有機藥物化學ppt第八章前藥和藥物傳輸系統(tǒng)

有機藥物化學ppt第八章前藥和藥物傳輸系統(tǒng)1前藥的概念2前藥的作用3前藥的分類4前藥的應用實例2021/4/272前藥（prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物藥物潛伏化（druglatentiation）：將有活性的化合物（原藥）轉化成非活性的化合物，該化合物在體內(nèi)經(jīng)酶或化學作用轉變成原藥，而發(fā)揮原藥的藥理作用，這種非活性的化合物的轉化就是藥物的潛伏化2021/4/273前藥設計原理：改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質(zhì)方面的缺陷，在母藥分子上通過化學修飾的方法連接一個或多個載體基團形成在體外無活性的前藥。前藥進入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應脫去載體基團，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。前藥設計的目的：克服藥物在體內(nèi)傳輸性質(zhì)的缺陷，也就是克服藥物到達作用部位的"障礙"。因此，在進行前藥設計之前首先要了解藥物必須要克服哪些障礙，這樣才能有針對性地去設計前藥。2021/4/274(8)消除特殊味道、氣味及不適宜的制劑性質(zhì)等多種目的前藥設計的目的和作用(1)提高藥物的選擇性（部位特異性），改變藥物的物理化學性質(zhì)，原藥經(jīng)修飾后，可以達到提高藥物對靶部位作用的選擇性(2)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉運與代謝等藥代動力學過程(3)延長藥物作用時間(4)改善藥物的吸收，提高生物利用度(5)降低毒副作用(6)提高藥物的化學穩(wěn)定性(7)可增加水溶性2021/4/275第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當修飾原藥的目的是為了延長作用時間，則可設計代謝速度緩慢的前藥。

第一，前藥應無活性或活性低于原藥；第二，原藥與載體一般以共價健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過程可以是簡單的酸、堿水解過程或酶促轉化過程；2021/4/276載體前藥(carrier-linkedprodrugs)

生物前體藥物(bioprecursorsprodrugs)定義：活性藥物與載體基團相連構成的化合物。載體的概念：藥物到達作用部位以前起保護作用；使藥物集中于作用部位；經(jīng)化學或酶促釋放藥物；對宿主最低的毒性；經(jīng)生物途徑降解但又是生物化學的同時還不是免疫原；易于用廉價方法制備；制成制劑時具有化學和生物化學穩(wěn)定性的。定義：指化合物經(jīng)代謝作用發(fā)生分子轉變，生成活性化合物或者被進一步代謝為活性藥物的化合物。前藥的分類:2021/4/277載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別2021/4/278二元前藥載體與藥物連接三元前藥載體與藥物通過連接基連接共前藥兩個藥物互相連（彼此互為載體）載體前藥2021/4/2791.醇、羧酸和類似的功能基2.胺類3.磺酰胺類4.羰基化合物載體連接前藥涉及的功能基2021/4/27102021/4/27112021/4/27122021/4/27132021/4/2714二元前藥實例：

（一）增加水溶性2021/4/2715（二）增加脂溶性伊那普利拉伊那普利ACE抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑）伊那普利拉(Enalaprilat)，極性太大，影響吸收；適用于治療急進型或高血壓危象需迅速降壓者及穩(wěn)定型心力衰竭者，尤適用于處于昏迷狀態(tài)及因各種原因不能口服給藥的患者2021/4/2716氟氫松醋酸氟氫松腎上腺素二特戊酰腎上腺素（三）改善吸收和分布皮膚的功能是保持體液和防止外源性物質(zhì)進入血液循環(huán)，因此用于皮膚的藥物一般都吸收較差，滲透性很弱；經(jīng)過酯化或者縮酮化后，變得有利于局部吸收。二特戊酰腎上腺素能比腎上腺素更好的穿過角膜，角膜及眼部體液具有顯著地酯酶活性2021/4/2717（四）增強穩(wěn)定性R=R1=H普耐洛爾，高血壓治療藥物，口服制劑較靜脈注射生物利用度低，R=HR1=CO(CH2)2CO2H普耐洛爾琥珀酸單酯，阻止了其代謝產(chǎn)物R=HR1=O-葡萄糖醛酸苷的形成，血藥濃度提高8倍以上2021/4/2718（五）部位特異性酚丁乙酰酚丁酚丁，腸道殺菌劑，需直腸給藥，乙?；蟮玫降那八幙梢钥诜S后在作用部位腸道內(nèi)水解成酚丁γ氨基丁酸，GABA，提高腦內(nèi)神經(jīng)抑制性遞質(zhì)，具有抗驚厥作用，但極性太強，無法越過血腦屏障普羅加胺，能通過血腦屏障GABA+氨基烯酸甘油酯，提高了藥物進入中樞的能力，強度是氨己烯酸的300倍2021/4/2719（六）降低毒性20阿司匹林酯化阿司匹林R=AlkylR=CH2CONR1R2阿司匹林有引起胃刺激和胃出血的副作用，由于胃粘膜細胞內(nèi)的酸聚集引起的；酯化后大幅降低胃潰瘍副作用，且乙酸酯變得易被酶分解:2021/4/2720大分子載體系統(tǒng)大分子支持劑：合成高分子、糖蛋白、脂蛋白、凝集素、激素、白蛋白、脂質(zhì)體、DNA、抗體、細胞大分子載體系統(tǒng)優(yōu)點：部位特異性，免受生物降解，降低副作用大分子載體系統(tǒng)缺點：口服用藥不易吸收、大分子可能致免疫反應傳遞途徑：通過胞飲作用進入細胞內(nèi)部—細胞膜內(nèi)陷并用凹陷小腔容納軛合物，然后繼續(xù)內(nèi)陷并在胞內(nèi)斷裂形成小囊泡，最后溶入細胞質(zhì)部位特異性大分子藥物傳遞系統(tǒng)2021/4/2721聚L-谷氨酸免疫球蛋白Ig側鏈羧基對苯二胺氮芥2021/4/2722三元前藥實例

二元前藥可能因為前藥鍵聯(lián)的不穩(wěn)定性，或者過于穩(wěn)定而無效，因此設計三元前藥，載體不再直接與藥物分子相連，而是經(jīng)連接基與藥物分子相連例：氨芐西林：極性大，口服吸收率：40％。簡單的脂肪酸酯：無活性，但不易水解。雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：98－99%。2021/4/2723共前藥實例當兩種具有協(xié)同作用的藥物需要在同一時間到達同一部位時，可考慮使用共前藥方法：將兩種具有協(xié)同作用的藥物連接在一起，互作載體構成的二元或三元前藥2021/4/2724生物前體前藥（Bioprecursorsprodrugs）百浪多息磺胺P191格哈德·多馬克（Domagk）1895年10月30日出生于德國勃蘭登堡拉格，世界著名生物化學家，因發(fā)現(xiàn)抗菌藥百浪多息而獲得1939年諾貝爾醫(yī)學和生物學獎。2021/4/2725一、質(zhì)子激活：奧美拉唑生物前體前藥涉及的活化反應奧美拉唑對H+，K+，ATP酶的失活原理2021/4/2726偶氮還原：疊氮還原：亞砜還原：二硫化合物還原：硝基還原；二、水解活化三、消除活化四、氧化活化N-和O-去烷基化氧化脫氨作用N-氧化S-氧化芳香環(huán)羥化五、還原活化非那西丁(R=CH2H3)對乙酰氨基酚(R=H)O-去烷基化:解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁可以經(jīng)O-去烷基化代謝過程轉變?yōu)閷σ阴０被?，所以也有生物活性。例?021/4/2727六、核苷酸活化：巰嘌呤七、磷酸化活化：阿昔洛韋八、硫酸化活化：米諾地爾九、脫羧活化：多巴胺2021/4/2728雙前藥(doubleprodrug)或前-前藥(pro-prodrug)串聯(lián)潛伏化（cascadelatentiation）：即設計雙前藥或前-前藥。例如將在特異性部位裂解的前藥，進一步潛伏化，改善其運輸性能，制成在體內(nèi)能有效到達作用靶位的前藥的前藥。一般思路是使體外足夠