兒童風濕性疾病診斷治療

兒童風濕性疾病診斷治療風濕病概論2021/4/272

風濕性疾病(rheumaticdiseases)泛指影響骨、關節(jié)及其周圍組織如肌肉、肌腱、筋膜、滑囊的一組疾病，以疼痛為主要表現(xiàn)。

可以由感染性、免疫性、內(nèi)分泌性、代謝性、遺傳性、腫瘤性、退化性及地理環(huán)鏡等因素所致。風濕性疾病可以是系統(tǒng)性的也可以是局限性的。2021/4/273一、風濕性疾病的臨床特點㈠與感染相關盡管風濕性疾病的病因不明,普遍認為感染可能是重要的發(fā)病因素。如風濕熱與A組β溶血性鏈球菌感染相關聯(lián)。感染致機體對病原體的抗原發(fā)生免疫反應,形成免疫復合物;感染后機體對病原體的特異性免疫反應與自身抗原起交叉反應均可導致風濕性疾病。2021/4/274㈡與遺傳相關風濕性疾病的發(fā)生與患者的遺傳背景和易感性相關。幼年強直性脊柱炎大多發(fā)生于HLA-B27陽性的患兒中,類風濕性關節(jié)炎與HLA-DRB1*0410相關聯(lián)。2021/4/275㈢為異質(zhì)性疾病風濕性疾病都存在不同亞型,由于患者的遺傳素質(zhì)不同,病因不同,發(fā)病機理不同致患者的病程、輕重、類型及對治療的反應不盡相同。提示臨床醫(yī)生處理這些疾病無論在診斷還是在治療上都不該千篇一律。2021/4/276㈣累及多系統(tǒng)、多器官風濕性疾病大多數(shù)為侵犯多系統(tǒng)、多器官的疾病,缺乏能與其它疾病區(qū)分的獨特特征。臨床上常應用的風濕性疾病分類標準多為臨床表現(xiàn)包含癥狀和化驗檢查的組合,因此診斷的特異性不可能為百分之百。2021/4/277㈤早期診斷困難風濕性疾病早期診斷有時較為困難，因為有診斷價值的臨床表現(xiàn)的形成需要一個過程,符合特異診斷標準可能需數(shù)月甚至數(shù)年。在此期間需反復臨床評估，有時候需重新考慮診斷。例如符合幼年性類風濕性關節(jié)炎(JRA)診斷的患兒，幾年以后可能出現(xiàn)貧血和/或蛋白尿和/或高滴度抗核抗體，先期癥狀出現(xiàn)數(shù)年后有可能發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。2021/4/278二、風濕性疾病免疫發(fā)病機理機體免疫系統(tǒng)對自身抗原喪失耐受，產(chǎn)生自身抗體和特異性自身反應性淋巴細胞導致自身組織、器官的損傷是風濕性疾病的主要致病機理。2021/4/279

JRA:抗原特異性T細胞起主要作用，表現(xiàn)為滑膜組織中主要為T細胞浸潤，浸潤的T細胞分泌細胞因子呈Thl傾向，升高的細胞因子為IL-2、IFN-γ，其與疾病活動及各種炎性指標呈明顯正相關關系。2021/4/2710

SLE:自身反應性B細胞的活化和T細胞抑制功能的異常，與SLE患者血清中有自身抗體產(chǎn)生有關。研究表明SLE患者活動期外周血中的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞減少，且其減少的程度與病情、血中抗雙鏈DNA抗體的水平呈負相關。2021/4/2711三、風濕性疾病的分類I

1.彌漫性結締組織病(類風濕性關節(jié)炎，幼年類風濕性關節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,多發(fā)性肌炎與皮肌炎，干燥綜合征等，壞死性血管炎及其他血管疾病,)。2.與脊柱炎相關的風濕病(強直性脊柱炎,瑞特氏綜合征,銀屑病關節(jié)炎等)。3.退行性關節(jié)病(骨關節(jié)痛,骨關節(jié)炎等)4.與感染因素有關的風濕病(風濕熱，萊姆病等)5.與風濕狀態(tài)有關的代謝性和內(nèi)分泌病(痛風,指端肥大癥等)6.腫瘤引起的骨關節(jié)病變(滑膜瘤,滑膜肉瘤,絨毛結節(jié)性滑膜炎等)7.與風濕病有關聯(lián)的神經(jīng)病變性疾病(神經(jīng)病變性關節(jié)炎,椎管狹窄等)8.伴有骨、骨膜和軟骨病變的風濕病(骨質(zhì)疏松,骨軟骨炎等)9.非關節(jié)性風濕病(肌腱炎和/或滑囊炎,腱鞘囊腫,雷諾氏病和雷諾氏現(xiàn)象等)10.與風濕病有關的其他各種疾病(結節(jié)性脂膜炎,藥物誘發(fā)的風濕性綜合征等)2021/4/2712三、風濕性疾病的分類II1.幼年類特發(fā)性關節(jié)炎2.彌漫性結締組織?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡,多發(fā)性肌炎與皮肌炎，干燥綜合征等）3.血管炎及其他血管疾病2021/4/2713四、風濕性疾病診斷㈠臨床表現(xiàn)關節(jié)與軟組織疼痛為風濕性疾病最常見的癥狀之一。風濕性疾病系統(tǒng)性表現(xiàn)：皮膚光敏感,皮疹,脫發(fā),Raynaud現(xiàn)象眼眼紅,眼痛,視力下降口腔口腔潰瘍,口干胸部心悸,胸痛,呼吸困難胃腸道腹痛,腹瀉,吞咽困難泌尿系統(tǒng)血尿,泡沫尿血液系統(tǒng)出血,貧血,血栓栓塞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛,抽搐,癱瘓2021/4/2714㈡體格檢查1.體格檢查重點為受累關節(jié)有無腫痛,功能障礙和關節(jié)畸形。2.各系統(tǒng)體格檢查,評估各系統(tǒng)受累情況及重要臟器功能,直接關聯(lián)疾病診斷治療。2021/4/2715㈢實驗室和輔助檢查1.實驗室檢查(1)一般檢查：三大常規(guī)、血沉、C反應蛋白、肝、腎功能、HBV、ASO、免疫球蛋白和補體，HLAB27(2)自身抗體：抗dsDNA抗體SLE(50%),特異性高抗ssDNA抗體SLE(70%),非特異性抗組蛋白抗體藥物誘發(fā)狼瘡(95~1O0%)抗U1RNP抗體MCTD(100%)抗Sm抗體SLE(30%),標記性抗體抗SSA抗體SS(70%),SLE(30%)抗SS-B抗體SS(60%),SLE(10%)抗Scl-70抗體SSc(20%),標記性抗體抗著絲點抗體局限型SSc(80%),標記性抗體抗Jo-1抗體PM(30%),標記性抗體2021/4/2716抗核抗體（ANA）ANA陽性可在許多疾病中出現(xiàn)。約99%的活動期SLE病人ANA陽性，但它的特異性差。ANA陽性且伴有特征性狼瘡癥狀則支持狼瘡診斷。ANA陰性幾乎可除外SLE的診斷。對預后和療效觀察的意義人們的意見不盡一致，一般認為ANA在狼瘡活動期陽性率和滴度均增高，在緩解期陽性率和滴度均減低。

在非狼瘡性結締組織病中，ANA陽性率為50%，即使在健康獻血者中，偶爾也可檢出ANA。所以ANA陽性本身不能確診任何疾病。2021/4/2717類風濕因子(RF)類風濕因子為針對IgGFc段上抗原決定簇的抗體。RF無特異性,除了JIA外,SLE、MCTD和其它疾病如病毒(風疹、巨細胞病毒、EB病毒)、結核、寄生蟲感染和其它慢性炎癥性疾病(亞急性細菌性心內(nèi)膜炎、肝臟病變)亦可陽性。2021/4/2718⑶關節(jié)滑液檢查滑液分析是重要的檢查之一，尤其對單關節(jié)炎。從滑液可發(fā)現(xiàn)積血、微生物或尿酸鹽結晶，分別對創(chuàng)傷性關節(jié)炎、感染性關節(jié)炎或痛風性關節(jié)炎有確診價值。2021/4/27192.關節(jié)影像檢查(1)X線片關節(jié)X線片可記錄病變在大體解剖方面的異常，反映關節(jié)損傷程度、病變進展速度及對治療的反應。因此，關節(jié)X線片應列為常規(guī)檢查項目。依據(jù)不同關節(jié)炎的好發(fā)部位行X線片檢查。⑵計算機斷層掃描(CT)CT優(yōu)于X線片之處在于其分辨率高并能做軸位成像，對軟組織、骨與關節(jié)都能清楚顯示，尤其對脊柱的椎小關節(jié)、骶髂關節(jié)及髖關節(jié)。目前，骶髂關節(jié)CT檢查在臨床應用較為廣泛。⑶磁共振成像和B超檢查磁共振成像和B超檢查已在關節(jié)疾病中開始應用，除顯示骨質(zhì)病變，對半月板、關節(jié)軟骨、韌帶、滑膜和關節(jié)腔積液等病變都可顯示。3.病理檢查腎活檢對狼瘡、肌活檢對多肌炎/皮肌炎、唇腺活檢對干燥綜合征、關節(jié)滑膜活檢對不同病因所致關節(jié)炎有診斷意義。2021/4/2720

㈣風濕性疾病分類診斷標準1.風濕性疾病的診斷目前仍主要依靠由臨床癥狀、影像學和血清學檢查指標為主要內(nèi)容的疾病分類標準,任何分類標準的敏感性及特異性皆非100%，因此不能絕對地認為符合該標準即為該病，不符合該標準即非該病。2.兒內(nèi)科學的基礎結合疾病分類診斷標準綜合分析為診斷的關鍵。3.免疫學和免疫遺傳學研究進展將有助疾病早期診斷。2021/4/2721五、風濕性疾病治療原則1.兒童風濕性疾病的治療需多學科協(xié)作，個體化地滿足每個病兒需要。

2.對病情評估則是治療方案和劑量選擇的依據(jù)。3.要經(jīng)常評估所選擇藥物和劑量對患者的風險/效果比率，尋求最適宜的藥物和劑量。

4.治療方案除針對當前癥狀的治療外，還應包括如對JRA患兒的眼色素層炎、SLE患兒的早期腎炎等這類無癥狀的疾病的篩查。

5.風濕病為慢性疾病，現(xiàn)行的治療不能治愈，治療目標是最大程度地保護患兒的日常功能性活動，解除不舒適感，預防或減少器官損害和避免或最小化藥物毒性。6.物理療法可以改善關節(jié)炎患兒的關節(jié)活動，同樣避免患兒的肌肉攣縮和改善肌力。

2021/4/2722六、風濕性疾病治療常用藥物㈠非甾體抗炎藥物（NSAIDs）㈡糖皮質(zhì)激素㈢氨甲喋呤（MTX）㈣環(huán)磷酰胺（CYC）㈤抗瘧藥，㈥柳氮磺吡啶（SASP）㈦霉酚酸脂（MMF）㈧環(huán)孢素A(CsA)㈨靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)㈩生物制劑2021/4/2723㈩生物制劑益賽普：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白。作用機制為競爭性地與血中TNF-a結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。劑量為0.4mg/kg,BIW。副作用主要有：嚴重的感染、膿血癥、肺結核以及機會感染。利妥昔單抗（美羅華）：是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與細胞膜的CD20抗原特異性結合，此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，并引發(fā)B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)。劑量為375mg/m2。副作用：發(fā)熱、寒顫、蕁麻疹/皮疹、、暫時性低血壓、少數(shù)病人發(fā)生出血、感染的發(fā)生率并不比預期的高。2021/4/2724常見兒童風濕病簡介2021/4/2725一、幼年類特發(fā)性關節(jié)炎2021/4/2726二、彌漫性結締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)性肌炎與皮肌炎干燥綜合征硬皮病混合結締組織病2021/4/2727三、血管炎及其他血管疾病

（2005年維也納會議兒童血管炎分類）Ⅰ大血管炎Takayasu動脈炎Ⅱ中等大小血管炎兒童期結節(jié)性多動脈炎皮膚多動脈炎川崎?、笮⊙苎譇肉芽腫性：Wegencr’s肉芽腫(WG)，Churg-strauss綜合征B非肉芽腫性：顯微鏡性多血管炎，過敏性紫癜，孤立的皮膚白細胞碎裂性血管炎，低補體血癥蕁麻疹血管炎Ⅳ其他血管炎：白塞氏病，繼發(fā)于感染、腫瘤、藥物的血管炎，包括過敏性血管炎，孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，Cogan’s綜合征，未分類血管炎2021/4/2728四、巨噬細胞活化綜合征巨噬細胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)是一種兇險的急癥，可以并發(fā)于多種風濕性疾病，尤其是全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎。起病常常急驟，有時毫無預兆，突然發(fā)生，迅速進展。常常并發(fā)在疾病的活動期，如未及時診斷及積極治療，往往預后較差。

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T淋巴細胞和分化完好的巨噬細胞持續(xù)過度增生可以造成細胞因子，如TNF、IL-1、IL-6在短期內(nèi)的瀑布樣釋放，導致以下臨床實驗室和組織病理特征性改變。2021/4/2730(一)臨床表現(xiàn)(1)發(fā)熱，往往持續(xù)高熱不退，不表現(xiàn)為SOJIA時的弛張熱，多為稽留熱，持續(xù)高熱常常是MAS的首發(fā)癥狀。(2)肝脾增大，淋巴結增大，增大程度各個患者不同。(3)肝功能急劇惡化，可以表現(xiàn)為惡心、嘔吐、黃疸及肝酶在短期內(nèi)迅速增高，程度可達數(shù)千甚至過萬個國際單位，并可以出現(xiàn)肝臟其他代謝功能紊亂。(4)皮膚黏膜易出血表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為紫癜、易損傷、黏膜出血，消化道出血，也可能出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，可以有嗜睡、煩躁、定向力障礙、頭痛、抽搐、昏迷。(6)偶有腎臟、肺臟及心臟受累。2021/4/2731（二）實驗室檢查特征(1)末梢血細胞減低，可以是白細胞減低、貧血、血小板減低，一系或三系減低。(2)血清肝酶增高，ALT、AST、GGT等增高，可有血膽紅素增高。(3)凝血功能異常，可有PT、APTT延長，纖維蛋白原降低，F(xiàn)DP增加。D-二聚體增高。(4)血液生化的改變，血脂增高、肌酶增高、鈉離子和白蛋白減低。(5)ESR降低，由于血液纖維蛋白原降低所致。(6)血清鐵蛋白增高，是本病特點之一，增高程度往往達數(shù)千甚至上萬，可以作為檢查MAS病情變化的指標。2021/4/2732（三）組織病理學特征可以在骨髓穿刺、淋巴結活檢、或肝脾活檢發(fā)現(xiàn)分化完好的極度活躍增生的吞噬了血細胞的吞噬細胞。但并不是所有患者均可以發(fā)現(xiàn)，尤其在疾病早期。2021/4/2733（四）SOJRA合并MAS的參考診斷指標（2005年）