圖在縱線左側(cè)表明治療有效，橫線或方圖在縱線的右側(cè)表明治療是弊大于利。Cochrane協(xié)作網(wǎng)標(biāo)志圖圖標(biāo)顯示用氫化可的松治療早產(chǎn)孕婦降低早產(chǎn)兒死亡率療效的系統(tǒng)綜述結(jié)果,1972-1991年共有7項RCT報告,均顯示該治療使早產(chǎn)嬰兒死亡率下降30%-50%。但在1989年前未見過該實驗的系統(tǒng)性綜述，大多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生不知道該治療有效，結(jié)果千分之十早產(chǎn)兒沒有得到響應(yīng)治療而死亡。

1992年在英國成立了第一個Cochrane中心。一年的實踐證明只靠英國一個國家不可能完成這一巨大的工程，因此1993年在牛津召開了第一屆Cochrane年會，正式成立Cochrane協(xié)作網(wǎng)到1999年3月止，全世界已發(fā)展到包括中國和中國中心在內(nèi)的13個國家，15個中心的5000多人，絕大多數(shù)是志愿者什么是循證醫(yī)學(xué)？Evidencebasedpracticeistheconscientious,explicitandjudicioususeofcurrentbestevidenceinmakingdecisionsaboutthecareofindividualpatients.

慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究依據(jù)制定出病人的治療措施——DavidSackettPatientpreferenceResearchevidenceEvidencebasedmedicineEvidencebased(clinical)practice（狹義概念）Evidencebasedhealthcare（廣義概念）EVIDENCE

證據(jù)醫(yī)療決策的依據(jù)依據(jù)的優(yōu)劣決定決策的成敗醫(yī)療決策懷疑病人患某種疾病，醫(yī)生要決定讓病人做某項檢查以確診或排除這種疾病采用這種檢查而不用另一種檢查？病人出現(xiàn)某種臨床問題，醫(yī)生要為病人選擇某種治療措施采用這種治療而不用另一種治療？醫(yī)學(xué)證據(jù)這種檢查比另一種檢查更準(zhǔn)確、對病人傷害小、價格便宜，等等——何以證明？這種治療措施比另外一種效果更好、副作用較小、以及花費少——何以證明？能證明……嗎？醫(yī)生的經(jīng)驗直覺醫(yī)學(xué)理論（比如中醫(yī)的某種學(xué)說）推理科學(xué)實驗（比如動物實驗和體外實驗）專家意見……臨床研究作為醫(yī)學(xué)證據(jù)關(guān)于病因的臨床研究關(guān)于診斷或篩查的臨床研究關(guān)于治療或干預(yù)的臨床研究關(guān)于預(yù)后的臨床研究臨床問題病因問題診斷問題治療問題預(yù)后問題受試對象（基礎(chǔ)狀態(tài)）

隨機分配

選擇干預(yù)組對照組

執(zhí)行接受干預(yù)不接受干預(yù)

隨訪隨訪隨訪

檢測結(jié)果結(jié)果

隨機對照試驗（RandomizedControlledTrial）

證據(jù)按質(zhì)量和可靠程度可分為五級一級：所有隨機對照試驗的系統(tǒng)評價/Meta-分析二級：單個的樣本量足夠的RCT結(jié)果三級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組四級：無對照的病例觀察五級：專家意見適用于治療或干預(yù)的臨床研究研究設(shè)計（依證據(jù)級別）治療診斷病因預(yù)后系統(tǒng)評價隨機對照試驗非隨機的對照試驗隊列研究（觀察）無對照的病例系列個案報告系統(tǒng)評價隊列研究系統(tǒng)評價隨機對照試驗隊列研究病例-對照研究系統(tǒng)評價隊列研究病例-對照研究/實驗性研究和觀察研究的不同在于是否由研究者安排暴露EssentialstepsofEBM

----DavidSackettToconvertourinformationneedsintoanswerablequestion(thatis,toformulatetheproblem)Totrackdown,withmaximumefficiency,thebestevidencewithwhichtoanswerthesequestions.Toappraisetheevidencecritically(thatis,toweighitup)toassessitsvalidity(closenesstothetruth)andusefulness(clinicalapplicability)ToimplementtheresultsofthisappraisalinourclinicalpracticeToevaluateourperformance循證臨床實踐的實施步驟如何提出臨床問題

治療問題診斷問題病因問題預(yù)后問題

AetiologyorCausation:Whatistheriskthatthisexposurewillcauseagivendisease?Diagnosis:whattestshouldIusetoinvestigatethispatient’spathologyandhowaccurateisthattest?TreatmentandPrevention:Doesthisinterventionimprovethisconditioninpatientssuchasthisone?Prognosis:Giventhispatient’sdemographicfactors,whatisthenaturalhistoryofthiscondition?治療問題某種疾病“最好”的治療是什么？什么樣的治療措施“起效最快”、“效果最好”、“副作用最少”？PICO形式PatientsorPopulationInterventionComparisonOutcomesPICO的目的搞清楚問的問題是什么？明白要回答這個問題需要什么樣的信息？可以根據(jù)問題選擇合適的檢索詞?？梢詳M訂和修改檢索策略。AquestionaboutselectingtherapyIncoronarypatientswhodevelopheartfailureonibuprofen,wouldsimpledrugwithdrawalplusdiureticssufficeorshouldtheybeofferedanangiotensin-convertingenzyme(ACE)inhibitor,inordertoalleviatetheheartfailure?PIC

OAquestionofselectingadiagnosistestInpatientswithheartfailure,howaccurateisthebed-sidetestforpost-Valsalvasystolicovershootinpredictingleftventricularfunction?P:Participants(對象),ptswithheartfailureI:Indicator(指標(biāo)),C:ComparisonO:OutcomeAquestionaboutpredictingprognosisInanelderlywomanwithcoronaryheatdisease,byhowmuchdoestheappearanceofheartfailureshortenherlife?P:ParticipantsI:PrognosticindicatorC:ComparisonO:OutcomeAquestionofdeterminingetiologyInanelderlywomanwithpreexistingcoronaryheartdisease,canibuprofenprecipitateheartfailure?P:ParticipantsI:ExposureC:ComparisonO:Outcome查詢證據(jù)要查找什么類型的文獻如何查找文獻在哪里檢索文獻要查找什么類型的文獻

哪一類文獻包含的信息準(zhǔn)確、可靠，就找哪一類文獻最理想的是找到系統(tǒng)評價，因為它是最可靠、最準(zhǔn)確的研究證據(jù)，被類為Ⅰ級證據(jù)如果沒有系統(tǒng)評價只能找證據(jù)級別相對較低的其他類型研究原始（primary）證據(jù)來源和二次（secondary）證據(jù)來源如果是干預(yù)或治療的療效問題找隨機對照試驗，如果沒有，找非隨機對照試驗如果是診斷/篩查準(zhǔn)確性問題找隊列研究（所有受試者都接受被研究的診斷實驗和標(biāo)準(zhǔn)診斷實驗）如果是預(yù)后問題找縱向隊列研究、病例對照研究如果是病因/危險因素的問題找隨機對照試驗如果是危險因子的接觸罕見，疾病結(jié)果常見，找隊列研究如果是危險因子的接觸常見，疾病結(jié)果罕見，找病例對照研究如果沒有系統(tǒng)評價，找以下研究查找文獻——檢索詞及其應(yīng)用MeSH：美國國立圖書館索引用的標(biāo)準(zhǔn)詞文本詞：textword，實際在文獻中出現(xiàn)的詞BooleanOperator（布爾算子）OR——或

AND——和NOT——非Truncation:*$MeSHTextWordsPneoplasmsneoplasms,cancer,tumor,carcinoma,malignancies,…IimmunotherapyCO如果同一PICO成分有多個檢索詞,按照其含義用“AND”或“OR”先行組合,然后再用“AND”與另一個PICO成分組合。在哪里檢索文獻CochraneLibraryPubMedClinicalQueriesClinicalEvidence()ACPJC()Bandolier(www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/)CentreforEvidenceBasedMedicine()最重要的證據(jù)資源

Evidenceforhealthcaredecision-makingCochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫CochraneReviews:CochraneDatabaseofSystematicReview(CDSR)OtherReviews:DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects(DARE)ClinicalTrials:TheCochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL）MethodsStudies:CochraneDatabaseofMethodologyReview(CDMR)TechnologyAssessmentEconomicevaluationCochrane圖書館：內(nèi)含多個數(shù)據(jù)庫評價過程——三個問題值得看研究結(jié)果嗎（可靠性）？如果是，那么研究結(jié)果是什么（效應(yīng)值及其精確度）？這些結(jié)果適合于你的病人嗎？可借助評價表進行，可以從CentreforEvidence-BasedMedicine下載評價表（/critical_appraisal.asp有價值的研究切題：就是該文獻研究的內(nèi)容包含你提的問題。（1）研究目的（2）什么樣的設(shè)計，這種設(shè)計是否最適合所研究的問題（3）研究特征（PICO各成分）是什么？可靠：方法學(xué)質(zhì)量評價：考察研究可能存在的偏倚（bias）因素

Methodologicalqualityassessment關(guān)于偏倚偏倚與抽樣誤差不同，不能通過增加樣本量而減少它是臨床研究在設(shè)計、實施或分析環(huán)節(jié)存在的系統(tǒng)偏差，導(dǎo)致研究結(jié)果與真值不同偏倚可能夸大或者低估干預(yù)措施的效果、某種危險因子的作用以及某種關(guān)系的程度。受試對象（基礎(chǔ)狀態(tài)）

分配

選擇偏倚干預(yù)組對照組

執(zhí)行偏倚接受干預(yù)不接受干預(yù)

脫漏偏倚隨訪隨訪

檢測偏倚結(jié)果結(jié)果

RCT可能出現(xiàn)的偏倚

控制偏倚采取的措施隨機化分組（randomizedallocation）隱藏（concealment）盲法（blinding）意愿治療分析（intention-to-treatanalysis）中藥和手術(shù)治療膽石癥病人總數(shù)100隨機分組中藥50手術(shù)50實際治療中藥40手術(shù)10手術(shù)45治療有效35842有效率Intention-to-treatanalysis

治療意愿分析Analysisoftheresultsofaclinicaltrialbasedoninitialtreatmentassignmentregardlessofwhetherthesubjectscompletedthefullcourseoftreatment研究結(jié)果按原先分組的情況分析，不論研究對象是否完成試驗研究結(jié)果是什么？差異的統(tǒng)計學(xué)意義差異的臨床意義效應(yīng)值（effectsize）和精確度相對危險度（relativerisk,RR），95%可信區(qū)間（CI）需要治療的病人數(shù)（Numberneededtotreat,NNT）

均數(shù)差（Meandifference,MD），95%CIRisk=發(fā)生某事件的人數(shù)÷觀察的總?cè)藬?shù)-----實際上指某事件的發(fā)生率odds=發(fā)生某事件的人數(shù)÷未發(fā)生某事件人數(shù)比如24人沿一斜坡滑雪，6人滑倒Risk=6÷24=0.25Odd=6÷(24-6)=0.33在事件發(fā)生率很低情況下，risk和odds接近。RiskandOddsORRR干預(yù)組odds/對照組odds干預(yù)組risk/對照組risk=1，干預(yù)組和對照組的事件發(fā)生頻率一致＞1，干預(yù)使事件發(fā)生頻率增高＜1，干預(yù)使事件發(fā)生頻率降低離1越近，效應(yīng)值越小，離1越遠，效應(yīng)值越大。95%CI如果包括1，說明差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），否則差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。OR和RR反映治療組和對照組事件發(fā)生頻率對比可信區(qū)間（ConfidenceInterval，CI）一個試驗的結(jié)果——效應(yīng)值點估計同一試驗重復(fù)多次，結(jié)果不一致——效應(yīng)值范圍可信區(qū)間是指真實的效應(yīng)值所分布的范圍，范圍越小，說明對真實效應(yīng)值的估計越精確95%CI指對每一項研究估計的效應(yīng)值的分布范圍，人們有95%的把握認(rèn)為效應(yīng)真值是在此區(qū)間之內(nèi)如果OR或RR的95%CI不包括1，說明干預(yù)組和對照組比較，危險（或比值）的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。否則無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05。Total(95%CI)Woittiez1998So1997Tollofsrud1995Woods1993Rackow1983Grundmann1982Zetterstrom1981bZetterstrom1981aLucas1980Boutros1979Virgilio1979Shah1977Lowe19770.010.11101001000AlbuminbetterRRAlbuminworseAlbuminvsnocolloidinhypovolaemiaRR1.46(0.97-2.22)Numberofdeaths -albumin 38/256(14.8%) -control 26/278(9.4%)RiskRatio(RR)Albuminvs.nocolloidinhypoalbuminaemia0.1110100Total(95%CI)Rubin1997Golub1994Greenough1993Kanarek1992Foley1990Brown1988Nilsson1980Bland1976AlbuminbetterRRAlbuminworseRR1.69(1.07to2.67)Numberofdeaths -albumin 41/259(15.8%) -control 24/248(9.7%)RD干預(yù)組risk－

對照組risk

=0，干預(yù)組和對照組的事件發(fā)生頻率一致＞0，干預(yù)使事件發(fā)生頻率增高＜0，干預(yù)使事件發(fā)生頻率降低離0越近，效應(yīng)值越小，離0越遠，效應(yīng)值越大。95%CI如果包括0，說明差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），否則差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。RD反映治療組和對照組事件發(fā)生頻率差別伏立康唑與二性霉素治療侵襲性曲霉菌治療成功的危險差（RD）NNT指獲得（或避免）1個事件需要治療的病人數(shù)。NNT越大，效應(yīng)值越小例子：6328人用戒煙口香糖，1149人戒煙成功對照組8380人，893人戒煙成功口香糖組成功率：1149/6328=18.2%對照組成功率：893/8389=10.6%RD=18.2%-10.6%=7.6%NNT=1/RD=1/7.6%=13.2MD干預(yù)組mean－

對照組mean

=0，干預(yù)組和對照組的測量值一致＞0，干預(yù)組測量值高于對照組＜0，干預(yù)組測量值低于對照組離0越近，效應(yīng)值越小，離0越遠，效應(yīng)值越大。95%CI如果包括0，說明差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），否則差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。MD反映治療組和對照組測量值差別研究結(jié)果適合于你的病人嗎？病例特征治療背景利益-風(fēng)險分析成本-效益分析病人價值取向系統(tǒng)評價

meta分析

系統(tǒng)評價（systematicreview）

指針對某一具體臨床問題，系統(tǒng)、全面地收集所有臨床研究，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻，進行定性或定量合成(Meta-分析），得出綜合可靠的結(jié)論。其與一般意義的綜述不同。一般意義的綜述可能只是就關(guān)于一個問題的數(shù)篇文獻進行概括性的描述，可能帶有主觀性，以支持綜述作者的觀點。Meta-分析是1976年由Glass提出來的，通過綜合多個目的相同且相互獨立的研究結(jié)果，以提供量化結(jié)果來回答根據(jù)臨床情況提出的研究問題，這是目前進行系統(tǒng)評價的一種研究手段和方法。系統(tǒng)評價有時與Meta分析這個名詞通用，但嚴(yán)格意義上說二者是不同的。系統(tǒng)評價可以用、也可以不用meta分析，標(biāo)以meta分析的文獻可能做過系統(tǒng)全面的檢索（此時可以說是系統(tǒng)評價），也可能沒有。為什么做系統(tǒng)評價？作為臨床醫(yī)生的決策參考：解決信息多、時間少的問題；對RCT的質(zhì)量和結(jié)果有評價，結(jié)論可靠性增加；經(jīng)過meta分析，有綜合的結(jié)果。綜合多個樣本量較小的試驗結(jié)果，使權(quán)重增加。前人工作的總結(jié)——為進一步的研究提供線索證據(jù)按質(zhì)量和可靠程度可分為五級一級：所有RCT的系統(tǒng)評價/Meta-分析二級：單個的樣本量足夠的RCT結(jié)果三級：設(shè)有對照組但未用隨機方法分組四級：無對照的病例觀察五級：專家意見HumanalbuminsolutionLicensedindications(inUK)hypovolaemicshockburnshypoalbuminaemiaSystematicreviewtrialscomparingalbuminwithnoalbuminforthelicensedindicationsfound32trials30trialswithdataondeathTotal(95%CI)Woittiez1998So1997Tollofsrud1995Woods1993Rackow1983Grundmann1982Zetterstrom1981bZetterstrom1981aLucas1980Boutros1979Virgilio1979Shah1977Lowe19770.010.11101001000AlbuminbetterRRAlbuminworseAlbuminvsnocolloidinhypovolaemiaRR1.46(0.97-2.22)Numberofdeaths -albumin 38/256(14.8%) -control 26/278(9.4%)Albuminvs.nocolloidinburnsGreenhalgh19950.010.1110100Total(95%CI)Goodwin1983Jelenko1978AlbuminbetterRRAlbuminworseRR2.40(1.11to5.19)Numberofdeaths -albumin 19/81(23.5%) -control 8/82(9.8%)Albuminvs.nocolloidinhypoalbuminaemia0.1110100Total(95%CI)Rubin1997Golub1994Greenough1993Kanarek1992Foley1990Brown1988Nilsson1980Bland1976AlbuminbetterRRAlbuminworseRR1.69(1.07to2.67)Numberofdeaths -albumin 41/259(15.8%) -control 24/248(9.7%)ConclusionThereisnoevidencefromtheavailablecontrolledtrialsthatalbuminreducesmortalityincriticallyillpatientswithhypovolaemicshockburnshypoalbuminaemiaConclusionThereisastrongsuggestionthatalbuminincreasesmortalityincriticallyillpatientswithhypovolaemicshockburnshypoalbuminaemia系統(tǒng)評價的制作過程選題擬定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)檢索確定納入的試驗評價納入試驗的方法學(xué)質(zhì)量抽取試驗的結(jié)果數(shù)據(jù)匯總分析討論總結(jié)Sulfasalazine

forankylosingspondylitis

JChen,CLiuCochraneLibrary2005,Issue3IsSulfasalazineEffectiveinAnkylosingSpondylitis?ASystematicReviewofRandomizedControlledTrials

TheJournalofRheumatology200633(3)目的（選題）

評價柳氮磺胺吡啶（SSZ）治療強直性脊椎炎（AS）的療效和毒性作用納入標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計：隨機對照試驗或準(zhǔn)隨機對照試驗病人（P）：診斷為AS的病人干預(yù)（I）：SZZ口服，至少12周比較（C）：SSZ:安慰劑，SSZ:空白，SSZ:其它藥物結(jié)果指標(biāo)（O）：分主要指標(biāo)和次要指標(biāo)（ASAS結(jié)果指標(biāo)）主要結(jié)果指標(biāo)身體功能疼痛脊柱活動度周圍關(guān)節(jié)/附著點（疼痛、腫脹和壓痛）脊柱放射學(xué)改變醫(yī)生總體評估病人總體評估次要結(jié)果指標(biāo)髖放射學(xué)脊柱僵硬疲勞急性相蛋白：ESR,CRP檢索策略MEDLINEEMBASECENTRALCINAHL（CumulativeIndextoNursing&AlliedHealth）參考目錄手檢無語種限制確定納入的研究根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行兩人以上獨立進行，再核對提出排除的充分理由避免偏倚方法學(xué)質(zhì)量評估隨機化隱藏盲法退出試驗和失訪意向治療分析(Intension-to-treatanalysis)RevMan軟件分析異質(zhì)性分析匯總分析：二分變量用相對危險度(RR),需要治療病人數(shù)(NNT);連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)敏感性分析分組分析結(jié)果11個隨機對照試驗納入，均為SSZ與安慰劑比較，共895例，治療時間12周至3年匯總分析顯示只有ESR和脊柱僵硬顯示SSZ顯著優(yōu)于安慰劑WMD(ESR):–4.79mm/h(95%CI–8.80to–0.78)WMD(脊柱僵硬VAS100mm):–13.89mm(95%CI–22.54to–5.24)顯示SSZ明顯有益的試驗：病程最短、伴外周關(guān)節(jié)炎的病人比例最高、基礎(chǔ)ESR最高Table1.RandomizedcontrolledtrialscomparingsulphasalazinewithplaceboStudyandDurationoftreatmentPatientsnumberandcharacteristicsOutcomesassessedResultsreportedResultsinthepresentanalysisClegg1996[3]36weeks264(SSZ-131,placebo-133)29%withPADD(year):18.511.6ESR(mm/h):26.418.0(SSZ),25.222.0(placebo)CRP(μg/ml):1.9±2.3(SSZ),1.9±2.2(placebo)Primaryoutcomesincludedresponsetotreatment,improvementinPhGA,PGA,backpainandmorningstiffness.Secondaryoutcomesincludednightpain(event),durationofmorningstiffness,backpainVAS,spondylitisfunctionindex,joint/tendernessscore,jointswellingscore,dactylitisscore,enthesopathyindex,spondylitisarticularindex,chestexpansion,Schober’stest,occiput-to-walltest,fingers-to-floortest,ESRandCRPDrop-out:19.3%Bothendpointvalueandchangefrombaselinewerepresentedforallcontinuousoutcomes.NodifferencewasfoundbetweentreatmentgroupsinalloutcomesexceptESR,whichdeclinedmorewithSSZthanplacebogroup(p<0.0001).WhencomparingSSZresponderswithnonresponders,theformerhadagreaterdecreaseinESR(p<0.04).SubgroupanalysisshowedthatinpatientswithPA,55.9%ofSSZgroupand30.2%ofplacebogroupgotperipheralresponse(p=0.023).

Alltheresultsreportedhavebeenconfirmedexceptsubgroupanalysisbecausenoinformationabouttreatmentallocationwasavailableforanalysis.MDforESR(changefrombaseline)was–3.10mm/h,95%CI–4.85to–1.35mm/h,favoringSSZgroup.Corkill1990[9]48weeks62(SSZ-32,placebo-30)19%withPADD(year):12.38.2(SSZ),16.111.4(placebo)ESR(mm/h):1516(SSZ),2426(placebo)SpinalpainVAS,spinalstiffnessVAS,peripheraljointpainVAS,Schober’stest,chestexpansion,cervicalflexion,cervicalrotation,andESR.Drop-out:1.6%Nosignificantdifferencewasfoundbetweentreatmentgroups.BecauseSDswerenotgivenforalloutcomes,theseresultscouldnotbeanalyzed.

Davis1989[10]3months30(SSZ-15,placebo-15)23%withPADD(year):8.6(SSZ),8.4(placebo)ESR(mm/h):247.8(95%CI,SSZ),26.48.6(placebo)CRP(mg/L):27(median,SSZ),17(placebo)PainVAS,spinalstiffnessVAS,sleepdisturbance(event),occiput-to-walltest,fingers-to-floortest,ESRandCRP.Drop-out:6.7%InSSZgroup,allclinicaloutcomesshowedsignificantlyimprovedwheninitialand3monthsresultsarecompared.PainVAS,spinalstiffnessVASandCRPcouldnotbeanalyzedbecausemeansandSDswerenotgiven.Nosignificantdifferencewasfoundinanyotheroutcomes.Dougados1986[11]6months60(SSZ-30,placebo-30)NonewithPADD(year,median):10ESR(mm/h,median):13.5(SSZ),11.0(placebo)PGA,scoreofdailyNSAIDs,painVAS,jointindex,frequencyofnocturnalawakening,functionindex,Schober’stest,fingers-to-floortest,chestexpansionandESR.Drop-out:21.7%SuccessinPGAwasmoreinSSZthaninplacebogroup(15/30v6/30,p<0.05).SSZresultedinasignificantreductioninscoreofdailyNSAIDs(p<0.05)andsignificantimprovementoffunctionindex(pwasnotgiven)comparedwithplacebo.Nosignificantdifferencewasfoundinotheroutcomes.Allcontinuousoutcomeswerepresentedasmedianand95%CI.ForRevMananalysis,weassumedthatmeanisequaltomedianforeachoutcomeandcalculatedSDfrom95%CIandsamplesize.SuccessinPGAwasmoreinSSZthaninplacebogroup(RR2.5,95%CI1.12to5.56).Nosignificantdifferencewasfoundbetweentreatmentgroupsinotheroutcomes.

StudySSZPlaceboWMD(random)WeightWMD(random)orsub-categoryNMean(SD)NMean(SD)95%CI%95%CI01EndpointNissila1988

3819.00(24.00)3733.00(19.00)78.14-14.00[-23.78,-4.22]

Subtotal(95%CI)

38

37

78.14

-14.00[-23.78,-4.22]Testforheterogeneity:notapplicableTestforoveralleffect:Z=2.80(P=0.005)02ChangefrombaselineTaylor199116-14.40(31.20)17-0.90(21.90)21.86

-13.50[-32.00,5.00]Subtotal(95%CI)

16

1721.86

-13.50[-32.00,5.00]Testforheterogeneity:notapplicableTestforoveralleffect:Z=1.43(P=0.15)Total(95%CI)

5454100.00

-13.89[-22.54,-5.24]Testforheterogeneity:Chi2=0.00,df=1(P=0.96),I2=0%Testforoveralleffect:Z=3.15(P=0.002)-100-50050100FavourstreatmentFavourscontrol

StudySSZPlaceboWMD(random)WeightWMD(random)orsub-categoryNMean(SD)NMean(SD)95%CI%95%CI01ChangefrombaselineDougados198623-2.00(59.29)24-2.00(85.05)0.890.00[-41.77,41.77]Feltelius198614-2.20(9.50)15-3.50(17.00)10.021.30[-8.64,11.24]Clegg199695-5.30(11.20)108-1.70(11.80)22.42-3.60[-6.77,-0.43]Schmidt200218-6.90(3.60)29-3.80(1.50)24.82-3.10[-4.85,-1.35]Subtotal(95%CI)

150

176

58.15

-3.11[-4.62,-1.60]Testforheterogeneity:Chi2=0.87,df=3(P=0.83),I2=0%Testforoveralleffect:Z=4.03(P<0.0001)02EndpointNissila19883823.00(25.00)3742.00(22.00)9.18-19.00[-29.65,-8.35]Davis19891517.80(15.99)1325.60(18.60)7.01-7.80[-20.75,5.15]Winkler19892624.40(11.90)2320.30(10.90)15.694.10[-2.28,10.48]Krajnc19906323.00(21.00)1940.00(19.00)9