口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)實習

口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)實習口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oralcolon-specificdrugdeliverysystem,OCDDS)是通過多種制劑技術(shù)使藥物口服后,在胃及小腸內(nèi)不釋放,只有到達回盲部或結(jié)腸部位才定位釋放藥物的一種新型藥物控釋系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。2021/4/272與胃和小腸的生理環(huán)境比較:結(jié)腸的轉(zhuǎn)運時間較長酶的活性較低結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸收時間這種給藥系統(tǒng)普遍受到關(guān)注，人們逐漸認識到結(jié)腸在藥物吸收及局部治療方面所體現(xiàn)的優(yōu)勢。2021/4/273結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)具有以下優(yōu)點：提高大分子藥物如蛋白質(zhì)、多肽口服給藥后的生物利用度；提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸局部病變和一些特殊疾病,如結(jié)腸潰瘍、克羅氏病(節(jié)段性結(jié)腸病)、結(jié)腸癌、一些傳染性疾病和便秘等；口服結(jié)腸靶向藥物后,需一定的運動時間才能到達結(jié)腸,因而結(jié)腸釋藥研究與時間有密切相關(guān)性；結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)。2021/4/274

口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)結(jié)腸解剖結(jié)構(gòu)及生理特點

口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的作用機制及分類

可被結(jié)腸酶或細菌降解的結(jié)腸釋藥系統(tǒng)

PH敏感型的結(jié)腸釋藥系統(tǒng)時間依賴性結(jié)腸釋藥系統(tǒng)時控和pH依賴聯(lián)合型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)

有機酸誘導型結(jié)腸釋藥系統(tǒng)

壓力控制結(jié)腸釋藥系統(tǒng)

生物黏附系統(tǒng)

其它口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的體內(nèi)外評價

體外評價方法

體內(nèi)評價方法

2021/4/275結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分,按其行程和部位分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸四部分。從臨床上看,乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū),一般也是口服結(jié)腸定位給藥的靶部位。但是結(jié)腸不能主動吸收糖、氨基酸、小分子肽等物質(zhì)，其吸收功能的實現(xiàn)主要是通過內(nèi)容物在結(jié)腸長時間的滯留來完成，也有一些藥物可通過被動擴散而吸收.2021/4/2762021/4/2772021/4/278結(jié)腸的主要功能特點有:①吸收水分、電解質(zhì)，使腸內(nèi)容物固化為糞便;②結(jié)腸含有400種以上的有益菌群,某些細菌可產(chǎn)生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等，結(jié)腸菌叢產(chǎn)生的酶可催化多種藥物代謝反應(yīng);③結(jié)腸處藥物轉(zhuǎn)運速度緩慢,藥物的停留時間較長,因而一定時間內(nèi)可排除代謝產(chǎn)物;④藥物通過結(jié)腸的時間與藥物制劑的體積成反比,可通過減小藥物制劑體積來增加其在結(jié)腸的滯留時間,從而延長其療效。2021/4/279此類結(jié)腸給藥系統(tǒng)是利用結(jié)腸中的偶氮還原酶、多糖酶以及糖苷酶等達到結(jié)腸釋藥的目的。

可被結(jié)腸酶或細菌降解的結(jié)腸釋藥系統(tǒng)前體藥物

免疫脂質(zhì)體在結(jié)腸定位中的應(yīng)用

Azo凝膠

包衣片劑、膠囊及微丸

骨架片的結(jié)腸釋放

2021/4/2710前體藥物主要有苷的前體藥物、偶氮前體藥物、偶氮雙鍵靶向粘附前體藥物等。藥物與苷結(jié)合形成的前體藥物分子質(zhì)量高,親水性強,生物膜的通透性低,又不會被小腸、胃酶水解,而對結(jié)腸酶卻很敏感。偶氮前體藥物分兩類：一類是藥物或釋藥系統(tǒng)本身含有偶氮鍵,當釋藥系統(tǒng)口服以后,經(jīng)胃和小腸進入結(jié)腸時,因受到結(jié)腸內(nèi)細菌所產(chǎn)生的偶氮還原酶的作用,偶氮鍵斷裂,釋放活性成分；另一類是經(jīng)化學改造成的,含偶氮鍵的包衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。該材料主要用于肽類和蛋白質(zhì)類藥物的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng),這類聚合物缺點是聚合物重現(xiàn)性差,安全性未確定。2021/4/2711

脂質(zhì)體(liposome)系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀藥物載體制劑。親水性藥物可被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)部的親水相,疏水性藥物可以被包裹在其脂質(zhì)層中。由于其結(jié)構(gòu)類似生物膜,可包封水溶性和脂溶性藥物,具有減少藥物劑量、降低毒性、減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)、延緩釋放、降低體內(nèi)消除速度、改變藥物在體內(nèi)的分布,并能靶向性釋藥等優(yōu)點而得到廣泛注意。脂質(zhì)體和靶細胞之間是通過內(nèi)吞、融合、接觸釋放、吸附、脂質(zhì)交換等方式起作用的,未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體微粒大部分運轉(zhuǎn)至肝臟和脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的部位,小量被肺、骨髓及腎攝取,經(jīng)過改造的脂質(zhì)體可以被結(jié)腸中的癌細胞攝取。2021/4/2712

結(jié)腸中存在著大量的微生物,其中有不少是結(jié)腸所特有的。將一些藥物與特殊的多聚物以Azo鏈結(jié)合,形成前體藥物。Azo鏈在結(jié)腸中被微生物降解,藥物被釋放出來,發(fā)揮療效。9-氨基喜樹堿是喜樹堿的半合成衍生物,臨床前研究結(jié)果顯示它對結(jié)腸癌、胸腺癌、肺癌有很好的療效,但是此藥物在胃腸道中不穩(wěn)定,不能作為口服給藥,所以目前只有注射制劑。但是每次長達72小時的靜注給患者帶來了極大的麻煩和痛苦。ShinjiSakuma等人將其與嵌段共聚物HPMA結(jié)合,制成了結(jié)腸定位的前藥。經(jīng)小鼠試驗表明效果良好。2021/4/2713該釋藥系統(tǒng)是利用包衣材料能特異的被結(jié)腸中的微生物降解和還原的特點制成。這些材料包括偶氮聚合物、二硫化物聚合物、殼聚糖、果膠、瓜耳膠、交聯(lián)葡聚糖、軟骨素、直鏈淀粉和乙基纖維素混合物等。2021/4/2714將藥物與可被結(jié)腸中細菌或酶降解的藥物載體制成骨架片,從而達到藥物在結(jié)腸中釋放的目的。其材料與上述包衣材料基本相同。由于藥物在結(jié)腸中釋放較緩慢,因此如果需要藥物迅速釋放,細菌激活釋藥系統(tǒng)就不是很合適了。2021/4/2715該系統(tǒng)是利用在結(jié)腸較高PH環(huán)境下,溶解的PH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結(jié)腸部位釋放發(fā)揮療效。根據(jù)胃(pH0.9~1.5)、小腸(pH6.0~6.8)及結(jié)腸(pH6.5~7.5)pH的差異而設(shè)計,因此選擇合適的、pH敏感的、在結(jié)腸可溶解的包衣材料是其關(guān)鍵所在。目前較為常用的包衣材料是腸溶型Ⅲ號丙烯酸樹脂(EudragitS100),但是體內(nèi)pH的變異及食物種類等可能影響包衣材料的溶解度,因此單純利用此系統(tǒng)也有一定的弊端?？梢詫⒋祟愊到y(tǒng)和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。2021/4/2716時間依賴性結(jié)腸釋藥系統(tǒng)脈沖塞囊

薄膜包衣片干法壓制包衣?lián)駮r片芯崩解釋藥系統(tǒng)

半包衣雙層脈沖片

雙層膜時控-崩解脈沖微丸

脈沖滲透泵片

2021/4/2717外形類似于普通明膠硬膠囊,主體是水不溶性的,不同之處是它有一個貯藥的水凝膠泵固定在膠囊中,外面蓋有水溶性膠蓋,以腸溶性聚合物包衣。膠囊到達小腸后腸溶衣溶解,水凝膠泵暴露并開始溶脹,經(jīng)過一段時間后自動彈出囊外而釋放藥物。該制劑的釋放時間與水凝膠的性質(zhì)、位置與用量有關(guān),如要延長時間,可將水凝膠泵更推向膠囊內(nèi)部,或者增大水凝膠泵的體積。2021/4/2718該制劑固體片芯的包衣是疏水物質(zhì)、表面活性劑和水溶性聚合物的混合物。包衣設(shè)計成慢慢侵蝕,并在預定時間后釋放藥物。用巴西棕櫚蠟、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇和HPMC的混合物作為包衣材料,并對此包衣片劑進行了體內(nèi)、外研究,結(jié)果表明藥物在時滯后30min內(nèi)快速釋放.2021/4/2719

片芯中添加一定比例的崩解劑,外層包以低水滲性薄膜,如蠟類材料,通過干法壓制包衣或蠟類材料溶解法在藥芯外面形成外殼,使藥芯密封在蠟類材料中其作用機理是溶劑逐漸滲入膜內(nèi),崩解劑吸水膨脹膜破裂、片芯崩解實現(xiàn)脈沖釋藥。溶劑由外層膜的滲入遵循界面重置原理,因此可以通過調(diào)節(jié)外衣層的厚度和組成實現(xiàn)不同的釋藥時滯。改變片芯中崩解劑的種類和比例,可調(diào)節(jié)片芯的崩解速度,從而實現(xiàn)各種脈沖釋藥速率。2021/4/2720半包衣雙層脈沖片結(jié)構(gòu)為片芯和水不透性半包圍外膜。片芯從外到里分別為:第一劑藥物層、膨脹高分子材料層、第二劑藥物層。其中只有第一劑藥物層裸露在外。2021/4/27212021/4/2722該方法是將含藥丸芯層進行親水凝膠膨脹層包衣,外層再進行惰性高分子材料包衣,當胃腸液通過控釋膜進入溶脹層時,親水凝膠逐漸水合溶脹直至控釋層破裂達到脈沖釋藥。2021/4/2723目前已上市的、獲美國FDA批準的首例擇時釋藥制劑是Searle公司的維拉帕米滲透泵片。含藥片芯外衣層可在4～5h內(nèi)阻滯藥物的釋放,采用滲透泵技術(shù),膜上用激光開一小孔,借助滲透壓控制釋藥速度。2021/4/2724

時控和pH依賴聯(lián)合型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)克服了以上單一型釋藥系統(tǒng)可能受胃排空、pH等生理因素個體差異的影響,而出現(xiàn)提前釋放或延遲釋放的情況。(CTDC):

藥物有機酸5%EC乙醇液胃溶性材料包衣的酸溶性衣層

羥丙甲基纖維素(HPMC)包衣的親水層

腸溶性材料包衣的腸溶層

2021/4/2725有機酸誘導型結(jié)腸釋藥系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu)包括含有機酸的藥芯、非pH依賴性包衣材料(如Eudragit-RS)。包衣材料的類型、用量和有機酸的用量對釋藥系統(tǒng)的時滯起調(diào)節(jié)作用。其作用機理是水通過滲透作用穿過包衣膜進入釋藥系統(tǒng)內(nèi),溶解藥物和有機酸,被溶解的有機酸與包衣膜接觸,使包衣膜的通透性突然增加,同時由于藥物和有機酸的溶解作用導致包衣膜內(nèi)滲透壓增加,促使藥物迅速從釋藥系統(tǒng)釋放。普萘洛爾有機酸誘導型釋藥系統(tǒng),體內(nèi)釋放呈“S”型,時滯可達5h2021/4/2726近年來,有人研制了壓力控制型結(jié)腸釋放膠囊(PCC),它是在明膠膠囊的內(nèi)表面上涂上乙基纖維素(EC)層。藥物用聚乙二醇(PEG)溶解后注入膠囊?？诜竺髂z層立即溶解,釋放系統(tǒng)象EC球一樣,EC球內(nèi)有含藥物的PEG,在體溫下融化。在胃的上部,由于蠕動均勻,含水量高,EC有足夠的流動性,不受腸壓的影響。而在結(jié)腸,由于結(jié)腸對水的重吸收,腸腔內(nèi)容物的粘度增大,腸壓影響到EC球,EC球不能耐受這個壓力而崩解。隨著崩解,藥物在結(jié)腸釋放。實驗結(jié)果表明,壓力控制結(jié)腸釋藥系統(tǒng)安全,生物利用度高,是具有開發(fā)前途的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。2021/4/2727生物黏附作用是使藥物在一定時間范圍內(nèi)黏附于特定器官的過程,這一給藥系統(tǒng)可使藥物具有較高的局部作用濃度,提高藥物的生物利用度。這一原理用于OCDDS,黏膜黏附性聚合物與腸道黏液表面間的附著力大于黏液的黏著層間結(jié)合力,因此,黏液翻轉(zhuǎn)速率決定黏附聚合物逗留腸道靶向位置的時間長短,而近端結(jié)腸比近端空腸的黏液翻轉(zhuǎn)速率要低得多,即使受到一些藥物的刺激也是如此。常用的材料有天然多糖類物質(zhì)(如果膠、殼聚糖等)、人工合成的以甲基丙烯酰胺或丙烯酸為主干的聚合物、聚醚聚酯嵌段的偶氮化合物等。2021/4/2728結(jié)腸中常滋生大量微生物,如痢疾阿米巴(Entamoebahistolytica),治療這類疾病時,需結(jié)腸內(nèi)有較高的局部藥物濃度,可利用這一思路來設(shè)計抗阿米巴藥的結(jié)腸定位體系。將二氧化硅微粒(直徑為5～10μm)與抗阿米巴藥共價相連,體內(nèi)和體外實驗均證明,痢疾阿米巴對二氧化硅-藥物微粒有吞噬作用,繼而藥物釋出,微生物細胞迅速死亡。小鼠血清分析實驗顯示,含藥微粒在小腸中不被吸收。這一給藥系統(tǒng)可用于腸腔阿米巴感染的治療,與普通制劑相比,不良反應(yīng)大大降低2021/4/2729體外溶出試驗:

是模擬人體腸道的微生物環(huán)境(pH值、菌群、溫度、腸道蠕動的強度等)進行的實驗。但是傳統(tǒng)的溶出實驗如轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法等均有一定的缺陷,如缺乏結(jié)腸所具有的細菌濃度及酶的活性等,因此不能確切評價不同結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的狀態(tài),故在進行體外實驗時應(yīng)根據(jù)實際情況進行改進。如評價酶解型或細菌降解型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng),可將動物結(jié)腸內(nèi)容物加入到溶出介質(zhì)中,在整個操作過程中通入N2或CO2氣體、溫度保持在37℃,以模擬人體結(jié)腸道內(nèi)的無氧環(huán)境,更為確切地評價結(jié)腸內(nèi)的溶出行為。

2021/4/27301.動物模型研究實驗:針對藥物,選擇合適的動物模型,通過測定動物血藥濃度或尿藥濃度來計算釋藥時滯、生物利用度等參數(shù)來評價藥物在胃腸道中的釋放狀態(tài)。2.γ-閃爍掃描法